Un antagonista del receptor de cannabinoides , también conocido simplemente como un antagonista de los cannabinoides o como un anticanabinoide , es un tipo de fármaco cannabinoidérgico que se une a los receptores de cannabinoides (CBR) y evita su activación por los endocannabinoides . Incluyen antagonistas , agonistas inversos y anticuerpos de CBR. El descubrimiento del sistema endocannabinoide condujo al desarrollo de CB 1 del receptor de antagonistas. El primer antagonista de CBR, rimonabant , se describió en 1994. Rimonabant bloquea el CB1 receptor de forma selectiva y se ha demostrado que disminuye la ingesta de alimentos y regula el aumento de peso corporal. La prevalencia de obesidad en todo el mundo está aumentando dramáticamente y tiene un gran impacto en la salud pública . La falta de medicamentos eficaces y bien tolerados para curar la obesidad ha provocado un mayor interés en la investigación y el desarrollo de antagonistas de la RBC. [1] [2] Cannabidiol (CBD), un cannabinoide natural, es un antagonista del receptor CB 1 / CB 2 no competitivo . Y el Δ 9 -tetrahidrocannabivarina (THCV), un cannabinoide de origen natural, modula los efectos del THC a través del bloqueo directo del cannabinoide CB1 receptores, comportándose así como agonistas inversos del receptor CB 1 de primera generación , como el rimonabant . CBD es un ligando CB 1 de muy baja afinidad que, sin embargo, puede afectar la actividad del receptor CB 1 in vivo de manera indirecta, mientras que el THCV es un ligando del receptor CB 1 de alta afinidad y un antagonista potente in vitro y, sin embargo, solo ocasionalmente produce efectos in vivo resultante de CB 1 antagonismo del receptor. El THCV también tiene una alta afinidad por los receptores CB 2 y las señales como agonistas parciales , que difieren tanto del CBD como del rimonabant.
Historia [ editar ]
Durante siglos, el hachís y la marihuana del cáñamo indio Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales y recreativos. [4] [5] En 1840, Schlesinger S. fue aparentemente el primer investigador en obtener un extracto activo de las hojas y flores de cáñamo. [6] Unos años más tarde, en 1848, Decourtive E. describió la preparación de un extracto de etanol que, al evaporar el solvente, dio una resina oscura, que él llamó "cannabin". [7] [8] En 1964, el principal constituyente activo de C. sativa L., Δ 9 -tetrahidrocannabinol ( THC ), fue aislado y sintetizado por Mechoulam's.laboratorio. [4] [9]Dos tipos de receptores cannabinoides , CB 1 y CB 2 , responsables de los efectos del THC, fueron descubiertos y clonados a principios de los años noventa. [1] [10] Una vez que se descubrieron los receptores de cannabinoides, se volvió importante establecer si sus agonistas ocurren naturalmente en el cuerpo. Esta búsqueda condujo al descubrimiento del primer cannabinoide endógeno (endocannabinoid), anandamida (araquidonoil etanolamida). Más tarde se encontraron otros endocannabinoides, por ejemplo 2-AG (2-araquidonoilglicerol). [4]Estos hallazgos plantearon más preguntas sobre el papel farmacológico y fisiológico del sistema de cannabinoides. Esto reavivó la investigación sobre los antagonistas de los receptores cannabinoides que se esperaba ayudaran a responder estas preguntas. [10] El uso del agonista de cannabinoides, THC, en sus muchas preparaciones para mejorar el apetito es un hecho bien conocido. Este hecho llevó a la extensión lógica de que el bloqueo de los receptores de cannabinoides podría ser útil para disminuir el apetito y la ingesta de alimentos. [11] Luego se descubrió que el bloqueo del receptor CB 1 representaba un nuevo objetivo farmacológico. El primer antagonista / agonista inverso específico del receptor CB 1 fue rimonabant, descubierto en 1994. [10] [11] [12]
Endocannabinoides y su sistema de señalización [ editar ]
El sistema cannabinoide endógeno incluye receptores de cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas para su síntesis y degradación. [13]
Hay dos tipos principales de receptores asociados con el sistema de señalización endocannabinoide: receptor de cannabinoides 1 (CB 1 ) y 2 ( CB 2 ). Ambos receptores son receptores acoplados a la proteína G 7 transmembrana ( GPCR ) que inhiben la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico dentro de las células. [14] [15] Los receptores CB 1 están presentes en la concentración más alta en el cerebro, pero también se pueden encontrar en la periferia. Los receptores CB 2 se encuentran principalmente en los sistemas inmune y hematopoyético . [1] [14]
Los endocannabinoides son eicosanoides que actúan como agonistas de los receptores de cannabinoides y ocurren naturalmente en el cuerpo. [9] Los procesos relacionados con los receptores cannabinoides están, por ejemplo, involucrados en la cognición; memoria; ansiedad; control del apetito; emesis ; comportamiento motor respuestas sensoriales , autonómicas , neuroendocrinas e inmunes; y efectos inflamatorios. [13] Hay dos endocannabinoides bien caracterizados ubicados en el cerebro y la periferia . El primero identificado fue anandamida (araquidonoil etanolamida), y el segundo fue 2-AG ( 2-araquidonoil glicerol). Los endocannabinoides adicionales incluyen virodhamina (O-araquidonoil etanolamina), noladina éter (2-araquidonoil gliceril éter) y NADA ( N-araquidonoil dopamina ). [14]
Mecanismo de acción [ editar ]
Los receptores CB 1 se acoplan a través de proteínas G i / o e inhiben la adenilil ciclasa y activan la proteína activada por mitógeno (MAP) quinasa. Además, los receptores CB 1 inhiben los canales de calcio presinápticos de tipo N y P / Q y activan los canales de potasio que serectifican hacia dentro . [4] [11] Los antagonistas de CB 1 producen efectos cannabimiméticos inversos que son opuestos en dirección a los producidos por los agonistas para estos receptores. [4] [16]
Los receptores CB 1 están altamente expresados en áreas hipotalámicas que están involucradas en el control central de la ingesta de alimentos y en el comportamiento de alimentación. Esto indica claramente que el sistema de cannabinoides está directamente involucrado en la regulación de la alimentación. Estas regiones también están interconectadas con la vía de dopamina mesolímbica , el llamado sistema de "recompensa". Por lo tanto, los antagonistas de CB 1 podrían inhibir indirectamente las propiedades gratificantes de los alimentos mediadas por la dopamina. [14] [16] Los receptores periféricos de CB 1 se encuentran en el tracto gastrointestinal (GI), el hígado y en el tejido adiposo. En el GI, los receptores CB 1 se encuentran en las terminales nerviosas en los intestinos. Los endocannabinoides actúan en el CB1 receptores para aumentar el hambre y promover la alimentación y se especula que disminuyen la peristalsis intestinal y el vaciamiento gástrico. Por lo tanto, el antagonismo en estos receptores puede invertir estos efectos. [14] Además, en los tejidos periféricos, el antagonismo de los receptores CB 1 aumenta la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos en los músculos y el hígado. [1] Un esquema hipotético para los efectos metabólicos de CB 1 antagonistas del receptor se muestra en la Figura 1.
El diseño de fármacos [ editar ]
El primer enfoque para desarrollar antagonistas de los cannabinoides a fines de la década de 1980 fue modificar la estructura del THC, pero los resultados fueron decepcionantes. A principios de la década de 1990, se descubrió una nueva familia de agonistas cannabinoides a partir del fármaco AINE ( antiinflamatorio no esteroideo) pravadolina, que llevó al descubrimiento de antagonistas de aminoalquilindol con un éxito limitado pero limitado. Como la búsqueda basada en la estructura de los agonistas fue decepcionante, no fue una sorpresa que el primer antagonista de cannabinoides potente y selectivo perteneciera a una familia química completamente nueva. En 1994 , Sanofi introdujo el primer antagonista selectivo de los cannabinoides,SR141716 (rimonabant), que pertenece a una familia de 1,5-diarilpirazoles. [10] [17]
Rimonabant [ editar ]
Rimonabant, también conocido por el nombre sistemático [ N - (piperidin-1-il) -5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -4-metil- 1H -pirazol-3-carboxamidahidrocloruro) ], es un 1,5-diarylpyrazole CB 1 antagonista del receptor (Figura 2). [17]Rimonabant no sólo es un ligando potente y altamente selectivo de la CB 1 receptor, pero también es activo por vía oral y antagoniza la mayoría de los efectos de los agonistas de cannabinoides, tales como el THC, tanto in vitro y in vivo. Rimonabant ha demostrado una clara eficacia clínica para el tratamiento de la obesidad. [18]
Encuadernación [ editar ]
La unión de un ligando agonista al CB 1 receptor provoca un cambio conformacional y conduce al estado activo del receptor, que es responsable de la transducción de señales. Sin embargo, existe un mecanismo adicional que puede llevar al estado activo en ausencia de ligando. Como muchos otros GPCRs, CB 1 receptor muestra un alto nivel de actividad constitutiva y por lo tanto puede adoptar espontáneamente un estado conformacional activa en la ausencia de unión agonista, manteniendo los niveles basales elevados de señalización intracelular. [19] Esto se puede explicar por el modelo de activación de receptores de dos estados en el que los receptores están en equilibrio entre dos estados, activo e inactivo (R * y R). Un agonista estabilizará el estado activo que lleva a la activación, unEl antagonista neutro se une por igual a los estados activos e inactivos, mientras que un agonista inverso estabilizará preferentemente el estado inactivo (Figura 3). [19]
Se ha informado en muchos casos que Rimonabant se comporta como un agonista inverso en lugar de como un antagonista neutral y es probable que se una preferentemente al estado inactivo del CB 1 , lo que disminuye la activación de la vía de señalización. [20] [21] La interacción de unión clave es un enlace de hidrógenoformado entre el carbonilo grupo de rimonabant y el residuo Lys192 de la CB 1 receptor. Este enlace estabiliza el puente salino Lys192-Asp366 del extremo intracelular de las hélices transmembrana 3 y 6 (Figura 4). Este puente de sal específico está presente en el estado inactivo del receptor pero ausente en el estado activo. [20][21]
En el estado inactivo de CB 1, rimonabant se une dentro del microdominio transmembrana-3-4-5-6 aromático. La unión del rimonabant implica interacciones de apilamiento aromático directo entre su anillo 2,4-diclorofenilo y los residuos Trp279 / Phe200 / Trp356 en un lado y el anillo para- clorofenilo y los residuos Tyr275 / Trp255 / Phe278 en el otro lado. El resto piperidinilo lipófilo encaja muy bien en una cavidad formada por los residuos de aminoácidos Val196 / Phe170 / Leu387 y Met384 (Figura 4). [20] [18] [19] [22]
Farmacóforo [ editar ]
La mayoría de los antagonistas de CB 1 informados hasta ahora son análogos cercanos o isósteros de rimonabant. [23]Se puede extraer un modelo de farmacóforo agonista inverso general de CB 1 de las características comunes de estos análogos, los diarilpirazoles (Figura 4). [20] Este farmacóforo contiene un núcleo cíclico, C, (p. Ej. Pirazol en rimonabant) sustituido por dos restos aromáticos, A y B. Una unidad aceptadora de enlaces de hidrógeno , D, conecta C con una parte lipófila cíclica, E. En algunos casos, la unidad E se conecta directamente a C. [20] [23]En la Figura 4 se usa rimonabant como ejemplo. La unidad A representa un grupo 4-clorofenilo y la unidad B un anillo de 2,4-diclorofenilo. La unidad C es el anillo central de pirazol y la unidad D representa el grupo carbonilo que sirve como el aceptor de enlace de hidrógeno. La unidad E representa un resto aminopiperidinilo lipófilo. [20]
Relaciones estructura-actividad [ editar ]
Vinculante en el CB Optimal 1 receptor requiere un párrafo anillo de fenilo sustituido en el pirazol 5-posición. El sustituyente 5 del pirazol está involucrado en el reconocimiento y antagonismo del receptor. El sustituyente paradel anillo fenilo podría ser cloro, bromo o yodo, pero se ha demostrado que también se podría tolerar una cadena alquílica. [20] La numeración del anillo de pirazol central se muestra en la Figura 2.
Se prefiere un anillo fenilo 2,4-dicloro-sustituido en la posición pirazol 1 para la afinidad así como para la actividad. Se ha demostrado que halógenos adicionales en este anillo de fenilo disminuyen la afinidad. [20]
También es favorable tener una sustitución de anillo en el grupo 3-carboxamida, tal como el grupo 1-piperidinilo en rimonabant. [20] La sustitución del sustituyente amino piperidinilo por amidas de alquilo , éteres , cetonas , alcoholes o alcanos dio lugar principalmente a una menor afinidad. El reemplazo del piperidinilo por pentilo o una cadena de heptilo dio a los compuestos propiedades agonistas. Sobre la base de estos resultados, se concluyó que la posición 3 del pirazol parece estar involucrada en el agonismo, mientras que las posiciones 1, 4 y 5 parecen estar involucradas en el antagonismo. [18]
La investigación ha demostrado que la ausencia de oxígeno de la carboxamida produce una afinidad reducida. Además, la presencia de oxígeno de carboxamida contribuye a conferir las propiedades agonistas inversas, mientras que los análogos que carecen de este oxígeno son antagonistas neutros. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el oxígeno carboxamida forma un enlace de hidrógeno con residuos de Lys192 en la CB 1receptor. [24]
Derivados Diarylpyrazole [ editar ]
SR141716 (rimonabant) análogos han sido descritos recientemente por varios grupos, lo que lleva a una buena comprensión de la relación estructura-actividad (SAR) dentro de este grupo químico. Si bien la mayoría de los compuestos descritos son menos potentes que SR141716, vale la pena mencionar dos de ellos, SR147778 y AM251 . [2]
SR147778 ( surinabant ), un antagonista de segunda generación, tiene una duración de acción más prolongada que la rimonabant y la actividad oral mejorada. Esta mayor duración de la acción probablemente se deba a la presencia del grupo etilo más metabólicamente estable en la posición 4 de su anillo de pirazol. Otro cambio es la sustitución del sustituyente 5-fenil-cloro por bromo. [2] [20] [25]
El derivado de diarilpirazol, AM251, se ha descrito donde el sustituyente de cloro ha sido reemplazado por yodo en la posición para del anillo 5-fenilo. Este derivado parecía ser más potente y selectivo que el rimonabant. [11] [18]
Se sintetizaron 21 análogos que poseen una amida de alquilo o una hidracida de alquilo de longitudes variantes en la posición 3. Se observó que la afinidad aumenta con el aumento de la longitud de la cadena de carbono hasta cinco carbonos. También los análogos de amida mostraron una afinidad más alta que los análogos de hidrazida. Sin embargo, ninguno de estos análogos poseía una afinidad significativamente mayor que rimonabant, pero, sin embargo, fueron ligeramente más selectivos que rimonabant para el receptor CB 1 sobre el receptor CB 2 . [18]
Se han realizado varios intentos para aumentar la afinidad de los derivados de diarilpirazol mediante la rigidez de la estructura de rimonabant. En términos del modelo de farmacóforo general, las unidades A, B y / o C están conectadas por enlaces adicionales que conducen a moléculas rígidas. Por ejemplo, el policíclico condensado pirazol NESS-0327 mostró 5000 veces más afinidad por el CB 1 receptor de rimonabant. Sin embargo, este compuesto posee una biodisponibilidad central pobre . [20] [18]
Otro compuesto, el derivado de indazol O-1248 , puede considerarse como un análogo de rimonabant en el que su grupo 5-arilo está fusionado con el resto pirazol. Sin embargo, esta modificación estructural como resultado una disminución de 67 veces en la CB 1 afinidad por el receptor. [20]
Estos derivados de diarilpirazol de rimonabant se resumen en la Tabla 1.
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| SR147778 | AM251 |
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| NESS-0327 | O-1248 |
Otros derivados [ editar ]
Estructuralmente diferentes de los 1,5-diarilpirazoles son las series químicas de las 3,4-diarilpirazolinas. Dentro de esta serie, se encuentra SLV-319 ( ibipinabant ), un potente antagonista de CB 1 que es aproximadamente 1000 veces más selectivo para CB 1 en comparación con CB 2 y muestra una actividad in vivo similar a la de rimonabant. [2] [20]
Otro enfoque utilizado para desarrollar análogos de rimonabant fue reemplazar el anillo central de pirazol por otro heterociclo . Un ejemplo de este enfoque son los 4,5-diarilimidazoles y 1,5-diarilpirrol-3-carboxamidas. [2]
Se ha informado un gran número de derivados bicíclicos fusionados de diaril-pirazol e imidazoles. Un ejemplo de estos es un derivado de purina donde un anillo de pirimidina se fusiona con un anillo de imidazol . [2] Otenabant(CP-945,598) es un ejemplo de un derivado bicíclico fusionado desarrollado por Pfizer . [26]
Varios grupos de investigación han estudiado los bioisosteres de pirazol en anillo de seis miembros . Por ejemplo, se demostró que un derivado de 2,3-diarilpiridina es un agonista inverso de CB 1 potente y selectivo . La estructura de este compuesto demuestra la posibilidad de que el resto amida de rimonabant se pueda dividir en una funcionalidad lipofílica (benciloxi) y polar (nitrilo). Otros análogos de los anillos de seis miembros son, por ejemplo, pirimidinas y pirazinas . [2]
Además de los análogos de los anillos de cinco y seis miembros, existen otros derivados cíclicos, como las azetidinas. Un ejemplo es el derivado de metilsulfonamida azetidina que tiene un grupo 1,1-diarilo que imita el resto 1,5-diarilo de los diarilpirazoles. El grupo sulfonilo sirve como un aceptor de enlaces de hidrógeno. El grupo 1,1-diarilo también está presente en derivados tales como los benzodioxoles y las hidantoínas . [2] [20]
También se han reportado análogos acíclicos. Estos análogos contienen un motivo 1,2-diarilo que corresponde a los sustituyentes 1,5-diarilo de rimonabant. [2] Un ejemplo de un análogo acíclico es el taranabant (MK-0364) desarrollado por Merck . [26]
Los representantes de estos análogos se resumen en la Tabla 2.
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| Tipo de derivado | 3,4-Diarilpirazolina ( Ibipinabant) | 4,5-Diarilimidazol | 1,5-Diarilpirrol-3-carboxamidas |
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| Tipo de derivado | Purina ( anillo de pirimidina fusionado con un anillo deimidazol ) | Derivado de la purina (Otenabant ) | 2,3-Diarilpiridina |
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| Tipo de derivado | Pirimidina | Pirazina | Metilsulfonamida azetidina |
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| Tipo de derivado | Benzodioxol | Hidantoina | Derivado acíclico ( taranabant ) |
CB 1 anticuerpos del receptor [ editar ]
Los anticuerpos del receptor CB 1 se han desarrollado e introducido para uso clínico en Rusia . [27] Incluyen brizantina (en ruso : Бризантин® ) y dietressa (en ruso : Диетресса® ). [27] Brizantin está indicado para el tratamiento de la abstinencia de la nicotina y dejar de fumar y dietressa está indicado para perder peso . [27]Dietressa está disponible sin receta en Rusia. [27] [1]
Estado actual [ editar ]
Rimonabant (Acomplia) ha sido aprobado en la Unión Europea (UE) desde junio de 2006 para el tratamiento de la obesidad. El 23 de octubre de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de la autorización de comercialización en toda la UE para Acomplia de Sanofi-Aventis debido al riesgo de trastornos psiquiátricos graves. [28] El 5 de noviembre de 2008, Sanofi-Aventis anunció la suspensión del programa de desarrollo clínico de rimonabant. [29]
Sanofi-Aventis también ha suspendido el desarrollo de surinabant (SR147778), un CB 1 antagonista de los receptores para dejar de fumar (31 de octubre de 2008). [30]
Merck ha declarado en su comunicado de prensa el 2 de octubre de 2008 que no buscarán la aprobación reglamentaria para el tratamiento con taranabant (MK-0364) para tratar la obesidad y que descontinuará su programa de desarrollo clínico de Fase III. Los datos del ensayo clínico de Fase III mostraron que una mayor eficacia y más efectos adversos se asociaron con las dosis más altas de taranabant y se determinó que el perfil general de taranabant no respalda el desarrollo adicional de la obesidad. [31]
Otra compañía farmacéutica, Pfizer, terminado el programa de desarrollo de Fase III para su compuesto obesidad otenabant (CP-945598), un antagonista selectivo de la CB 1 receptor. Según Pfizer, su decisión se basó en las cambiantes perspectivas regulatorias sobre el perfil de riesgo / beneficio de la clase CB 1 y los nuevos requisitos regulatorios para su aprobación. [32]
Se han publicado varias iniciativas para desarrollar antagonistas de CB1 que se dirigen solo a los receptores CB1 periféricos al restringir su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica . Entre estas iniciativas 7TM Pharma ha reportado el desarrollo de TM38837 . [ Citación necesaria ] Una revisión ha publicado ahora en los enfoques y los compuestos que se persigue como periféricamente restringidas CB 1 bloqueadores de los receptores.
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