Los 5-HT 3 antagonistas , informalmente conocidos como " setrones ", son una clase de fármacos que actúan como antagonistas de los receptores de la 5-HT 3 receptor , un subtipo de la serotonina receptor encontrado en terminales del nervio vago y en ciertas áreas de la cerebro. Con las notables excepciones de alosetrón y cilansetrón , que se usan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable , todos los antagonistas de 5-HT 3 son antieméticos., utilizado en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos. Son particularmente eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por la quimioterapia contra el cáncer y se consideran el estándar de oro para este propósito. [1]
Los 5-HT 3 antagonistas pueden ser identificados por el sufijo -setron , [2] y se clasifican bajo el código A04AA de la OMS 's Sistema de Clasificación Química Anatómico Terapéutico .
| 5-HT 3 antagonista de los receptores | |
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| Clase de drogas | |
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Usos médicos [ editar ]
Los antagonistas de 5-HT 3 son más efectivos en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV), especialmente los causados por fármacos altamente emetógenos como el cisplatino ; cuando se usan para este propósito, se pueden administrar solos o, más frecuentemente, con un glucocorticoide , generalmente dexametasona . Por lo general, se administran por vía intravenosa , poco antes de la administración del agente quimioterapéutico, [3] aunque algunos autores han argumentado que la administración oral puede ser preferible. [4] La administración concomitante de un antagonista del receptor NK 1 , comoAprepitant , aumenta significativamente la eficacia de los antagonistas de 5-HT 3 en la prevención de CINV agudo y retardado. [5]
Los antagonistas de 5-HT 3 también están indicados en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por radiación (RINV), cuando sea necesario, y las náuseas y vómitos postoperatorios (PONV). Aunque son más efectivos para controlar la CINV, donde detienen los síntomas por completo en hasta el 70% de las personas, y los reducen en el 30% restante, son tan efectivos como otros agentes para la PONV.
La evidencia actual sugiere que los antagonistas de 5-HT 3 no son efectivos para controlar el mareo por movimiento . [6] [7] [8] Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de ondansetrón para tratar el mareo por movimiento en el personal de ambulancia aérea mostró una mejora subjetiva, pero no fue estadísticamente significativo . [9]
Agentes disponibles [ editar ]
- Ondansetron fue el primerantagonista de5-HT 3 , desarrollado por Glaxo alrededor de 1984. Su eficacia se estableció por primera vez en 1987, en modelos animales, [10] [11] y se estudió ampliamente durante los años siguientes. [12] Ondansetron fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . En 1991, y desde entonces está disponible en varios otros países, incluyendo el Reino Unido, Irlanda, Australia, Canadá, Francia y Brasil. A partir de 2008, ondansetron y granisetron son los únicosantagonistas de5-HT 3disponibles como un medicamento genérico en los Estados Unidos. Ondansetron puede administrarse varias veces al día, dependiendo de la gravedad de los síntomas.
- Tropisetron también se describió por primera vez en 1984. [13] Está disponible en varios países, como el Reino Unido, Australia y Francia, pero no en los Estados Unidos. Los efectos del tropisetrón duran hasta 24 horas, por lo que solo requieren administración una vez al día.
- Granisetron se desarrolló alrededor de 1988. [14] Está disponible en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y otros países. Los ensayos clínicos sugieren que es más eficaz que otrosantagonistas de5-HT 3para prevenir el retraso del NINV (náuseas y vómitos que ocurren más de 24 horas después de la primera dosis de quimioterapia). [15] Se toma una vez al día.
- Dolasetron se mencionó por primera vez en la literatura en 1989. [16] Es un profármaco , y la mayoría de sus efectos se deben a su metabolito activo, el hidrodolasetrón , que se forma en el hígado por la enzima carbonil reductasa . Dolasetron fue aprobado por la FDA en 1997 y también se administra una vez al día.
- Palonosetron es el nuevoantagonista de5-HT 3 disponible en el mercado estadounidense. Es underivado de la isoquinolina y es eficaz para prevenir el retraso del CINV. [17] Palonosetron fue aprobado por la FDA en 2003, [18] inicialmente para uso intravenoso . Se aprobó una formulación oral el 22 de agosto de 2008 para la prevención del CINV agudo solo, ya que un gran ensayo clínico no demostró que la administración oral fuera tan efectiva como el uso de la IV contra el CINV retrasado. [19]
- Ramosetron sólo está disponible en Japón y ciertos sudeste asiático países a partir de 2008. [20] Se tiene mayor afinidad para la 5-HT 3 receptor de los mayores de 5-HT 3 antagonistas, y mantiene sus efectos más de dos días; por lo tanto, es significativamente más efectivo para retrasar CINV. [21] En estudios con animales, ramosetron también fue eficaz contra los síntomas similares al síndrome del intestino irritable . [22]
Alosetron y cilansetron , este último desarrollado por Solvay, no son antieméticos; en cambio, están indicados en el tratamiento de un subconjunto del síndrome del intestino irritable donde la diarrea es el síntoma dominante. Alosetron se retiró del mercado de los EE. UU. En 2000 debido a los efectos secundarios graves frecuentes e inaceptables, incluida la colitis isquémica , y solo está disponible a través de un programa restrictivo para pacientes que cumplen ciertos requisitos. [23]
Ciertos procinéticos drogas tales como cisaprida , renzapride y metoclopramida , aunque no 5-HT 3 antagonistas adecuada, poseen un efecto antagonista débil a la 5-HT 3 receptor. Galanolactone , un diterpenoide que se encuentra en el jengibre , es una 5-HT 3 antagonista y se cree que mediar al menos parcialmente la actividad antiemética de esta planta. [24] [25] La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con 5-HT 3Efectos antagonistas y fuertes propiedades antieméticas. Los estudios muestran que la mirtazapina es igualmente efectiva en el tratamiento de las náuseas y vómitos relacionados con la quimioterapia como tratamientos estándar; también es más barato y tiene menos efectos secundarios que los antieméticos típicos, y sus cualidades antidepresivas pueden ser un beneficio adicional para las poblaciones de cáncer. [26] La mirtazapina también se ha utilizado en el tratamiento del trastorno de la motilidad gastroparesia debido a sus efectos antieméticos. [27] La olanzapina , un antipsicótico atípico con propiedades antieméticas similares a las de la mirtazapina, también se muestra prometedora en el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. [26]
Efectos adversos [ editar ]
Hay pocos efectos secundarios relacionados con el uso de 5-HT 3 antagonistas; Los más comunes son estreñimiento o diarrea , dolor de cabeza y mareos . [28] A diferencia de los antihistamínicos con propiedades antieméticas como la ciclizina , los antagonistas de 5-HT 3 no producen sedación ni causan efectos extrapiramidales , como a veces lo hacen las fenotiazinas (como la proclorperazina ).
Todos los 5-HT 3 antagonistas se han asociado con asintomáticos electrocardiograma cambios, como prolongación de los intervalos de PT y QTc y ciertas arritmias . [28] Se desconoce la importancia clínica de estos efectos secundarios.
Farmacología [ editar ]
Mecanismo de acción [ editar ]
Los 5-HT 3 receptores están presentes en varios sitios críticos implicados en la emesis, incluyendo vagales aferentes , el núcleo solitario tracto (STN), y el área postrema sí mismo. La serotonina es liberada por las enterocromafines células del intestino delgado en respuesta a quimioterapéuticos agentes y puede estimular las vías aferentes vagales (a través de 5-HT 3 receptores) para iniciar el reflejo del vómito. Los antagonistas del receptor 5-HT 3 suprimen los vómitos y las náuseas al inhibir la unión de serotonina a los receptores 5-HT 3 . La mayor concentración de 5-HT 3.Los receptores en el sistema nervioso central ( SNC ) se encuentran en el STN y en la zona de activación de los quimiorreceptores (CTZ), y los antagonistas de 5-HT 3 también pueden suprimir los vómitos y las náuseas al actuar en estos sitios. [29] Los 5-HT 3 antagonistas son en gran medida selectiva y tienen poca afinidad por otros receptores, tales como la dopamina , la histamina y los receptores muscarínicos de acetilcolina . [28]
Farmacocinética [ editar ]
Todos los antagonistas de 5-HT 3 son bien absorbidos y efectivos después de la administración oral, [4] [28] y todos se metabolizan en el hígado por varias isoenzimas del sistema del citocromo P450 . Sin embargo, no inhiben ni inducen estas enzimas. [28]
Farmacología comparativa [ editar ]
A pesar de que los antagonistas del receptor 5-HT 3 comparten su mecanismo de acción , tienen diferentes estructuras químicas y muestran diferencias en la afinidad por el receptor , la respuesta a la dosis y la duración del efecto. También se metabolizan de diferentes maneras, es decir, los diferentes componentes del sistema del citocromo P450 ( CYP ) predominan en el metabolismo de los antagonistas. [30]
Debido a esto, los pacientes que son resistentes a un antagonista podrían beneficiarse de otro. Existe una correlación entre el número de alelos activos de CYP 2D6 y el número de episodios de vómitos en pacientes que reciben tratamiento con cisplatino y ondansetrón o tropisetrón . Los pacientes con alelos múltiples tienden a no responder al fármaco antiemético y viceversa. [31]
| Fármaco | Naturalezaquimica | Antagonistas de los receptores | T 1/2(h) | Metabolismo | Dosis |
|---|---|---|---|---|---|
| Ondansetron | Derivado delcarbazol | 5-HT 3 antagonista del receptor y débil 5-HT 4 antagonista | 3.9 horas | CYP1A1 / 2 ,CYP2D6 , CYP 3A3 / 4 / 5 | 0.15 mg / kg |
| Granisetron | Indazol | 5-HT 3 antagonista de los receptores | 9-11.6 horas | CYP3A3 / 4 / 5 | 10 µg / kg |
| Dolasetrón | Indol | 5-HT 3 antagonista de los receptores | 7-9 horas | CYP 3A3 / 4 / 5 ,CYP2D6 | 0.6–3 mg / kg |
| Palonosetron | Isoquinolina | 5-HT 3 antagonista del receptor; La afinidad más alta para el receptor 5-HT 3 en esta clase | 40 horas | CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A3 / 4 / 5 [32] | 0,25 mg x 1 dosis |
| Ramosetron | Derivado debenzimidazol | 5-HT 3 antagonista de los receptores | 5.8 horas | 300 µg / kg | |
| Tropisetron [30] | Indol | 5-HT 3 antagonista de los receptores | 5.6 horas | CYP 3A3 / 4 / 5 ,CYP2D6 | 200 µg / kg |
| Vortioxetina(Trintellix) | Indol | Antidepresivo antagonista del receptor5-HT 3 | 66h | CYP 2D6 / 2A6 /CYP2B6 / CYP2C8 / 9 , CYP2C19 | 5 mg, 10 mg, 20 mg dosis |
Historia [ editar ]
La historia de los antagonistas del receptor 5-HT 3 comenzó en 1957, cuando JH Gaddum y Zuleika P. Picarelli en la Universidad de Edimburgo propusieron la existencia de dos subtipos de receptores de serotonina, los receptores M y D (denominados así porque su función podría estar bloqueada). por morfina y dibencilinarespectivamente), en un documento histórico. [33] El 5-HT 3 receptor se encontró más tarde para corresponder al receptor M. [34] En la década de 1970, John Fozard descubrió que la metoclopramida y la cocaína eran antagonistas débiles en el 5-HT 3.Receptor (5-HT-M). Fozard y Maurice Gittos más tarde sintetizaron MDL 72222, la primera potente y verdaderamente selectivo de 5-HT 3 antagonista del receptor. [35] [36] Se encontró que los efectos antieméticos de la metoclopramida se debieron parcialmente a su antagonismo de la serotonina. [30]
Mientras Fozard estaba investigando análogos de la cocaína, los investigadores de Sandoz identificaron los, selectivos de 5-HT potentes 3 del receptor de ICS antagonistas 205-930 de la que el mercado por primera selectiva 5-HT 3 antagonistas del receptor de ondansetrón y granisetrón se desarrollaron, y aprobados en 1991 y 1993 respectivamente . [35] [37] se sintetizaron varios compuestos relacionados con MDL 72222 que finalmente resultó en la aprobación de tropisetrón en 1994 y dolasetrón en 1997. [37] una nueva y mejorada 5-HT 3antagonista del receptor, palonosetrón llamado, se aprobó en 2003. [37] El desarrollo de 5-HT 3 selectivo.Los antagonistas de los receptores fue una mejora dramática en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. [30] Elondansetrón, el granisetrón, el dolasetrón y el palonosetrón están actualmente aprobados en los Estados Unidos y constituyen la piedra angular de la terapia para el control de la emesis aguda con agentes quimioterapéuticos con potencial emetogénico de moderado a alto. [38]
Desarrollo [ editar ]
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 o los antagonistas de la serotonina se introdujeron por primera vez a principios de la década de 1990, y se han convertido en los fármacos antieméticos más utilizados en la quimioterapia . [29] También se ha comprobado que son seguros y efectivos para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios . [30] La serotonina (5-HT) se encuentra ampliamente distribuida en todo el intestino y el sistema nervioso central . En el intestino, la 5-HT se encuentra principalmente en las células enterocromafines de la mucosa . Las células enterocromafines son transductores sensoriales que liberan 5-HT para activarintrínseca(vía 5-HT1P y 5-HT 4 receptores) y extrínseca (a través de 5-HT 3 receptores) primarios nervios aferentes . [39]Se ha encontrado que los fármacos quimioterapéuticos para los trastornos malignos que causan vómitos causan la liberación de grandes cantidades de serotonina de las células de enterocromafina en el intestino, la serotonina actúa sobre los receptores 5-HT 3 en el intestino y el tronco cerebral. [39]
Diseño de drogas[ editar ]
Los experimentos han demostrado que el sitio de unión al ligando se encuentra en la interfaz de dos subunidades adyacentes. [40] El sitio de unión al ligando está formado por tres bucles (AC) de la subunidad de unión al ligando principal (cara principal) y tres cadenas β (DF) de la subunidad adyacente (cara complementaria). [34] [41] El residuo de aminoácido E129 en el bucle A se enfrenta al bolsillo de unión y forma un enlace de hidrógeno crítico con el grupo hidroxilo de 5-HT. El bucle B contiene W183, un residuo crítico de unión al ligando triptófano que contribuye a una interacción catión-π entre la densidad electrónica pi del triptófano y la amina primaria de 5-HT. Los residuos del bucle C se han considerado como candidatos para los diferentesfarmacología de roedor y humano 5-HT 3 receptores debido a su divergencia entre especies. El residuo aromático más importante dentro del bucle C es probablemente Y234 que se encuentra opuesto al triptófano del bucle B en el bolsillo de unión al ligando y está involucrado en la unión del ligando. Los bucles D y F son, de hecho, cadenas β, no bucles. W90 en el bucle D es crítico para la unión del ligando y los antagonistas pueden contactar directamente a R92. El anillo azabicíclico del granisetrón antagonista competitivo está ubicado cerca de W183 formando una interacción catión-pi. [42] Los residuos del bucle E Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 y K154 pueden ser importantes para la unión de granisetrón. La estructura del bucle F aún no se ha aclarado, pero W195 y D204 parecen ser críticos para la unión del ligando. [34]
| 5-HT 3 antagonistas de los receptores | Afinidad de unión (K d, K i , K 50 ) | Especies |
|---|---|---|
| Tropisetron | 11 nM | Humano |
| Granisetron | 1.44 nM | Humano |
| Ondansetron | 4.9 nM | Humano |
| Palonosetron | 31.6 nM | Corteza cerebral de rata, plexo mientérico ileal de conejo, plexo ileal de cobaya |
| Dolasetrón | 20.03 nM | NG 108-15 |
| Metoclopramida (no selectiva) | 355 nM | Humano |
| Cocaína | 2,45-83 nM | Rata-conejo |
Backbone [ editar ]
Las estructuras químicas de la primera generación del antagonista del receptor 5-HT 3 se pueden clasificar en tres clases principales [30]
- Derivados del carbazol (ondansetron)
- Indazoles (Granisetron)
- Indoles ( Tropisetron y Dolasetron )
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 de primera generación (ondansetrón, dolasetrón , granisetrón y tropisetrón ) han sido los fármacos más importantes en el tratamiento antiemético para la quimioterapia emetogénica . Son especialmente eficaces en el tratamiento de la emesis aguda , que se produce en las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia . [38] Un nuevo medicamento palonosetrón es una, segunda generación 5-HT farmacológicamente distintas y altamente selectivo 3 antagonista del receptor. [44] Palonosetrón tiene dos centros estereogénicos y existe como cuatro estereoisómeros .[44] Palonosetrón tiene una vida media más larga (40 h) y una mayor afinidad de unión al receptor (> 30 veces; en comparación con los antagonistas de primera generación). [38]
Farmacóforo [ editar ]
El farmacóforo de 5-HT 3 receptores consta de tres componentes: un resto de unión, que contiene carbonilo aromático / heteroaromático de anillo, y un centro básico. El grupo carbonilo es coplanar al anillo aromático . 5-HT 3 antagonistas de los receptores son más propensos a unirse en su forma protonada. [45] El acoplamiento de un rango de antagonistas en un modelo de homología del sitio de unión del receptor 5-HT 3 muestra un acuerdo razonablemente bueno con el farmacóforoModelo y apoya las diferencias observadas entre especies. Los estudios de granisetrón en el bolsillo de unión revelaron que los anillos aromáticos de granisetrón se encuentran entre W183 e Y234 y el anillo azabiciclic entre W90 y F226. En este estudio, se identificó otra ubicación energéticamente favorable del granisetrón, más cerca de la membrana, en una posición que podría ser parte de una vía de unión / desunión para el ligando. Un sitio de unión alternativo ubicado de manera similar para granisetrón desde entonces ha sido identificado en otro estudio de la 5-HT 3 receptor. [43]
Relación estructura-actividad [ editar ]
5-HT 3 antagonistas de los receptores comparten el mismo farmacóforo . [43] un resto aromático (preferiblemente indol), un grupo acilo que une capaz de enlaces de hidrógeno interacciones, y una base amina ( nitrógeno ) puede ser considerada como la clave farmacofóricoselementos de los conocidos 5-HT 3 antagonistas de los receptores. Existen limitaciones estéricas del sitio de unión aromática y, aunque son posibles dos interacciones de enlace de hidrógeno en el heterocíclicoGrupo de enlace (oxadiazol capaz de aceptar dos enlaces de hidrógeno), solo uno es esencial para una alta afinidad. Un ambiente óptimo del nitrógeno básico es cuando está restringido dentro de un sistema de azabiclina con la mayor afinidad observada para los sistemas con nitrógeno en la posición de cabeza de puente y las aminas secundarias son más potentes. [46] El receptor 5-HT3 solo puede acomodar pequeños sustituyentes en la amina cargada, siendo óptimo un grupo metilo . [43] La distancia óptima entre el sitio de unión aromática y la amina básica es de 8,4-8,9 Å y es mejor si un enlace de dos carbonos separa el oxadiazol y el nitrógeno. Una sustitución creciente de R aumenta la afinidad. [46] El más potente.antagonistas de 5-HT 3receptores tienen un 6 miembros aromático de anillo, y por lo general tienen 6,5 heterocíclicos anillos. [43] No se ha encontrado correlación entre la lipofilicidad de los compuestos y los 5-HT 3 afinidades del receptor. [47] Dado que la mayoría de los antagonistas de 5-HT3 conocidos son derivados de éster o amida, son potencialmente susceptibles a la hidrólisis, lo que podría evitarse incorporando aceptadores del enlace H dentro de un anillo heteroaromático de 5 miembros. [46]
Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) de los ligandos del receptor LGIC son valiosos para investigar su estructura y función. Una molécula de tipo antagonista con baja actividad intrínseca (ia) disminuye la frecuencia de apertura del canal y la permeabilidad de los iones. Los pequeños sustituyentes lipófilos C5 (R1) (ver fig. 5) producen compuestos con un antagonismo potente que indica que el sustituyente C5 puede encajar en un estrecho e hidrófobo surco de la región de unión en el receptor. Parece que los residuos de aminoácidos que interactúan con los sustituyentes C7 (R2) tienen poco que ver con la unión al ligando, pero desempeñan un papel importante en la activación del canal iónico. Los sustituyentes estéticamente voluminosos muestran una mayor interacción con el aminoácido de activación.Residuos y favorecen la conformación abierta del canal iónico debido a la repulsión estérica. [48]
El ondansetrón es un racemato pero la estereoquímica de la asimétrico de carbono átomo no es un factor importante en la 5-HT 3 interacción receptor. La anulación de las 1,7 posiciones del núcleo indol del ondansetrón da como resultado una afinidad incrementada por el receptor. [49]
Un grupo metilo parece ser tan eficaz funcionalmente como un cloro en la posición R (ver fig. 6). El grupo carbonilo es responsable de una fuerte interacción con el receptor y contribuye significativamente al proceso de unión. Este grupo carbonilo es completamente coplanar con el anillo aromático adyacente , lo que indica que la conformación unida al receptor corresponde a una de las conformaciones más estables de este grupo en los compuestos flexibles. [45]
Investigación [ editar ]
Un pequeño ensayo abierto realizado en el año 2000 encontró que el ondansetrón es útil en el tratamiento de la disquinesia tardía inducida por antipsicóticos en personas con esquizofrenia . [50] [51] Los pacientes del estudio también mostraron una mejoría significativa en los síntomas de la enfermedad; un último ensayo controlado aleatorio , doble ciego también encontró que el ondansetrón mejora significativamente los síntomas de la esquizofrenia cuando se usa como complemento del haloperidol , y las personas que toman ambos fármacos experimentaron menos efectos adversos comúnmente asociados con el haloperidol.
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