miércoles, 1 de junio de 2016

Fármacos por función

fármacos sistema cardiovascular
Un diurético tiazídico es un diurético que actúa sobre los receptores de tiazidas en la porción distal del túbulo renal, impidiendo la reabsorción de sodio y cloro. Reciben este nombre debido a que los primeros diuréticos utilizados que presentaban este mecanismo de acción pertenecían a la familia de las tiazidas, más concretamente eran derivados de la benzotiadiazina.1 2
Los diurieticos tiazídicos y los diuréticos tipo tiazida reducen el riesgo de muerte, ictus, infarto de miocardio, y fallo cardíaco debido a hipertensión.3 Esta clase de compuestos fue descubierta y desarrollada por Merck and Co. en la década de los años 1950, y el primer medicamento de esta clase en ser aprobado, la clorotiazida, fue comercializado bajo el nombre de fantasíaDiuril a partir del año 1958.4 En la mayoría de los países, las tiazidas son los medicamentos antihipertensivos más baratos disponibles.

Aplicaciones médicas

Hipertensión

En cuanto a la eficacia en el tratamiento de la hipertensión, una revisión sistemática hecha por la Colaboración Cochrane encontró que:6
  • La clortalidona reduce la presión sistólica y diastólica en 12,0/4 mmHg y que esta reducción no es dependiente de la dosis cuando se prueba en dosis de entre 12,5 mg y 75 mg/día.
  • Los efectos de la hidroclorotiazida son dosis dependientes y a una dosis máxima de 50 mg/día, la reducción es de 11 mmHg/5 mmHg.
"Los diuréticos tiazídicos y los diuréticos tipo tiazídicos han permanecido en uso constante desde su presentación en 1958. Se han mantenido como una piedra angular en el manejo de la hipertensión por más de medio siglo desde su presentación [...] Muy pocos agentes utilizados para el tratamiento de alguna enfermedad puede presumir de tal poder de permanencia, lo cual es un testimonio tanto de la eficacia como de la seguridad de estos compuestos."7
Varias guías clínicas recomiendan el uso de tiázidas. Son el tratamiento de primera línea recomendado en las guías de la JNC VII de Estados Unidos8 para el tratamiento de la hipertensión, y también son el tratamiento recomendado por las guías europeas ESC/ESH.9 Sin embargo en las guías del año 2011 del UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) para el manejo de la hipertensión primaria en adultos (CG127)10 se recomiendan bloqueadores de los canales de calcio (BCCs) como agentes de primera línea para el tratamiento de la hipertensión, y advierten que los diuréticos tipo tiázida deberían ser utilizados únicamente si los BCC de primera línea no se encuentran disponibles, o si el paciente presenta edema o tiene un alto riesgo de desarrollar un fallo cardíaco. Las tiazidas han sido también reemplazadas en parte por los inhibidores de la ECA en Australia debido a su propensión a aumentar los riesgos de diabetes mellitus tipo 2.11
El mecanismo de acción de las tiazidas involucrado en el descenso de la presión sanguínea a largo plazo aún no es totalmente comprendido. Cuando se administran en forma aguda, las tiazidas disminuyen la presión sanguínea causando una diuresis forzada, una caída en el volumen de plasma y una reducción en el gasto cardíaco. Sin embargo, con el uso crónico, las tiazidas causan una reducción en la presión sanguínea disminuyendo la resistencia periférica (aumentando la vasodilatación). El mecanismo de este efecto es incierto, pero podria involucrar efectos sistémicos o de autorregulación renal, o incluso de vasodilatación directa por medio de la inhibición de la anhidrasa carbónica12 o desensibilizando al músculo liso de la vasculatura ante los aumentos de calcio intracelular inducidos por la norepinefrina.13

Otros

Las tiazidas también disminuyen la excreción renal de calcio, convirtiéndolas en un aliado útil para prevenir la formación de cálculos renales. Este efecto se asocia a un balance de calcio positivo, con un aumento en la densidad mineral del hueso y una reducción en los índices de fracturas atribuibles a la osteoporosis.14 Por un mecanismo que por el momento no se comprende, las tiazidas estimulan directamente la diferenciación de los osteoblastos y la formación de mineral óseo, ralentizando el desarrollo de osteoporosis a largo plazo.15
Debido a que promueven la retención de calcio, las tiazidas se utilizan en el tratamiento de:

Mecanismos de acción

Los miembros de esta clase de diuréticos se derivan de la benzotiadiazina. Controlan la hipertensión en parte inhibiendo la reabsorción de sodio (Na+) y cloruro (Cl−) en el túbulo contorneado distal en los riñones, bloqueando el simportador Na+-Cl−.16 El término tiazida, también se utiliza a menudo para designar a medicamentos que tienen una acción similar, aunque no poseen la estructura química de una tiazida, tales como la clortalidona y la metozalona. Estos agentes deberían ser llamados más apropiadamente diuréticos tipo tiazida.
Los diuréticos tiazídicos además aumentan la reabsorción renal de calcio en el túbulo distal. Al disminuir las concentraciones de sodio en el interior de las células epiteliales, las tiazidas aumentan la actividad del antiportador Na+/Ca2+ en la membrana basolateral, lo que causa un mayor transporte de Ca2+ hacia el intersticio. Esto, por otro lado, disminuye los niveles intracelulares de Ca2+ de forma que una mayor cantidad de Ca2+ puede difundir hacia el interior de la célula por medio de los canales selectivos de calcio apicales (TRPV5). En otras palabras, menos Ca2+ en el interior de la célula, aumenta las fuerzas impulsoras para la reabsorción de calcio desde el lumen.17
Además se cree que las tiazidas aumentan la reabsorción de Ca2+ por un mecanismo que involucra la reabsorción de sodio y calcio en el túbulo proximal en respuesta a la pérdida de sodio. Parte de esta respuesta es debida al aumento de la acción de la hormona paratiroidea.18

Denominación

El término tiazida se utiliza con frecuencia para designar tanto al tipo de moléculas como a la medicación, por lo que muchas veces puede conducir a la confusión. Algunas moléculas (los diuréticos tipo tiazida) a menudo se consideran tiazidas por su mecanismo de acción, aunque no son tiazidas desde el punto de vista químico. En este contexto, tiazida se utiliza para referirse a una droga que actua sobre el receptor de tiazidas,19 el cual se cree que es un simportador de sodio-cloruro.

Leche materna

Las tiazidas pasan hacia la leche materna, y pueden disminuir la producción de leche.20 Las tiazidas son clasificadas por la American Academy of Pediatrics Committee on Drugs como 'Drogas que se han asociado con efectos significativos en algunos lactantes, y deberían ser administradas a las madres en lactancia con precaución'.21

Contraindicaiones

Entre las contraindicaciones se incluyen:
Las tiazidas reducen el clearence de ácido úrico, ya que compiten por el mismo transportador, y por consiguiente aumentan los niveles de ácido úrico en el plasma. Por esto deben ser prescritas con precaución a aquellos pacientes con gota o hiperuricemia.22 23
La administración crónica se encuentra asociada con hiperglucemia.
Las tiazidas pueden causar la perdida de potasio, mientras que conservan los niveles de calcio.
Las tiazidas pueden disminuir la perfusión placental causando efectos adversos en el feto, por lo que deben ser evitadas durante el embarazo.23 24

Mecanismo de la hipokalemia

Existen varios mecanismos por los cuales los diuréticos tiazídicos causan hipokalemia (es decir disminuciones en los niveles de potasio plasmático):
  • Un aumento de la carga de sodio en los ductos colectores causa un aumento en la captación celular de sodio desde el lumen por los canales de sodio epiteliales (ENaCs). Esto provoca una mayor actividad de la bomba de sodio potasio basolateral, que intercambia sodio por potasio, el cual es pasivamente secretado por los canales apicales hacia el lumen del túbluo, desembocando en una pérdida de potasio. (para más, el aumento de la carga de potasio en el conducto colector, facilita el intercambio de K+ por H+, desembocando en una pérdida de H+ y en alcalosis metabólica).
  • La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona causado por la hipovolemia diurética causa que el organismo responda oponiéndose a la diuriesis, uno de los efectos que produce la aldosterona es que estimula la bomba Na/K, provocando también la pérdida de potasio. Por esta razón, los inhibidores de la ECA, que inhiben la formación de angiotensina II y por lo tanto la activación de la aldosterona, se utilizan frecuentemente en combinación con las tiazidas para combatir la hipokalemia.
  • La tasa de flujo en la nefrona se encuentra aumentada bajo la diuresis, lo que reduce la concentración de potasio en el lumen, lo que a su vez aumenta el gradiente de potasio. El potasio se pierde a través de muchos canales de potasio, tales como el ROMK. No hay intercambiadores, solo se pierde por difusión facilitada, por lo que un gradiente aumentado, es directamente responsable de una difusión aumentada.

Complicaciones

Historia

Los diuréticos tiazídicos fueron descubiertos y desarrollados por los científicos Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer, y Frederick C. Novello de Merck and Co. en los años 1950,4 y llevaron al mercado a la primera droga de esta clase, la clorotiazida, bajo el nombre comercial Duiril en 1958.25 La investigación que condujo al descubrimiento de la clortiazida, y condujo también a "salvar a una cantidad indeterminada de miles de vidas, y al alivio del sufrimiento de millones de víctimas de la hipertensión" fue reconocida por un Premio Especial a la Salud Pública por la Fundación Lasker en 1975.

DIURÉTICOS
Constituyen los medicamentos más frecuentemente prescritos para tratar la hipertensión arterial, pero su uso ha ido decayendo en los últimos cinco años. Se ha reconocido y probado que diuréticos y betabloqueadores reducen la morbi-mortalidad cardiovascular total a pesar de los efectos colaterales y bioquímicos que generan.
En el mundo actual existe una creciente opinión acerca del costo del cuidado de la salud y el uso de diuréticos también es defendido meramente sobre la base del costo por tableta1.

CLASIFICACIÓN
Los diuréticos difieren en su estructura y en su mayor acción dentro del Nefrón; estas diferencias determinan su eficacia relativa como se manifiesta en la máxima cantidad de cloruro de sodio filtrado y excretado2.

TUBULI PROXIMAL
Los diuréticos que actúan en este nivel (Inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes osmóticos) rara vez son usados para el tratamiento de la hipertensión arterial.

SEGMENTO DE DILUCIÓN
Los diuréticos tiazídicos son los que actúan en este nivel y son los que inician la terapéutica; la Clortalidona e Indapamida son estructuralmente diferentes, aunque fuertemente relacionadas con las tiazidas.

ASA DE HENLE
Los diuréticos que actúan en este segmento se usan si la función renal está severamente dañada. Ejm.Creatinina sérica mayor de 2.5 mg/dl. y son denominadas diuréticos de asa; si es necesario también se usa metolazona.

TUBULI DISTAL Y COLECTOR
En este nivel actúan los diuréticos retentores de potasio que pueden asociarse a los agentes Kaliuréticos para reducir los efectos de la hipokalemia; y por ésta misma razón son antihipertensivos débiles.
Nuevos agentes diuréticos tales como Mefrusida y Xipamida, están siendo investigados, incluyendo aquellos que no aumentan la pérdida de potasio3.

TIAZIDAS
MECANISMO DE ACCIÓN
Los diuréticos tiazídicos; actúan inhibiendo el cotransporte de cloro y sodio en la membrana del lumen del segmento de dilución (parte inicial del tubuli contorneado distal) donde el 5 - 8% del sodio filtrado es normalmente reabsorbido2.
El volumen del fluido plasmático y extracelular están en ese modo disminuidos y el gasto cardíaco cae4.
Los mecanismos humoral y contraregulatorio intrarrenal rápidamente restablecen la situación constante para que el ingreso y excreción del sodio estén balanceados dentro del 3º al 9º días de permanencia de un volumen de fluido corporal disminuido2.
Con el uso crónico; el volumen plasmático retorna parcialmente hacia lo normal pero al mismo tiempo, disminuye la resistencia periférica5.
Bloquear la estimulación reactiva en el sistema renina - angotensina - aldosterona al añadir un inhibidor ECA; potenciará la acción antihipertensiva, con una pequeña pérdida adicional del volumen de fluidos6.
Los diuréticos pueden elevar moderadamente los niveles de norepinefrina plasmática7.

CONGENERES DE LAS TIAZIDAS
INDAPAMIDA
Es una Sulfonamida Clorobenzénica que proporciona una acción antihipertensiva adicional, más allá de su efecto diurético, al disminuir la resistencia y reactividad vascular por 24 horas8,9.
Difiere de las tiazidas; al no alterar los lípidos sanguíneos; tiene propiedades antioxidantes y ha mostrado aumentar la génesis de prostaciclina in vitro e inhibición de la peroxidación de lipoproteinas de baja densidad; efecto que puede contribuir en una mejor protección cardiovascular10.
METOLAZONA
Derivado tiazídico; potente quinazolina de acción prolongada que conserva su efecto en presencia de insuficiencia renal; es un agente particularmente útil en pacientes con azotemia e hipertensión resistente11.
EFICACIA DE LAS TIAZIDAS
Cuando se usan solas; los diuréticos tiazídicos proporcionan eficacia similar a otros antihipertensivos. Los pacientes negros y ancianos responden mejor a los diuréticos que aquellos que no lo son, lo mismo que los jóvenes12.
Potencian el efecto de otras drogas, incluído los bloqueadores del calcio, dependiendo de la contracción del volumen de fluidos13 y la prevención de la acumulación de fluidos que frecuentemente acompaña al uso de otros fármacos antihipertensivos.

DOSIS Y DURACIÓN DE ACCIÓN
TIAZIDASDOSIS DIARIA (mg)DURAC. DE ACCIÓN(hrs)
Bendroflumetizada2.5-5.0Más de 18
Benztiazida12.5-5012-18
Clorotiazida125-5006-12
Clorotiazida0.5-218-24
Hidroclorotiazida12.5-5012-18
Hidroflumetiazida12.5-5.018-24
Meticlotiazida2.5-5.0Más de 24
Politiazida1-424-48
Triclormetiazida1-424
COMPUESTOS RELACIONADOS CON SULFONAMIDA
Clortalidona12.5-5024-72
Indapamida1.25-2.524
Metalazona0.5-1024
Quinetazona25-10018-24


La dosis diaria recomendada de diuréticos tiazídicos han variado de tan altas como 200 mg. de HCTZ o de dosis equivalentes de otras tiazidas en los años 1960 a tan pequeñas como 6.25 - 12.5 mg. actualmente.
Hipertensos con buena función renal; tendrán más efecto antihipertensivo con dosis pequeñas; con menos hipokalemia y otros efectos colaterales.
RESISTENCIA
Algunos pacientes ofrecen resistencia a la acción natriurética y antihipertensiva de los diuréticos por diversas razones:
• Excesiva ingesta de sodio en la dieta
• Insuficiencia renal (creatinina sérica arriba de 2.5 mg/dl o depuración debajo de 30 ml/min.) donde las tiazidas no funcionan.
• Alimentos que interfieren con la absorción y biodisponibilidad de diferentes diuréticos en grado variable.
• Fármacos antiflamatorios no esteroideos que interfieren parcialmente con los efectos de muchos diuréticos, particularmente por los cambios inducidos en la hemodinámica renal a través de inhibir la síntesis de prostaglandinas14.

EFECTOS COLATERALES
Están asociados con las dosis y la duración del uso de diuréticos, disminuyendo con dosis bajas.
HIPOKALEMIA
El porcentaje de pacientes que desarrollan hipokalemia varían desde cero hasta 40% y guarda estrecha relación con las dosis altas y los diuréticos de acción prolongada, lo mismo que con una elevada ingesta de sodio, siendo más susceptible el anciano debido a su más bajo potasio corporal total15.

CONSECUENCIAS
Con hipokalemia leve: debilidad muscular, poliuria; y propensión hacia la aparición de arritmias. Los pacientes que toman digitálicos pueden desarrollar toxicidad debido a que los digitálicos y la hipokalemia inhiben la bomba de Na+ K+ ATPasa; cuya actividad es esencial para normalizar el balance de electrolitos intracelular y el potencial de membrana.
ARRITMIAS VENTRICULARES Y ESTRÉS
Con el uso de diuréticos la concentración de potasio extracelular tiende a caer más que el nivel de potasio intracelular; por lo tanto la membrana celular se hiperpolariza y deriva en un aumento del umbral de excitación.
El problema puede ser más grande para los hipertensos quienes bajo estrés importante desarrollan frecuentemente arritmias ventriculares complejas, particularmente si tienen hipertrofia ventricular izquierda subyacente16.
Durante el estrés los receptores ß2 median la activación de la bomba Na+, K+,ATPasa haciendo que el K+ ingrese a la célula; en tanto, el nivel de K+ sérico baja significativamente en minutos, como sucede durante la infusión de epinefrina justo para alcanzar el nivel de estrés17.
Por lo tanto la hipokalemia inducida por la acción diurética previa, aumentará de manera semejante una hipokalemia más severa después del estrés o del uso de ß2 agonistas18. Bloquear los receptores beta que median el cambio de potasio explica la protección sobre mortalidad en los pacientes a quienes se les administra beta bloqueadores no selectivos después de un infarto de miocardio agudo. Se ha establecido que una dieta baja en potasio eleva la presión arterial; empeorando la resistencia a insulina19,20.

MANEJO DE LA HIPOKALEMIA INDUCIDA POR DIURÉTICO
Es preferible prevenir con dieta baja en sodio y alta en potasio y haciendo uso sólo de dosis necesaria de diurético. Los vegetales frescos pueden proporcionar una moderada cantidad de potasio, sin exceso de calorías. Si esto no es suficiente, se preferirá reemplazar con suplemento de K+.

HIPOMAGNESEMIA
Muchos de los problemas atribuidos a la hipokalemia pueden ser causados por hipomagnesemia.
Los diuréticos de asa, tienden a causar más pérdida de magnesio urinario que las tiazidas.

HIPERURICEMIA
La terapia con tiazidas induce hiperuricemia que no necesita tratamiento a menos que aparezcan depósitos gotosos en el riñón.
Si se necesitara tratamiento, la elección lógica es Probenecid para aumentar la excreción renal de ácido úrico21.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL CALCIO
El tratamiento crónico con tiazida incrementa la reabsorción renal de calcio y disminuye la excreción de calcio urinario en un 40 - 50%22.
Una ligera elevación en el calcio sérico (0.1 a 0.2 mg/dl) es usual, y la hipercalcemia es muchas veces provocada en pacientes con hiperparatiroidismo pre-existente o hipoparatiroidismo tratado con vitamina D.
HIPERLIPIDEMIA
En concordancia con los datos desde Framingham; los cambios adversos en el nivel de lípidos, niegan grandemente los beneficios de la reducción de la presión arterial alcanzados por la terapia diurética23.
El mecanismo por el que las tiazidas producen hipercolesterolemia es desconocido; los cambios en el colesterol se relacionan con una disminución en la tolerancia de la glucosa que a su vez correlaciona con una baja en el potasio sérico24, tanto que la hipokalemia es mostrada como responsable, pero el mecanismo no ha sido establecido y puede ocurrir con dosis tan pequeña como 12.5 mg. de Hidroclorotiazida por día y en ausencia de una baja significativa en el potasio sérico25.

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Y RESISTENCIA A LA INSULINA
En los pacientes que toman tiazidas se han observado; resistencia a la insulina, deterioro de la tolerancia a la glucosa, precipitación de diabetes y empeoramiento en el control de diabéticos y muy raramente pueden precipitar coma hiperosmolar no cetónico26.
Con la resistencia a los efectos de la insulina sobre la utilización periférica de la glucosa; los niveles de glucosa sérica se elevan. El páncreas responde con aumento en la secreción de insulina y la hiperinsulinemia mantiene la homeostasis de glucosa.
Por lo tanto el uso de diuréticos en diabéticos será minimizado.

HIPONATREMIA
Ocurre menos comúnmente en hipertensos sin edema que en pacientes edematosos que reciben tiazidas por su efecto diurético.

IMPOTENCIA
Se ha reportado con la terapia diurética y puede ser más común que con otras drogas.

OTROS EFECTOS COLATERALES
Fiebre y escalosfrios, discracia sanguinea, colecistitis, pancreatitis, vasculitis necrotizante, nefritis intersticial aguda y edema pulmonar no cardiogénico, se han visto raramente; rash alérgico en la piel y fotosensibilidad también se han descrito27.

DIURÉTICOS DE ASA
Primariamente bloquean la reabsorción de cloruro por inhibición del sistema de cotransporte Na+/ K+/Cl- de la membrana luminal de la rama gruesa ascendente del asa de Henle, lugar donde el 35-45% del sodio filtrado es reabsorbido.
Son los más potentes y tienen un inicio de acción más rápido que las tiazidas. Sin embargo no son más efectivos en bajar la presión arterial o en causar menos efectos colaterales si se administran en cantidades equipotentes.

FUROSEMIDA (LASIX)
Su mayor uso es en pacientes con insuficiencia renal, en quienes se administra altas dosis para alcanzar una concentración luminal efectiva. Además, cuando se administra por vía endovenosa, proporcionan un rápido efecto antihipertensivo sumado a su acción diurética28.

EFECTOS COLATERALES
Los diuréticos de Asa pueden causar menos problemas metabólicos que los agentes de acción larga debido a su acción corta; con una duración de acción semejantes, los efectos colaterales son similares, hiperlipidemia, pancreatitis, reacciones alérgicas, los dos últimos también vistos con tiazidas29.

BUMETANIDA (Butinon)
Este producto es 40 veces más potente y dos veces más biodisponible que la furosemida en dosis equivalentes, su mecanismo de acción es idéntico.

ÁCIDO ETACRÍNICO (Edecrín)
Aunque difiere estructuralmente de la furosemida; primariamente actúa en el asa ascendente de Henle con igual potencia; se usa menos que furosemida, principalmente debido a su mayor propensión a causar pérdidas de la audición.

OTROS DIURÉTICOS DE ASA
Un número de diuréticos de asa están actualmente bajo investigación, incluido AZOSEMIDA, ETOZOLINA, MUZOLIMINA, PIRETAMIDA, y TORASENAMIDA.
MUZOLIMINA es de acción más larga y PIRETAMIDA puede introducir menor pérdida de potasio. Pequeñas dosis de TORASEMIDA han demostrado ser equipotentes con Hidroclorotiazida e introducir menos cambios bioquímicos30.

AGENTES RETENEDORES DE POTASIO
Estos fármacos actúan en el tubuli distal para prevenir la pérdida de potasio: Espironolactona como antagonista de la aldosterona, Triamterene y Amilorida como inhibidores discretos de la secreción de potasio31.
Los tres son efectivos en reducir la pérdida de potasio por acción diurética, pero una progresiva hipokalemia puede ocurrir con su cese32.
Es necesario ser cauteloso en su uso en personas con insuficiencia renal, en donde se puede desencadenar hiperkalemia, debido a una disminución en la capacidad para excretar potasio.

ESPIRONOLACTONA
La similitud estructural de la espironolactona con las hormonas mineralocorticoides capacita a este fármaco cuando se le administra en alta dosis, a inhibir completamente la ligazón de aquellos esteorides a sus receptores intracelulares, por lo tanto antagoniza sus efectos fisiológicos31. Los tres usos clínicos para este antagonismo son:
• Como prueba diagnóstica y terapia relativamente específica para la hipertensión asociada a hiperaldosteronismo primario.
• En estados edematosos tales como nefrosis y cirrosis con ascitis, en donde hay niveles muy altos de aldosterona, juega un rol muy importante como diurético.
• Como un inhibidor de la Aldosterona, que media el intercambio de Na+ y K+ en el tubuli distal, para prevenir la pérdida de potasio con los diuréticos tiazídicos. El fármaco proporciona un efecto antihipertensivo significativo si se le administra en dosis modestas. Los antagonistas de la Aldosterona pueden ser más ampliamente usados si los efectos inhibitorios de la fibrosis miocárdica vistos en experimentación animal fueran vistos en humanos33.

EFECTOS COLATERALES
Impotencia y Ginecomastias en el hombre y senos delicados en mujeres son los mayores efectos colaterales.
La natriuresis inducida por espironolactona es antagonizada por aspirina34.

TRIAMTERENO (Dyazide)
Aunque el Triamtereno tiene menor efecto antihipertensivo intrínseco que la espironolactona, actúa inhibiendo la pérdida de potasio con un efecto colateral no hormonal. Favorece el efecto natriurético de las tiazidas minimizando su efecto kaliurético31 y preservando los niveles de potasio y magnesio sérico y muscular35.

EFECTOS COLATERALES
Triamtereno puede ser excretado por la orina y ser depositado dentro del riñon.
Se ha reportado que el uso simultáneo de Triamtereno y el inhibidor de prostaglandinas Indometacina pueden inducir insuficiencia renal aguda reversible36.

AMILORIDA
Estructuralmente es diferente de Espironolactona y Triamtereno.
Tiene algún efecto antihipertensivo propio y puede potenciar el efecto de los diuréticos tiazídicos, mientras disminuye la pérdida renal de potasio.

EFECTOS COLATERALES
Náusea, flatulencia y rash de la piel e hiperkalemia son los efectos colaterales más serios.

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS
Este grupo de fármacos inhibe el sistema nervioso simpático a nivel central y periférico.
Los efectos del Sistema Nervioso Simpático son mediados por nor-epinefrina (nor-adrenalina) liberada localmente desde la terminación nerviosa post ganglionar y epinefrina (adrenalina) liberada desde la médula adrenal. Estas acciones comienzan con la unión de las catecolaminas a los receptores localizados sobre la superficie externa de la membrana de la célula efectora. Ahlquist (1948) demostró que la respuesta a catecolaminas en los diversos tejidos estaban mediados a través de dos tipos de receptores, llamados alfa y beta. Subsecuentemente fueron caracterizados dos subtipos de beta receptores b1 y b237 y dos subtipos de alfa receptores denominados a1 y a238.
Desde entonces por lo menos 11 subtipos de receptores adrenérgicos han sido caracterizados; pero como necesitan ser avaluados farmacológicamente, ellos pueden ser subdivididos dentro de tres grandes familias:
• Beta receptores: que se acoplan a la proteína G estimulatoria, para activar la adenil ciclasa.
• Alfa 1 receptores: que se acoplan a distintas clases de proteínas G, para activar la síntesis del segundo mensajero trifosfato de inositol y diacilglicerol, y
• Alfa 2 receptores: que se acoplan a la proteína G inhibitoria, para inhibir la adenil ciclasa39.
Un número de fármacos actúan como agonistas (poseen afinidad y eficacia sobre el receptor) y/o antagonistas (tienen afinidad pero no eficacia, y por lo tanto antagonizan a los agonistas naturales). Los agonistas débiles denominados agonistas parciales, no pueden evocar la respuesta máxima de la que sea capaz la célula pero tiene alguna afinidad por el receptor, para antagonizar al agonista natural.
De los agentes usados actualmente para tratar hipertensión, algunos interfieren con la liberación normal de nor-epinefrina en la terminación nerviosa y son referidos como fármacos de bloqueo neuronal periférico; otros actúan a nivel central por estimulación de alfa receptores, otros bloquean los receptores alfa o beta sobre las células efectoras.
Después de los diuréticos se han constituído por muchos años los segundos fármacos antihipertensivos, aunque no son más efectivos que otros agentes antihipertensivos y pueden en ocasiones inducir serios efectos colaterales, son generalmente bien tolerados y ofrecen una especial ventaja de aliviar un número de enfermedades concomitantes.
En vista de su probada capacidad de proporcionar cardioprotección secundaria, después de un infarto del Miocardio Agudo, se tiene la esperanza que proporcionarán también, especial protección primaria de los eventos coronarios iniciales.

MECANISMO DE ACCIÓN
La inhibición competitiva de los beta bloqueadores sobre la actividad beta adrenérgica produce numerosos efectos sobre la función reguladora de la presión arterial, incluyendo una reducción del gasto cardíaco, una disminución en la liberación de renina, quizás una disminución en el flujo de salida neuro-simpático central, un bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas, y una probable disminución de la resistencia vascular periférica.
A pesar de la probable adaptación de la resistencia vascular periférica, los pacientes que toman betabloqueadores tienen debilitada su acción vasodilatadora en respuesta al ejercicio o a epinefrina40.
Los niveles de catecolaminas plasmáticas están elevados después del betabloqueo.

LIBERACIÓN DE RENINA
Los niveles de renina usualmente bajan después de la terapeútica beta bloqueadora; presumiblemente como reflejo de la mediación de los b2 receptores en la liberación de renina.

DIFERENCIAS FARMACOLÓGICAS
El uso clínico de los beta bloqueadores tiene tres diferencias mayores:
• Liposolubilidad
• Cardioselectividad
• Actividad simpáticomimetica intrínseca
La primera ayuda a determinar la duración y la constancia de acción; las dos siguientes ayudan a determinar el patrón de efectos colaterales. En la práctica no se ha visto que alguna de ellas interfieran con la eficacia antihipertensiva41.

LIPOSOLUBILIDAD
Los betabloqueadores tienen grados variables de liposolubilidad. Aquellos que son más liposolubles (lipofílicos) tienden a ser extensamente metabolizados en el hígado. La biodisponibilidad de estos betabloqueadores es por lo tanto menor después de la administración oral que después de la administración endovenosa.
Los menos liposolubles (lipofóbicos) escapan al metabolismo hepático y son principalmente excretados por los riñones, sin cambios. Como resultado; la duración de su vida media plasmática es mucho más larga y puede alcanzar concentraciones plasmáticas más estables; además tienen menor ingreso en el cerebro y por lo tanto causan menor efectos colaterales en el sistema nervioso central42.

CARDIOSELECTIVIDAD
Todos los betabloqueadores utilizables actualmente, antagonizan competitivamente los receptores b1 cardíacos, pero varían en el grado de bloqueo de los receptores b2 en tejidos extracardíacos. Sin embargo se ha visto pequeña diferencia en la eficacia antihipertensiva entre aquellos que son más o menos cardioselectivos41.
Hay que tener presente las siguientes consideraciones:
• Ningún betabloqueador es cardioselectivo puro; particularmente en grandes dosis.
• Ningún tejido contiene exclusivamente solo un subgrupo de receptores. El corazón tiene ambos con predominancia de b1; los bronquios tienen ambos con predominancia de b2. Además el número de receptores b2 cardíacos aumentan después del bloqueo b143.
• Durante un ataque de asma; donde son necesarios niveles altos de catecolaminas; un mínimo grado de bloqueo b2 a partir de un agente cardioselectivo puede causar dificultades.
• Efectos colaterales sobre vasodilatación periférica pueden ser reflejados no sólo por bloqueob2 receptores, sino por bloqueo b1 que media la caída del gasto cardíaco y el flujo de los miembros.
Ninguno de los agentes cardioselectivos tienen alguna ventaja; han mostrado disturbios sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos en menor grado que los agentes no selectivos y permitirán en los diabéticos No Insulino Dependientes una elevación más rápida del azúcar que una reacción hipoglicémica.
De otro lado; en presencia de ciertas enfermedades concomitantes tales como migraña y tremor un efecto b2 selectivo puede ser preferible.
También los receptores b2 están implicados en la hipokalemia inducida por el estrés; tanto que los agentes no selectivos bloquearán esta caída del potasio plasmático más que los selectivos. Esto puede tener relevancia clínica desde que la hipokalemia inducida por estrés puede causar muerte súbita44.

ACTIVIDAD SIMPÁTICOMIMETICA INTRÍNSECA (AGONISTA PARCIAL)
Cuando la actividad simpática es baja, el agonista parcial actúa como un agonista, cuando la actividad simpática es alta el agonista parcial actúa como un agonista45. La presencia clínica de la actividad simpáticomimetica intrínseca puede verse reflejada en:
• Menos bradicardia
• Menos Broncoespasmo
• Menos Flujo sanguíneo Periférico
• Menos disturbio del metabolismo lipídico
Pueden mejorar el rendimiento del ejercicio y el acondicionamiento, pero la reducción de la presión sistólica es limitada respecto de la obtenida con los beta bloqueadores sin ISA.

EFICACIA
Los betabloqueadores se han propuesto como monoterapia inicial para hipertensos jóvenes y de edad media, especialmente hombres blancos, y en pacientes con isquemia miocárdica y con gran estrés46.
Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)