martes, 19 de mayo de 2015

Bioquímica del Metabolismo


El glucógeno Metabolismo

El glucógeno es un polímero de glucosa residuos vinculados principalmente por un (1 ) 4 enlaces glicosídicos. Hay un (16) vínculos en los puntos de ramificación. Las cadenas y las ramas se muestran más de. La glucosa se ​​almacena en forma de glucógeno predominantemente en el hígado y músculo células.
El glucógeno catabolismo (descomposición)
El glucógeno fosforilasa cataliza la escisión fosforolítica de la una (1 4) enlaces glicosídicos de glucógeno, liberando glucosa-1-fosfato como el producto de reacción.
El glucógeno (n residuos) + P i glicógeno (n- residuos) + glucosa-1-fosfato
Este fosforolisis reacción puede ser comparado a la escisión por agua durante la hidrólisis:
Hidrólisis: ROR '+ HOH R-OH + R'-OH
Fosforolisis: ROR '+ HO-PO 2 - R-OH + R'-O-PO 2 -
Piridoxal fosfato PLP ), un derivado de la vitamina B 6 , sirve como grupo prostético de glucógeno fosforilasa. El fosfato de piridoxal se lleva a cabo en el sitio activo de la enzima fosforilasa por una base de Schiff de ligamiento, formado por reacción del aldehído de la PLP con el e -amino grupo de una lisina residuo. 
En contraste con el papel de este cofactor en otras enzimas (por ejemplo, véase la sección sobre el catabolismo de aminoácidos ), el fosfato resto de PLP está implicado en la catálisis ácido / base por fosforilasa.
El i sustrato se une entre el fosfato de PLP y el oxígeno glucosídico que une el residuo de glucosa terminal del sustrato glucógeno.
Después de que el sustrato fosfato dona un protón durante la escisión del enlace glicosídico, recibe un protón del resto fosfato de PLP. PLP entonces lleva de vuelta el protón como los ataques de oxígeno fosfato C1 de la glucosa escinde para producir glucosa-1-fosfato. (Vea el diagrama en Voet y Voet, Bioquímica, tercera edición, p. 630.) 
El glucógeno fosforilasa, un homodimérico enzima sujeta a control alostérico, exhibe las transiciones entre (activos) y "tensos" (inhibidos) conformaciones "relajado".Un diagrama de comparación de estas conformaciones se incluye en un Banco de Datos de Proteínas molécula del artículo Mes por David Goodsell.
Un análogo de la glucosa , N acetilglucosamina (GlcNAc), está presente en el sitio activo en la estructura cristalina se muestra.
Una clase de fármacos desarrollados para el tratamiento de la hiperglucemia de la diabetes (cloroindol-carboxamidas) inhiben el hígado de glucógeno fosforilasa alostéricamente. Estos inhibidores  se unen en la interfaz de dímero, como se muestra a la derecha, la estabilización de los inactivos (tensa) la conformación.
Un sitio de almacenamiento de glucógeno en la superficie de la enzima fosforilasa se ​​une la partícula de glucógeno. Dada la distancia entre el lugar de almacenamiento de glucógeno y el sitio activo, fosforilasa puede escindir un (1 4) vínculos sólo para dentro de 4 residuos de un un (1 6) punto de ramificación. Esto se llama una " rama límite . "
Explore a la derecha de la estructura de los músculos de glucógeno fosforilasa.

El glucógeno fosforilasa
Desramificante enzima tiene dos sitios activos independientes, que consta de residuos en los diferentes segmentos de una sola cadena polipeptídica, que catalizan una (1 6) glucosidasa y transferasa (transglicosilasa) reacciones. (Véase la página 631.).
La transferasa de los desramificación transferencias de enzimas tres residuos de glucosa a partir de una rama límite de 4 residuos al final de otra rama, la disminución de la rama límite a un único residuo de glucosa.
La una (1 6) glucosidasa fracción de la enzima desramificante entonces cataliza la hidrólisis de la una (1 6) vinculación, dando libre de glucosa . Esta es una fracción menor de glucosa liberada a partir del glucógeno. El producto principal de la degradación del glucógeno es la glucosa-1-fosfato , que surgen de actividad de la fosforilasa.
de glucógeno desramificante 
Fate de la glucosa-1-fosfato en relación con otras vías:
Fosfoglucomutasa cataliza la reacción reversible:
La glucosa-1-fosfato de glucosa-6-fosfato
Un hidroxilo de serina en el sitio activo dona y acepta fosfato. El bifosfato unido a la enzima intermedia no se libera. Esto es similar al mecanismo de la fosfoglicerato mutasa de glucólisis , excepto que un hidroxilo de serina dona y recibe el fosfato, en lugar de una histidina. 

Fosfoglucomutasa Reacción

El producto de la glucosa-6-fosfato puede entrar o glucólisis (principalmente en el hígado) se desfosforiló para la liberación a la sangre. La enzima hepática de glucosa-6-fosfatasa cataliza la siguiente reacción, esenciales para la función del hígado en el mantenimiento de la glucosa en sangre:
        Glucosa-6-fosfato + H 2 O glucosa + P i .La mayoría de los otros tejidos carecen de esta enzima.
El glucógeno Síntesis
Glucosa uridina difosfato (UDP-glucosa) es el precursor inmediato para la síntesis de glucógeno. A medida que se añaden residuos de glucosa a glucógeno, UDP-glucosa es el sustrato UDP y se libera como un producto de reacción. Azúcares nucleótidos difosfato son precursores también para la síntesis de otros hidratos de carbono complejos, incluyendo cadenas de oligosacáridos de las glicoproteínas, etc.
UDP -glucosa se ​​forma a partir de glucosa-1-fosfato y uridina trifosfato (UTP), tal como se resume a la derecha.
  • glucosa-1-fosfato + UTP UDP-glucosa + PP i
  • PP i + H 2 O 2 P i
  • En general: glucosa-1-fosfato + UTP UDP-glucosa + 2 P i
Hidrólisis espontánea del ~ de bonos en PP i (P ~ P) impulsa la reacción global.
La escisión del PP i es el único costo de la energía para la síntesis de glucógeno ( un ~ P bonos por residuo de glucosa ) .
Glucogenina inicia la síntesis de glucógeno.Glucogenina es una enzima que cataliza la unión de una glucosa molécula a uno de sus propios tirosina residuos. Glucogenina es un dímero, y la evidencia indica que las dos copias de la enzima glucosylate uno del otro.
Un enlace glicosídico se forma entre el C1 anomérico del resto de glucosa derivado de UDP-glucosa y el oxígeno de hidroxilo de una tirosina de la cadena lateral de glucogenina.
UDP es liberado como producto.
Glucogenina entonces cataliza la glicosilación en C4 de la glucosa adjunto, con UDP-glucosa siendo de nuevo el donante de glucosa. El producto es un disacárido O-ligado con un un (1 4) enlace glicosídico (diagrama de arriba). Este proceso se repite hasta que un polímero de glucosa lineal corta con un (1 ) 4 enlaces glicosídicos se construye sobre la glucogenina.
Glucógeno Sintasa cataliza la elongación de las cadenas de glucógeno. Glucógeno Sintasa cataliza la transferencia del resto de glucosa de UDP-glucosa al hidroxilo en C4 del residuo terminal de una cadena de glucógeno para formar una un (1 4) enlace glicosídico (p diagramas 633.):
glucógeno (n residuos) + UDP-glucosa glucógeno (n 1 residuos) + UDP
Una enzima de ramificación transfiere un segmento desde el extremo de una cadena de glucógeno al hidroxilo C6 de un residuo de glucosa del glucógeno para producir una rama con un un (1 6) enlace (p. 634).
Fisiológica regulación del metabolismo del glucógeno
Tanto la síntesis y degradación del glucógeno son espontáneas . Si la síntesis de glucógeno y fosforolisis estaban activos al mismo tiempo en una celda, no habría un " ciclo fútil ", con la escisión de uno ~ P bonos por ciclo (en la formación de la UDP-glucosa). Para evitar tal ciclo fútil, glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa están recíprocamente regulados , tanto por efectores alostéricos y por modificación covalente (fosforilación).
Controles alostéricos recíprocos:
El glucógeno fosforilasa en el músculo está sujeta a la regulación alostérica por AMP, ATP, y la glucosa-6-fosfato, que se resumen en la Fig. 18-9, p. 635. Un isoenzima separada de la fosforilasa expresada en el hígado es menos sensible a estos controles alostéricos.
  • AMP (presentar significativamente cuando el ATP se agota) activa fosforilasa, promoviendo la conformación relajada.
  • ATP glucosa-6-fosfato , que ambos tienen sitios de unión que se superponen que de AMP, inhiben fosforilasa , la promoción de la conformación tensa.
  • Desglose Así glucógeno es inhibida cuando ATP y glucosa-6-fosfato son abundantes.
Glucógeno Sintasa se ​​alostéricamente activada por la glucosa-6-fosfato (opuesto del efecto sobre la fosforilasa). Por lo tanto glucógeno sintasa es activa cuando la glucosa sanguínea alta conduce a elevada intracelular de glucosa-6-fosfato.
Es útil en una celda para almacenar glucosa en forma de glucógeno cuando la entrada a la glucólisis (glucosa-6-fosfato), y el producto principal de la glucólisis (ATP), son adecuados.
Reglamento por modificación covalente (fosforilación):
El hormonas glucagón y adrenalina activan G-receptores acoplados a proteínas para activar cascadas de cAMP . (CAMP se discute en la sección sobre las señales celulares ). Ambas hormonas se producen en respuesta a niveles bajos de azúcar en la sangre . El glucagón, que es sintetizada por una -Las células del páncreas, activa la formación de cAMP en el hígado. La adrenalina activa la formación de cAMP en el músculo. 

Los cAMP resultados en cascada en la fosforilación de un hidroxilo serina del glucógeno fosforilasa enzima, que promueve la transición al activo estatal (relajado). La enzima fosforilada es menos sensible a los inhibidores alostéricos. Así, incluso si ATP celular y la glucosa-6-fosfato son altos, fosforilasa estará activo. El-fosfato de glucosa-1 producido a partir de glucógeno en el hígado puede convertir en glucosa libre para la liberación a la sangre. Con esta regulación hormonal activados por modificación covalente, las necesidades del organismo tienen prioridad sobre las necesidades de la célula.
La terminología de uso común:
  • un "es la forma de la enzima que tiende a ser activo , y independiente de los reguladores alostéricos (en el caso de la glucógeno fosforilasa, cuando fosforilada);
  • b "es la forma de la enzima que es dependiente sobre los controles alostéricos locales (en el caso de glucógeno fosforilasa cuando desfosforilado).
La cascada de señales mediante el cual glucógeno fosforilasa se ​​activa se resume en el diagrama de la derecha. Un diagrama más complejo es el p. 639.
La cascada de AMPc tiene el efecto contrario en la síntesis de glucógeno . Glucógeno Sintasa es fosforilada por la proteína quinasa A, así como por la fosforilasa quinasa. La fosforilación de la glucógeno sintasa promueve la "b" conformación (menos activa) . Por tanto, la cascada de AMPc inhibe la síntesis de glucógeno. En lugar de ser convertida en glucógeno, glucosa-1-fosfato en el hígado puede convertir en glucosa-6-fosfato, y desfosforilado para la liberación a la sangre.
Alta citosólica glucosa-6-fosfato, lo que resulta cuando la glucosa en la sangre es alto, se apaga la señal con respecto a la síntesis de glucógeno. La conformación de la glucógeno sintasa inducida por el activador alostérico de la glucosa-6-fosfato es susceptible a desfosforilación por la proteína fosfatasa.
La insulina , producida en respuesta a glucosa en la sangre alta , desencadena una cascada de señal separada que conduce a la activación de la fosfoproteína fosfatasa . Este fosfatasa cataliza la eliminación de residuos de fosfato de regulación de fosforilasa, fosforilasa quinasa, y enzimas glucógeno sintasa. Por lo tanto la insulina antagoniza los efectos de la cascada de AMPc inducida por el glucagón y la epinefrina .
Ca ++ también regula la degradación del glucógeno en el músculo . Durante la activación de la contracción en el músculo esquelético, Ca ++ se libera desde el retículo sarcoplásmico para promover interacciones actina / miosina. (Ver información sobre calcio canales -release .)
La libertad de Ca ++ también activa fosforilasa quinasa , que en el músculo incluye calmodulina como su d subunidad. La fosforilasa quinasa se ​​activa parcialmente por la unión de Ca ++ a esta subunidad.La fosforilación de la enzima, a través de una cascada de AMPc inducida por la epinefrina, resulta en una activación adicional.
Estos procesos de reglamentación garanticen liberación de glucosa fosforilada de glucógeno, para la entrada en la glucólisis para proporcionar ATPnecesario para la contracción muscular.
Durante el ejercicio prolongado , como las reservas de glucógeno se agotan, células musculares dependen más de la absorción de glucosa de la sangre y en el catabolismo de ácidos grasos como fuente de ATP. ( metabolismo de grasa se ​​discute en otra parte.)
Un i error nborn del metabolismo del glucógeno:
Un defecto genético en la isoforma de la Glucógeno Sintasa enzima expresado en el hígado causa una enfermedad con síntomas que incluyen:
  • Después de comer un carbohidrato comida, elevados niveles sanguíneos de glucosa , lactato y lípidos se observan.
    Explicación: La sangre de glucosa es alto debido a que el hígado no puede almacenarla en forma de glucógeno. Algunos de los exceso de glucosa se ​​procesa a través de la glucólisis para producirlactato precursores ácidos y grasos.
  • Durante el ayuno , la hipoglucemia (glucosa en sangre baja) y los altos niveles circulantes de cuerpos cetónicos se observan.
    Explicación: La sangre de glucosa es baja durante el ayuno porque el hígado carece de las reservas de glucógeno para la generación de la glucosa. Los cuerpos cetónicos se producen como combustible alternativo cuando la glucosa es inadecuada . (Cuerpos cetónicos se discuten en la sección sobre el metabolismo lipídico .)
El tratamiento de esta enfermedad consiste en comidas frecuentes de hidratos de carbono complejos (evitando azúcares simples que conducirían a un aumento rápido de la glucosa en sangre) y comidas con alto contenido de proteína para proporcionar sustratos para la gluconeogénesis .
El glucógeno enfermedades de almacenamiento son deficiencias enzimáticas genéticos asociados con la acumulación de glucógeno excesiva dentro de las células. Algunas enzimas cuya deficiencia conduce a la acumulación de glucógeno son parte de las vías interconectadas muestran a la derecha.
Los síntomas , además de exceso de almacenamiento de glucógeno:
  • Cuando un defecto genético afecta principalmente a una isoforma de una enzima se expresa en el hígado , un síntoma común es la hipoglucemia (bajo nivel de glucosa en sangre), relativa a la movilización alteración de la glucosa para la liberación a la sangre durante el ayuno.
  • Cuando el defecto está en el músculo del tejido, debilidad y dificultad con el ejercicio resultado de la incapacidad para aumentar la entrada de glucosa en la glucólisis durante el ejercicio.
  • Los síntomas adicionales dependen de la enzima particular que es deficiente. 

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