La dihidropiridina es el nombre de una molécula basada en la piridina medicamento y conocidos en farmacologíacomo bloqueadores de los canales de calcio tipo L, sensibles al voltaje ubicados principalmente en las fibras musculares del ser humano.
Función
El receptor dihidropiridina actúa de manera importante en lo que corresponde a la contracción muscular, en donde, tras ser activado por un potencial de acción, y sufrir un cambio conformacional, produce lo que se conoce comoacoplamiento mecánico, es decir, produciendo un cambio conformacional en otro tipo de canal ubicado en el espesor de la membrana del retículo sarcoplásmico de la fibra muscular, los canales de Ryanodina, los cuales producen la salida de calcio del retículo hacia el sarcoplasma de la fibra lo que producirá finalmente la contracción muscular. El nombre del canal se debe a que también responde a una sustancia exógena del mismo nombre.
Algunos ejemplos incluyen:
| Dihidropiridina | ||
|---|---|---|
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| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
| 1,4-dihidropiridina | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 3337-17-5 | |
| Código ATC | ||
| PubChem | 104822 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C5H7N | |
| Peso mol. | 81.11578 g/mol | |
| Estado legal | ? | |
Los calcioantagonistas (CAA) son un grupo farmacológico con amplias aplicaciones en la HTA, ya que su eficacia y seguridad compensan suficientemente la ocasionalmente elevada tasa de efectos colaterales. Recordemos que el Ca++ interviene prácticamente en todos los procesos cardiovasculares (excitación, conducción, acoplamiento, actividad marcapasos, vasorrelajación, etc.).La característica común a todos ellos, es el bloqueo que ejercen al paso del Ca++ en los canales transmembrana voltaje-dependientes del tipo L, mostrándose inactivos para otros canales transmembrana (N, T o I') o en los canales que regulan el flujo de Ca++ desde el retículo citoplásmico al citosol;La selectividad vascular y tisular, expresada como la afinidad vascular frente a la acción miocárdica, es una de las características farmacoclínicas más interesantes que distinguen los diferentes CAA entre sí. Un CAA ideal debería poseer una alta selectividad vascular (figura 12.1), un inicio de acción lento, y perfil plasmático sostenido.Por sus acciones específica inducen vasorrelajación y por tanto reducción de las cifras de PA y aumento de la reserva coronaria, condiciones ambas de extraordinaria importancia en la cardiopatía hipertensiva.CLASIFICACIÓNExisten tres grandes grupos que difieren por su lugar de acción y sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas:
1. Dihidropiridinas
- De primera generación y acción corta: tipo nifedipino.
- De segunda generación y acción sostenida: amlodipino, nisoldipino, lacidipino, nicardipino, felodipino, nitrendipino, nimodipino, isradipino.
FIGURA 12.1. Calcioantagonismo y selectividad vascular.2. BenzotiacepinasDiltiacem.3. FenilalquilaminasVerapamilo, gallopamilo.La dosificación recomendada y la duración de la acción .se pueden consultar en la tabla 12.1.MECANISMO DE ACCIÓNMecanismo común
Reducen la entrada de calcio al interior de la célula muscular lisa vascular a través de los canales voltaje-dependientes tipo L, disminuyendo la contractilidad miocárdica y el tono de la célula muscular lisa, induciendo vasorrelajación y un cierto efecto depresor de la acción cardíaca.Otros mecanismos
- Aumento del flujo plasmático renal con incremento de la diuresis y natriuresis.
- Posible efecto inhibidor de la placa de ateroma a través de la inhibición del Ca++ como segundo mensajero.
- El diltiacem y sobre todo el verapamilo actúan también sobre el seno y el nodo auriculoventricular enlenteciendo la conducción y produciendo bladicardia. Igualmente estos agentes tienen efecto antiarrítmico y antiproliferativo. El diltiacem se ha mostrado el agente más eficaz para tratar la HTA inducida por ciclosporina en el paciente cardiotrasplantado.
TABLA 12.1. Dosis y duración de la acción de los calcinoantagonistas Tipo Dosis Duración DIHIDROPIRIDINAS de primera generación Nifedipino 30-120 8 de segunda generación Amlodipino 2,5-10 24 Felodipino 5-40 24 Nitrendipino 10-40 24 Lacidipino 4 24 Nicardipino 20-40 12-16 Isradipino 25 12-16 BENZOTIACEPINAS Diltiacem 90-360 8 FENILALQUILAMINAS Verapamilo 80-480 8
EFECTOS ANTIHIPERTENSIVOSReducen la presión arterial por relajación de la musculatura lisa vascular a nivel coronario, periférico y pulmonar. No tienen acción sobre el lecho venoso.Como consecuencia de la vasodilatación, las dihidropiridinas producen un aumento del gasto cardiaco mediado por un aumento de la frecuencia (taquicardia). Este efecto es menos importante con las fórmulas de liberación lenta y con las dihidropiridinas de acción prolongada.Diltiacem y verapamilo al actuar sobre el nodo A-V no inducen taquicardia refleja y por tanto no aumentan el gasto cardíaco.Se sabe que los calcioantagonistas son más eficaces en pacientes de edad avanzada que en jóvenes. Asimismo por su efecto natriurético, tienen mayor eficacia en las dietas con alto contenido en Na a diferencia de otros antihipertensivos que actúan mejor con dietas hiposódicas.Su efecto sobre la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda, aunque manifiesto en múltiples estudios, parece ser menor que el de otros antihipertensivos como los IECA.Ningún CAA modifica el perfil lipídico ni hidrocarbonado. Son neutros respecto de la sensibilidad a la insulina. Tampoco se ha demostrado una acción deletérea sobre la función renal.EFECTOS SECUNDARIOSPueden llegar a ser significativos, aunque en la mayoría de los casos suelen revertir con el tiempo y en raras ocasiones obligan a suspender el tratamiento.
1. Dihidropiridinas
- Edemas maleolares. Pueden llegar a ser muy molestos. Más frecuentes con CAA de acción corta (nifedipino 10-20%). Son menos importantes con las formulaciones de liberación lenta y las de acción prolongada. No responden a diuréticos y sí a la supresión del fármaco.
- Taquicardia refleja (palpitaciones) como consecuencia de la brusca acción vasodilatadora. Puede aminorarse asociando betabloqueantes. Con los preparados de segunda generación es menos frecuente que con los de acción corta.
- Rubor y cefalea. Suelen disminuir tras los primeros días de tratamiento.
- Hipotensión ortostática (rara)
- Náusea (rara)
- Hipertrofia gingival (rara)
2. Fenilalquilaminas (verapamilo)Tienen muy pocos efectos secundarios.
- Estreñimiento. Es el más frecuente por disminución de la motilidad intestinal.
- Bradicardia. Debe de valorarse en los casos de trastornos previos de la conducción A-V y alteraciones del nodo sinusal.
- Por el mismo motivo, no deben asociarse con los betabloqueantes.
- En pacientes con insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular, puede potenciar el efecto inotrópico negativo.
3. Benzotiacepinas (diltiacem)
- Cefalea, rush y náuseas
- Efecto inotrópico negativo en insuficiencia cardíaca previa.
INDICACIONES CLÍNICASComo norma, los CAA son útiles en la mayoría de los tipos de HTA con las matizaciones explicadas previamente. Están especialmente indicados en los siguientes casos:1. Coexistencia de isquemia coronaria, sobre todo de tipo vasoespástico
2. Existencia de actividad ectópica ventricular como manifestación de la cardiopatía hipertensiva avanzada (verapamilo, 180 mg/ 12 horas)
3. Coexistencia de fibrilación auricular con respuesta ventricular moderada (verapamilo, 180 mg/12 horas)
4. Crisis paroxísticas de taquicardia supraventricular
5. Asociación con otros fármacos:
- Las dihidropiridinas se pueden asociar a betabloqueantes. No así el diltiacem y el verapamilo.
- La adición de diurético no ha demostrado aumentar la eficacia en el caso de la dihidropiridinas y sí parcialmente para el verapamilo.
6. Pueden ser útiles en pacientes que no siguen dieta hiposódica; y no responden a otros antihipertensivos.
7. Pueden utilizarse en pacientes con trastornos de los lípidos, diabetes mellitus y alteraciones de la función renal.
8. HTA del cardiotrasplantado en tratamiento con ciclosporina (diltiacem).
diltiazem es el nombre genérico de un medicamento que pertenece a los bloqueadores de los canales de calcio a nivel muscular produciendo vasodilatación, por lo que son usados en medicina en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y algunos trastornos del ritmo cardíaco. El diltiazem se categoriza como una drogaantiangina de la clase 3 y como antiarrítmico de clase IV e incita cambios mínimos en elsistema nervioso simpático.
El diltiazem es un potente vasodilatador por lo que aumenta el flujo sanguíneo, disminuyendo la frecuencia cardíaca por vía de una fuerte depresión de la conducción delnódulo auriculoventricular. Sus acciones farmacológicas son muy similares alverapamilo.1 El diltiazem es metabolizado en el hígado por la enzima CYP3A4 de quien es inhibidor. Es un medicamento por lo general contraindicado en el síndrome del nodo enfermo, en trastornos de conducción del nodo AV, en la bradicardia, en función disminuida del ventrículo izquierdo, en enfermedades oclusivas periféricas, y en laenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).| Diltiazem | ||
|---|---|---|
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| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
| cis-(+)-[2-(2-dimetilaminoetil)-5-(4-metoxifenil) -3-oxo-6-tia-2-azabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-4-il]etanoato | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 42399-41-7 | |
| Código ATC | C08DB01 | |
| PubChem | 39186 | |
| DrugBank | APRD00473 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C22H26N2O4S | |
| Peso mol. | 414.519 g/mol | |
| Datos físicos | ||
| P. de fusión | 183.5-184.5 °C (-117 °F) | |
| Solubilidad enagua | muy soluble en agua, soluble en alcohol isopropilico y poco soluble en acetonitrilo. mg/mL (20 °C) | |
| Farmacocinética | ||
| Biodisponibilidad | 40% | |
| Metabolismo | Hepática | |
| Vida media | 3-4,5 horas | |
| Excreción | Renal, heces, glándula mamaria en mujeres lactantes | |
| Datos clínicos | ||
| Cat. embarazo | D (EUA) | |
| Estado legal | ℞-Receta requerida | |
| Vías de adm. | Oral | |
Efectos terapéuticos
El diltiazem es un potente vasodilatador de la circulación coronaria y de vasos sanguíneos periféricos. Esa función le da la cualidad de disminuir la resistencia periférica y la poscarga cardíaca. El diltiazem tiene también efecto inotrópico negativo por lo que causa una modesta disminución en la contractilidad reduciendo el consumo de oxígeno por el músculo cardíaco. Tiene a su vez un efecto cronotrópico negativo sobre el corazón causando una disminución de la frecuencia cardíaca. Este último efecto es debido a su capacidad de enlentecer al nodo sinusal cuyo efecto igualmente alivia el consumo de oxígeno del miocardio. Al reducir la conducción del nódulo AV, el diltiazem tiene un efecto dromotrópico negativo, haciendo que se incremente el tiempo necesario para producir cada latido, reduciendo aún más la demanda de oxígeno cardíaco.
De manera refleja a las acciones del diltiazem causan una respuesta simpática lo que resulta en hipotensión, bradicardia y mareos.2
Aunque puede tener efectos hipolipídicos cuando se administra diltiazem con una dieta rica en grasas, no es un medicamento que puede prevenir el depósito de placasateroscleróticas en las arterias del organismo.3
Indicaciones
El diltiazem es indicado en la angina estable inducida por ejercicio, pues aumenta el flujo coronario y disminuye la demanda de oxígeno del miocardio.4 5 El diltiazem es también efectivo en la angina variante por su acción directa de dilatar las arterias coronarias. En la angina inestable, el diltiazem puede mejorar el dolor si el mecanismo de base es unvasoespasmo.
En la taquicardia supraventricular como la fibrilación auricular y el aleteo auricular, el diltiazem parece ser tan eficaz como el verapamil, especialmente las taquicardias de reentrada.6
En la hipertensión arterial el diltiazem causa vasodilatación, en especial la hipertensión de baja renina.7
Por su efecto vasodilatador, el diltiazem es usado en gel para disminuir la presión del esfínter anal, en casos de fisuras anales.
Contraindicaciones
En los pacientes con función ventricular reducida, como en la insuficiencia cardíaca, puede que no sean capaces de tolerar los efectos inotrópicos y cronotrópicos del diltiazem y se produzca un empeoramiento de la función ventricular. En trastornos de conducción, el uso de diltiazem puede igualmente empeorar el cuadro por sus efectos sobre el sistema de conducción cardiaca. Los pacientes con una tensión arterial sistólica menor de 90 mmHg no deben ser tratados con diltiazem por ninguna patología. En el síndrome de Wolff-Parkinson-White, el diltiazem parece que aumenta paradójicamente la frecuencia de contracción ventricular por razón de los caminos de conducción alternos causados por la enfermedad.
Diltiazem
Grageas
Antianginoso
Bloqueador de los canales de calcio
Bloqueador de los canales de calcio
Cada GRAGEA contiene:
Clorhidrato de diltiazem.................................................... 30 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El DILTIAZEM está indicado en el tratamiento de la angina por resultado de un espasmo coronario arterial.
También está indicado para el manejo de angina crónica estable (principalmente la de esfuerzo) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes que continúan con síntomas a pesar de dosis adecuadas de ß-bloqueadores y/o nitratos orgánicos o que no pueden tolerar a estos agentes.
El DILTIAZEM puede ser útil en la angina inestable cuando el espasmo de los vasos coronarios es definitivamente un factor de contribución (por ejemplo, la elevación del segmento ST).
Su efecto vasodilatador se emplea para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada.
También ha mostrado utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis e hipertensión arterial asociadas debido a su mínimo efecto sobre el metabolismo de los lípidos.
CONTRAINDICACIONES:
DILTIAZEM está contraindicado en pacientes con:
Hipersensibilidad al DILTIAZEM o algún componente de la fórmula.
Disfunción sinusal, excepto en la presencia de un marcapasos.
Bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado.
Hipotensión severa (presión sistólica menor de 90 mmHg).
Infarto al miocardio, pacientes que han tenido una falla ventricular manifestada por congestión pulmonar
En embarazo.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y
No hay suficientes estudios sobre el empleo de DILTIAZEM en mujeres embarazadas, por lo que debe manejarse con mucha precaución durante el embarazo, valorando beneficios contra posibles riesgos para el feto. En estudios realizados en animales se ha observado una alta incidencia de malformaciones en la columna vertebral cuando se administra 50 mg/kg de clorhidrato de DILTIAZEM oralmente.
El DILTIAZEM se distribuye en leche humana, por lo que las madres no deberán amamantar a sus hijos.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio con 1,208 pacientes, se encontró 19.6% de efectos adversos y 7.2% requirió la discontinuación del tratamiento.
Los efectos más comunes son: Náusea (2.7%), hinchazón/edema (82.4%), arritmia (2.0%); dolor de cabeza (2.0%), erupción (1.8%) y astenia (1.1%).
Asimismo, los siguientes efectos fueron reportados en menos del 1.0% de los casos:
Cardiovascular: Angina, bradicardia, daño al corazón congestivo, bochornos, hipotensión, palpitaciones, síncope.
Sistema Nervioso Central: Amnesia, confusión, depresión, mareos, somnolencia, modo de andar, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, parestesia, cambio de personalidad, temor debilidad.
Gastrointestinal: Anorexia, constipación, diarrea, dispepsia, vómito.
Dermatológicas: Pruritos y urticaria.
Otros: Ambliopía, disminución del deseo sexual, dispenia, epistaxis, irritación del ojo, hiperglucemia, nocturia, fotosensibilidad, poliuria, sed, incremento de peso.
Raramente, se ha observado elevación de enzimas hepáticas, colestasis, hiperbilirrubinemia, ictericia, dolor epigástrico, anorexia, vómito, decoloración de las heces, oscurecimiento de la orina y pérdida de peso.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
La coadministración de DILTIAZEM con otros fármacos que siguen la misma ruta de biotransformación puede resultar en una biodisponibilidad alterada.
Anestésicos: La depresión de contractilidad cardiaca, conductividad y automaticidad, así como la dilatación vascular asociado con anestésicos, pueden ser potenciados por bloqueadores de los canales de calcio, por lo que se debe administrar cuidadosamente.
Benzodiazepinas: El DILTIAZEM incrementa significativamente los niveles pico en plasma y la vida media de eliminación de triazolam y midazolam.
Betabloqueadores: Se debe tener precaución al administrar concomitantemente DILTIAZEM con fármacos bloqueadores adrenérgicos y monitorear cuidadosamente. Tal asociación puede tener un efecto aditivo en la fuerza cardiaca, en la conducción auriculoventricular, o en la presión sanguínea. Los ajustes apropiados de la dosis pueden ser necesarios. Un estudio en cinco sujetos normales mostró que elDILTIAZEM incrementa la biodisponibilidad del propranolol aproximadamente en 50%.
Carbamazepina: La administración concomitante de DILTIAZEM con carbamazepina aumenta los niveles séricos de ésta (
Cimetidina: Un estudio en 6 voluntarios sanos mostró un incremento significante en las concentraciones pico plasmáticas (58%) y en el área bajo la curva (53%) después de una semana de administración 1,200 mg/día y una dosis de 60 mg de DILTIAZEM.
Ciclosporina: La administración concomitante de DILTIAZEM con ciclosporina puede ocasionar aumento en la concentración. Su combinación con nitratos de acción larga o corta puede utilizarse en el tratamiento de la angina de pecho.
Digitálicos: El DILTIAZEM y los glucósidos digitálicos pueden tener un efecto aditivo en la prolongación de la conducción auriculoventricular. En pruebas clínicas la administración de DILTIAZEM y digoxina incrementa los niveles séricos de digoxina con prolongación de la conducción auriculoventricular, por lo que es necesario ajustar la dosis de digoxina.
Rifampicina: La administración de DILTIAZEM con rifampicina redujo marcadamente las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico de DILTIAZEM.
Debe tenerse en cuenta el empleo de DILTIAZEM con otros fármacos, ya que el primero puede inhibir competitivamente el metabolismo dependiente de citocromo P-450 de otros medicamentos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. La dosis debe ser ajustada de acuerdo con las necesidades del paciente. Comenzar con grageas de 30 mg 4 veces al día, antes de los alimentos y a la hora de dormir.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva
para médicos. No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.
NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:para médicos. No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.
Véase Presentación o Presentaciones.
PRESENTACIÓN Y PRESENTACIONES:
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