Los agonistas de los receptores adrenérgicos β 2 son un grupo de medicamentos que actúan de forma selectiva sobre los receptores β 2 en los pulmones que causan broncodilatación . Los agonistas β 2 se utilizan para tratar el asma y la EPOC , enfermedades que causan obstrucción en las vías respiratorias. El primer isoproterenol agonista β 2 , un agonista no selectivo que se descubrió en la década de 1940. El objetivo del desarrollo de fármacos a lo largo de los años ha sido minimizar los efectos secundarios, lograr la selectividad y una mayor duración de la acción. El mecanismo de acción es bien comprendido y ha facilitado el desarrollo. La estructura del sitio de unión y la naturaleza de la unión también son bien conocidas, como lo es elestructura actividad relación .
Historia [ editar ]
Los agonistas selectivos β 2 se desarrollaron en el siglo XX y son una clase de medicamentos muy valiosa. En 1901, Jokichi Takamine aisló la hormona adrenalina, también conocida como epinefrina . [1] En 1890, la adrenalina se administró por primera vez a los pacientes con asma por vía oral. Tuvo poco o ningún efecto porque se metaboliza en el tracto digestivo y se desactiva. En 1930, la epinefrina se administró por primera vez por vía subcutánea y se descubrió que tenía un efecto positivo en el asma. [1]Cuando se administra por vía subcutánea, la adrenalina afecta a todo el cuerpo, produciendo diversos efectos secundarios y reduciendo así el valor de este tratamiento. La vía inhalada se probó más tarde y dio menos efectos adversos, pero aún así tuvo efectos secundarios inconvenientes como miedo, ansiedad, inquietud, dolor de cabeza, mareos y palpitaciones. [1]
En 1940 se descubrió el isoproterenol ( isoprenalina ). Este compuesto tuvo un efecto similar al de la adrenalina, pero se encontraron menos efectos secundarios. En 1949, el isoproterenol se usaba generalmente para tratar pacientes con asma, administrados por vía sublingual o inhalada. [1] El primer inhalador de dosis medida presurizado se introdujo en 1956. Esto fue mucho más conveniente para los pacientes que los inhaladores de bulbo exprimido utilizados anteriormente. La técnica de inhalador de dosis medida presurizada se desarrolló rápidamente en la década de 1970.
En 1967, se demostró que el receptor β 2 era responsable de la broncodilatación y esto condujo al desarrollo de fármacos más selectivos. [1] En 1961, la orciprenalina, se encontró un agonista β 2 de acción más prolongada , pero no era tan potente como el isoproterenol. La orciprenalina no tiene la estructura de catecol que fue la razón para el tiempo de acción más largo. A mediados de la década de 1960, se descubrió albuterol o salbutamol, seguido de tributalina y fenoterol unos años más tarde. El albuterol y la terbutalina produjeron menos efectos secundarios, como el aumento de la frecuencia cardíaca, que el isoproterenol. La compañía farmacéutica Glaxo descubrió el salmeterol, un β 2 de acción prolongada .-agonista que tuvo actividad broncodilatadora por hasta 12 horas. Se comercializó en 1990. El formoterol, otro agonista β 2 de acción prolongada, se comercializó poco después. Esta larga duración de acción hizo que el tratamiento del asma grave y la EPOC fuera más conveniente para los pacientes porque se inhala dos veces al día. [1] En 2013 se comercializó un agonista β 2 de acción prolongada, el vilanterol. Su duración de acción dura 24 horas, lo que debería mejorar el cumplimiento de los pacientes y hacer que el tratamiento sea más conveniente. [2]
Uso clínico [ editar ]
Asma [ editar ]
Los agonistas β 2 se utilizan para tratar el asma , una enfermedad inflamatoria en las vías respiratorias. La inflamación hace que los bronquios sean sensibles a algunos factores en el ambiente, lo que causa la broncoconstricción. Cuando se produce esta constricción, las vías respiratorias se estrechan y causan síntomas como sibilancias, opresión en el pecho, dificultad para respirar y tos. Los músculos de las vías respiratorias se tensan y las células de las vías respiratorias comienzan a producir más moco de lo habitual, lo que reduce aún más las vías respiratorias. Los síntomas a menudo comienzan en la infancia, pero pueden comenzar a cualquier edad. [3]
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica [ editar ]
Tanto los agonistas β 2 de acción corta como los de acción prolongada se utilizan para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . La EPOC causa limitaciones del flujo de aire en los pulmones debido a la inflamación. Fumar es el principal factor de riesgo, pero la inhalación de partículas y gases tóxicos y dañinos también puede causar la enfermedad. Los síntomas son producción anormal de moco, inflación en los pulmones que causa limitación del flujo de aire, intercambio anormal de gases e hipertensión pulmonar. La EPOC es más común en personas mayores de cincuenta años que tienen una larga historia de tabaquismo. Los síntomas son leves al principio pero empeoran con el tiempo. [4]
Utilizar [ editar ]
Hay dos tipos de agonistas β 2 , de acción larga y corta. Ambos se inhalan y se administran mediante dispositivos de administración de aerosol. [5] [6] Los agonistas β 2 de larga duración a menudo se administran en combinación con corticosteroides para tratar el asma. Los agonistas β 2 de acción corta se usan para tratar el asma inducida por el ejercicio, [7] y para que los pacientes con asma obtengan un alivio rápido de los síntomas. Los agonistas β 2 de larga duración no se utilizan para tratar el asma inducida por el ejercicio . [8] Se toman de 10 a 15 minutos antes del ejercicio. La broncodilatación comienza pocos minutos después de la inhalación de β 2 de acción corta.-Agonistas y dura de 4 a 8 horas. [9] [10]
Mecanismo de Acción [ editar ]
Farmacocinético [ editar ]
La cinética de la relajación del músculo liso de las vías respiratorias, siempre que el inicio y duración de broncodilatación en pacientes asmáticos, se reflejan por la diferencia en el mecanismo de interacción de corto(BAC) y longacting β 2 -agonistas acción prolongada (ABAP) y la β 2 -receptor. [11] Hay muchas formulaciones de agonistas β 2 selectivos ; la inhalación es la ruta de elección porque es la más eficaz de forma rápida y se asocia con efectos secundarios mínimos. [12] Los conjugados de sulfato son los principales metabolitos ; La unión a proteínas es bastante débil y solo tiene interacciones insignificantes.Se han encontrado con otras drogas. [13] Las principales enzimas que regulan el metabolismo de las chatecholaminas son COMT y MAO . Los SABA comerciales, el salbutamol y la terbutalina son resistentes a la COMT pero son metabolizados lentamente por la MAO, mientras que los LABA son resistentes tanto a la COMT como a la MAO. Además, la larga duración de la acción del salmeterol está relacionada con el aumento de la lipofilicidad de las moléculas, lo que permite que permanezca por más tiempo en los pulmones. [14] Los agonistas β 2 se eliminan principalmente.por el proceso renal después de la administración parenteral, mientras que después de la administración oral, un aclaramiento metabólico más pronunciado (alto efecto de primer paso) es responsable de una baja biodisponibilidad. La eliminación después de la inhalación no se ha estudiado, pero es probable que el perfil esté en algún lugar entre lo que vemos después de la administración parenteral y oral. [13]
Unión a receptores β adrenérgicos [ editar ]
beta-receptores son receptores unidos a membrana acoplados a proteínas G . Se han identificado tres tipos de receptores β por farmacología molecular. Los receptores β 1 constituyen hasta el 75% de todos los receptores beta y se encuentran predominantemente en el corazón. Los receptores β 2 se encuentran en el músculo liso vascular y bronquial. Los receptores β 3 , que se presume están involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, se encuentran en los adipocitos . [15]
Los receptores acoplados a la proteína G consisten en cadenas polipeptídicassimples de 300-600 aminoácidos y abarcan la membrana plasmática siete veces. [16] Hay tres bucles extracelulares, uno de ellos es el extremo amino y tres bucles intracelulares con un extremo carboxi . [11] El bolsillo hidrofílico está formado dentro de la membrana por los siete dominios transmembrana alfa-helicoidales . El ligando se une a la bolsa hidrófila en la proteína receptora y activa el receptor, dando lugar al efecto celular. [dieciséis]
Cuando el agonista β 2 se une y activa, la señalización intracelular del receptor adrenérgico β 2 se ve afectada en gran medida a través del monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) y la proteína quinasa A ( PKA ). El acoplamiento del receptor β 2 a la adenilato ciclasa se ve afectado a través de una proteína Gs trimérica, como se muestra en la figura 2, que consiste en una subunidad α (que estimula la adenilato ciclasa) y subunidades βγ(que transducen otras señales). La adenilato ciclasa cataliza la conversión de trifosfato de adenosina en cAMP, que es un segundo mensajero, lo que aumenta los niveles de cAMP intracelular, lo que resulta en la relajación de los músculos lisos. Los niveles de AMPc están regulados por la actividad de las isoenzimas / isoformas de fosfodiesterasa , que lo degrada a 5'-AMP . [11] [16] El mecanismo por el cual el AMPc induce la relajación en las células musculares lisas de las vías respiratorias no se comprende completamente. Se cree que el AMPc cataliza la activación de la PKA, que a su vez fosforila proteínas reguladoras clave involucradas en el control del tono muscular. El AMPc también desempeña un papel en la inhibición de la liberación de ión calcio (Ca 2+ ) de las reservas intracelulares, el secuestro de Ca 2+ intracelular y la reducción de la membrana Ca 2+.Entrada, que conduce a la relajación de la vía aérea del músculo liso. [11]
La unión de norephinephrine al sitio de unión consiste en un enlace iónico , tres enlaces de hidrógeno y la interacción de van der Waals en dos lugares. La unión iónica se forma entre la amina protonada y el Asp-113 en la hélice 3. Los enlaces de hidrógeno se forman a partir de los grupos hidroxilo, vinculados al anillo de catecol, a Ser-204 y Ser-207 en la hélice 5. Esta unión limita la libertad de configuración y rotacional. Las fuerzas de Van der Waals entre el anillo de catecol aromático y Phe-290 en el residuo de hélice 6 y el residuo de Val-114 en la hélice 3 refuerzan la unión. Se cree que los sustituyentes N-alquilo encajan en una bolsa hidrófoba formada entre los residuos en las hélices 6 y 7. El carbono beta es quiraly debe tener la configuración R de modo que el grupo beta-hidroxilo esté orientado hacia el residuo Asn-293 en la hélice 6 para formar un enlace de hidrógeno esencial para la unión al receptor beta-2. [14]
Mecanismo de acción prolongada β 2 -agonistas [ editar ]
Dos teorías explican el largo tiempo de acción de los LABA. El primero explicó la acción prolongada en términos de un " exositio " o "exoceptor" putativo distinto del receptor adrenal β 2 al que se une la cola alifática larga del salmeterol con una afinidad elevada. Esto permite que la saligenina activa forme un ángulo dentro y fuera del receptor para activarlo repetidamente. [17] El formoterol no tiene una cadena lateral larga como el salmeterol para unirse al "exosito", por lo que esta teoría ha sido cuestionada. En 1994 Anderson. et al. introdujo la teoría de la microcinética de difusión de plasmalemma, que explica lo que sucede con el agonista β 2 en la membrana celular bicapa lipídica y en la biofase acuosa más cercana al sitio de unión de la β 2-adrenoceptor. Se postula que el plasmalema bicapa lipídica de los músculos lisos de las vías respiratorias actúa como un depósito para beta 2adrenérgicos agonistas. Los agonistas del adrenoceptor β 2 permanecen disponibles para interactuar con el sitio activo del adrenoceptor β 2 después de haberse dividido en la bicapa lipídica. [17]
Relaciones de estructura de actividad (SAR) [ editar ]
Estructura básica de los agonistas [ editar ]
El farmacóforo fundamental para todos los agonistas adrenérgicos es una feniletilamina sustituida que aumenta la duración de la acción. [14]
Actividad de los agonistas del adrenoceptor β 2 [ editar ]
Los agonistas adrenérgicos que son selectivos para el subtipo β 2 causan dilatación bronquial y se puede esperar que alivien el broncoespasmo de un ataque asmático. Los agonistas β no selectivos tienen efectos cardíacos estimulantes y, por lo tanto, tienen un uso limitado en pacientes cardíacos con asma. [14]
La administración de dosis más altas de agonistas β 2 de acción corta aumenta la duración de la acción, pero también aumenta los efectos secundarios , como los efectos cardíacos. Un método para evitar estos efectos secundarios es usar características estructuralmente diferentes que puedan minimizar la absorción en la circulación sistémica . Por ejemplo, uno podría usar medicamentos que se transforman en metabolitos inactivos al ingresar a la circulación sistémica. [18]
Los sustituyentes en el farmacóforo influyen en si un análogo será de acción directa o indirecta o una mezcla de ambos. También influye en la especificidad de los subtipos de receptores β. El análogo de acción directa se une directamente a los receptores β-adrenérgicos y genera una respuesta simpática . El análogo de acción indirecta causa un efecto agonista pero sin una unión directa al receptor β-adrenérgico, por ejemplo, al promover la liberación de norepinefrina (NE) desde el terminal presináptico o al inhibir la recaptación de la NE liberada. [14]
Estructura básica para cada agonistas β 2 [ editar ]
La Figura 4 muestra los anillos de fenilo que se utilizan para los agonistas β 2 . Se denominan anillo de resorcinol, un alcohol salicílico o un grupo m-formamida. [14] La Figura 5 muestra donde los diferentes sustituyentes de la feniletilamina tienen lugar marcados como grupos R diferentes.
Actividad de los grupos R listados [ editar ]
La diferencia entre los sustituyentes R1-R5 se describe a continuación. Todos los agonistas β 2comercializados tienen un grupo hidroxilo en la posición R3 y con mayor frecuencia en la posición R5. [14]
R N : Este grupo determina la selectividad del receptor α o β. Cuanto mayor sea el sustituyente, mayor será la selectividad para el receptor β. Si t-butilo se coloca en R N , muestra una alta afinidad por el receptor β 2. Un sustituyente fenilbutoxihexilo largo en esta posición proporciona una alta selectividad β 2 y también una alta lipofilia y, por lo tanto, una mayor duración de la acción. [14]
R α : los sustituyentes distintos del hidrógeno darían una mayor duración de la acción. Un grupo etilo aumentaría la selectividad para el receptor β 2 . Sin embargo, un grupo etilo parece causar un aumento de los efectos adversos y una baja potencia del receptor β 2 en comparación con otros agonistas selectivos β 2 . [14]
R β : Un grupo hidroxilo da acción directa al receptor β. Como se señaló anteriormente, todos los agonistas β 2comercializados tienen un grupo hidroxilo en esta posición que hace que el compuesto sea quiral , y se activa cuando tiene la configuración (R). [14]
R 5 o R 3 : el grupo hidroxilo colocado en el número de carbono 5 o 3 ( posición meta ) da acción directa al receptor β-adrenérgico. [14]
R 4 : El grupo hidroxilo o el grupo hidrógeno en esta posición le dan acción directa al receptor β. [14]
Al resumir algunos agonistas de los receptores adrenérgicos β 2 y su actividad de estructura, se muestra cómo actúan de manera diferente en relación con la potencia, selectividad, afinidad y duración de la acción (consulte la tabla 1 ):
| Estructura química | Nombre | Descripción |
|---|---|---|
| Epinefrina (adrenalina) | Combinación de núcleo catecol, grupo β-hidroxilo y grupo N-metilo. Estas identidades dan acción directa y una fuerte afinidad para todos los receptores adrenérgicos. [14] | |
| Terbutalina | Combinación de Nt-butilo y un anillo de fenilo resorcinol que le da potencia al receptor β2. [14] | |
| Albuterol (Salbutamol) | Tiene un anillo de fenil Nt-butilo y alcohol salicílico que le da una selectividad β2 óptima. [14] El salbutamol es un agonista β2 de acción corta, pero tiene un inicio de acción rápido. [18] Su inicio por inhalación es de 5 minutos. El grupo hidroxilo en el carbono β es una mezcla de isómeros S y R, donde el isómero R es el activo. Otro medicamento, Levalbuterol , tiene exactamente la misma estructura. contiene solo el isómero R de Albutarol y, por lo tanto, es mucho más activo y la dosis sería cuatro veces menor para Levalbuterol que para Albutarol. [14] | |
| Salmeterol | Tiene un sustituyente N-fenilbutoxihexilo, un grupo β-hidroxilo y un anillo de salicilfenilo que proporciona potencia y selectividad directa para el receptor β2. [14] La posición óptima del oxígeno del éter en la cadena de Salmeterol, tanto por su potencia como por su duración, es de seis átomos de carbono del nitrógeno básico.[18] | |
| Formoterol | Tiene un grupo N-isopropil-p-metoxifenilo que proporciona acción directa a los receptores β. El formeterol también tiene un anillo m-formamida y p-hidroxifenilo, que da selectividad a los receptores β2. El inicio de la acción de formeterol es de unos 20 minutos, pero la duración de la acción es de 12 horas. Si se compara el formeterol con el salmeterol, tiene una mayor solubilidad en agua que le permite llegar más rápido a los sitios receptores y la lipofilia lo mantiene más tiempo en los pulmones. El formeterol tiene dos centros asimétricos. Se informa que el enantiómero R, R es 1000 veces más activo que el enantiómero S, S. [14] | |
| Vilanterol | La última droga en el mercado. Tiene una estructura similar a Salmeterol pero también 2,6 diclorobencilo y dos grupos alcoxi en la cadena N. Ha demostrado una selectividad similar a la del salmeterol para el receptor β2, pero una mayor selectividad en comparación con todos los otros agonistas probados. La actividad intrínseca demostró ser mayor que el salmeterol. [19] El vilanterol es muy potente y tiene una alta potencia. Tiene un inicio de acción rápido y una larga duración de acción. La inclusión del grupo alcoxi adicional en la cadena lateral proporciona un potente agonista β2 que se metaboliza rápidamente en el hígado humano. El 2,6-diclorobencilo parece otorgar mayor potencia, selectividad, rápido inicio de acción, larga duración de acción y rápida rotación. [18] |
Síntesis de los agonistas del adrenoceptor β 2 [ editar ]
Los antagonistas β 2 que se utilizan clínicamente son todos β-fenetilamina sustituida (ver figura 5) y tienen tres tipos de anillos de fenilo que se muestran en la figura 4. Se llaman anillo de resorcinol, anillo de alcohol salicílico o anillo de N-formamida. Los sustituyentes de alcohol en el anillo de fenilo son reactivos y complican la síntesis de los agonistas β 2 . Se necesita un paso de protección mientras se agrega el residuo de N en la posición R1 (figura 5). Otra cosa que complica la síntesis es obtener un enantiómero R (-) ópticamente puro del compuesto. La estereoquímica es muy importante para la actividad porque solo el enantiómero R (-) es capaz de formar los enlaces de hidrógeno necesarios para encajar en el sitio de unión y activar el receptor β 2 . [14]
El salbutamol generalmente se inhala en mezclas racémicas (por ejemplo, Ventolin). Al tratar el asma con salmutamol (R) ópticamente puro, se puede minimizar el riesgo de efectos secundarios, como los efectos estimulantes del sistema nervioso y la arritmia cardíaca. [20] Por esta razón, se han descrito varias formas de obtener salbutamol ópticamente puro, pero no han sido lo suficientemente potentes como para usarlas en la industria farmacéutica. La forma más efectiva de obtener (R) -albutamol puro es producir una mezcla racémica y luego separar los isómeros. [21]
La síntesis estereoselectiva de tributalina y salbutamol acetal se puede realizar a partir de O-protegido- (R) -cianohidrinas. F. Effenberg, et al. Describe un camino para la síntesis. Las principales complicaciones son realizar el paso de desprotección sin racemización y formar una sal pura. Se puede usar una reacción de Ritter para una butilación N-terciaria. En este experimento, la desacetilación de (R) -albutamol acetal no tuvo éxito, por lo que no se puede usar para obtener (R) -salbutamol puro. La Figura 6 muestra los pasos principales en la síntesis de salmeterol y tributalina. [22]
El salmeterol agonista β 2 de acción prolongada se puede sintetizar a partir de alcohol fenetílico . El dibromohexano se utiliza para unir el alcohol fenetílico con el alcohol salicílico etilamina. La figura 7 muestra los pasos principales para la síntesis.
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