La leucemia mielógena crónica (LMC)

La leucemia es una proliferación incontrolada de un tipo de glóbulos blancos (o leucocitos ).
Como todos los cánceres (probablemente), todas las células leucémicas son descendientes de una sola célula que ha perdido la capacidad de mantener el control normal sobre el ciclo celular .
Hay una serie de tipos de leucemia, como era de esperar por el número de tipos de células blancas de la sangre (5) y el número de etapas que atraviesan a medida que maduran. Uno de los más comunes es chronic m yelogenous l eukemia o LMC .
CML surge en una médula ósea de células madre que es el precursor de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, por lo general afecta la llamada linaje mieloide (de ahí el nombre) que produce granulocitos y macrófagos.

Enlace a la discusión de la formación de células sanguíneas.

Como su nombre indica, la enfermedad a menudo existe desde hace años con números solamente moderadamente elevadas de células leucémicas (descendientes de las células madre) y pocos síntomas. En algún momento, sin embargo, el paciente pasa por una "crisis blástica" cuando los leucémicas progenitores de granulocitos y macrófagos comienzan a dividirse por sí mismos - el aumento de su número enormemente al tiempo que no continuará su diferenciación.

El cromosoma Filadelfia (Ph ¹ )

En la mayoría de los casos de CML , las células leucémicas comparten una anomalía cromosómica no se encuentra en cualquier no leucémicoscélulas blancas de la sangre, ni en cualquier otra célula del cuerpo del paciente. Esta anormalidad es un recíproco translocación entre un cromosoma 9 y un cromosoma 22 . Esta translocación se designa t (9; 22) . Es el resultado de un cromosoma 9 más de lo normal y un cromosoma 22 más corto de lo normal. Este último se llama el cromosoma Filadelfia y Ph designa ¹ .
El ADN eliminado del cromosoma 9 contiene la mayor parte del proto-oncogén designado c-ABL . La ruptura en el cromosoma 22 se produce en medio de un gen denominado BCR . El cromosoma Filadelfia resultante tiene la sección 5 'del BCR fusionado con la mayoría de c-ABL.

Enlace a un cariotipo real (33K)
de un paciente con LMC. (Hombre o mujer?)
[Cariotipo cortesía de LJ Beauregard,
Eastern Maine Medical Center.]

Visual Evidencia

Esta micrografía utiliza f luorescence i n s itu h ybridization ( FISH ) para revelar el ABL ADN (rojo) y el BCR ADN (verde) en los núcleos en interfase de las células leucémicas de un paciente con LMC. El punto rojo en el jardín izquierdo y central revela la ubicación de ABL en el cromosoma normal de 9; el punto verde (arriba centro) muestra BCR en el cromosoma normal de 22. Los puntos combinados (rojo + verde = amarillo) en la parte inferior derecha revelar el fusionado de BCR-ABLgen en el cromosoma Filadelfia. [Micrografía cortesía de Douglas C. Tkachuk.]
La vista en el lado derecho del esquema siguiente debe ayudarle a interpretar la micrografía.

Transcripción y traducción del híbrido BCR-ABL gen produce una ("fusión") proteína anormal que activa constitutivamente (todo el tiempo) una serie de actividades de las células que normalmente se activa sólo cuando la célula es estimulada por un factor de crecimiento, tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ).

ABL y la proteína de fusión BCR-ABL son quinasas de tirosina ; es decir, enzimas que unen grupos fosfato a otras proteínas a menudo los activadores. Enlace a una discusión.

Esta activación incontrolada

aumenta la tasa de mitosis y
protege la célula de la apoptosis .

El resultado es un aumento en el número de Ph ¹ -containing células. Durante la fase crónica de la enfermedad, estos son todavía capaces de salir del ciclo celular y de diferenciarse en células maduras que llevan a cabo sus funciones normales.
En algún punto, sin embargo, otra mutación en un proto-oncogén ( RAS , por ejemplo) o en un gen supresor de tumores ( p53 , por ejemplo), se producirá en una de estas células. La mutación adicional hace que la tasa de la mitosis en esa celda y sus descendientes se eleve bruscamente. Las células hijas fallan para diferenciar y el paciente entra en la fase de crisis de la enfermedad.

Un tratamiento prometedor

Hasta hace poco, el único tratamiento con éxito de la LMC era destruir la médula ósea del paciente y luego restaurar la producción de células sanguíneas mediante la infusión de células madre de la médula ósea de un donante sano. [Enlace a la discusión de los trasplantes de médula ósea .]
Pero ahora el tratamiento con mesilato de imatinib drogas ( Gleevec ® STI571 también conocida) parece ser capaz de curar la enfermedad. Esta molécula se ajusta en el sitio activo de la proteína ABL prevención de ATP a partir de la unión allí. Sin ATP como donador de fosfato, la proteína ABL no puede fosforilar su sustrato (s). Un estudio de fase 2 , se encontró que casi el 90% de los pacientes con LMC tratados con el fármaco no mostró ninguna progresión de su enfermedad.
Glivec también se muestra prometedor contra

un tipo de cáncer de estómago (tumores del estroma gastrointestinal = GIST)
una producción excesiva en peligro la vida de los eosinófilos . En esta enfermedad, Gleevec inhibe una diferente tirosina quinasa hiperactiva. Este también resulta de la fusión de partes de dos genes diferentes (debido a la eliminación del ADN entre ellos):

los primeros 233 codones de un gen designado FIP1L1 fusionados a
los últimos 523 codones del gen ( PDGFRa ) que codifica el dominio tirosina quinasa de un receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas . La proteína de fusión producida, como BCR-ABL, es hiperactivo.

Los grupos sanguíneos

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Los grupos sanguíneos son creados por moléculas presentes en la superficie de las células rojas de la sangre (y a menudo en otras células también).

Los grupos sanguíneos ABO

Los grupos sanguíneos ABO fueron los primeros en ser descubierta (en 1900), y son los más importantes para asegurar las transfusiones de sangre seguras.
La tabla muestra los cuatro ABO fenotipos ("grupos de la sangre") presentes en la población humana y los genotipos que dan lugar a los mismos.

Grupo sanguíneo	Los antígenos de los glóbulos rojos	Los anticuerpos en suero	Los genotipos
LA	LA	Anti-B	AA o AO
B	B	Anti-A	BB o BO
UNA B	A y B	Ninguno	UNA B
O	Ninguno	Anti-A y anti-B	OO

Cuando los glóbulos rojos que lleva uno o ambos antígenos están expuestos a los correspondientes anticuerpos , que aglutinan; es decir, agruparse. La gente por lo general tienen anticuerpos contra los antígenos de células rojas que les falta.

Glóbulos rojos humanos antes (izquierda) y después (derecha) añadir suero que contiene anticuerpos anti-A. La reacción de aglutinación revela la presencia del antígeno A en la superficie de las células.

Los antígenos en el sistema ABO son glicoproteínas O-enlazados con sus residuos de azúcar expuestos en la superficie celular. El azúcar terminal determina si el antígeno es A o B.
El principio fundamental que debe seguirse es que la sangre transfundida no debe contener células rojas que la del destinatario anticuerpos pueden agruparse. Aunque teóricamente es posible transfusión de sangre grupo O a cualquier destinatario, los anticuerpos en el plasma donado pueden dañar los glóbulos rojos del receptor. Por lo tanto, cuando sea posible, las transfusiones se debe hacer con la sangre exactamente avenido.
En 2007, los investigadores daneses y franceses informaron las propiedades de dos glicosidasas bacterianas que eliminan específicamente los azúcares responsables de los antígenos A y B. Este descubrimiento plantea la posibilidad de ser capaz de tratar A, B, o AB de sangre con estas enzimas y por lo tanto convertir la sangre para Grupo O, el "donante universal".
¿Por qué tenemos anticuerpos contra antígenos de células rojas que nos falta? Las bacterias que viven en nuestro intestino, y probablemente algunos alimentos, expresa epítopos similares a las de A y B. sintetizar anticuerpos contra estos si no tenemos los epítopos correspondientes; es decir, si nuestro sistema inmunológico los ve como "extranjera" en lugar de "yo".

El Sistema Rh

Antígenos Rh son proteínas transmembrana con bucles expuestos en la superficie de las células rojas de la sangre. Parecen ser utilizado para el transporte de dióxido de carbono y / o amoníaco a través de la membrana plasmática. Se nombran para el mono rhesus en que fueron descubiertos.
Hay una serie de antígenos Rh. Los glóbulos rojos que son "Rh positivo" expresan el designado D . Alrededor del 15% de la población no tiene antígeno RhD y por lo tanto son "Rh negativo".
La principal importancia del sistema Rh para la salud humana es evitar el peligro de RhD incompatibilidad entre la madre y el feto.Durante el parto, a menudo hay una fuga de los glóbulos rojos del bebé en circulación de la madre. Si el bebé es Rh positivo (que tiene el rasgo heredado de su padre) y la madre Rh negativo, estos glóbulos rojos hará que ella para desarrollar anticuerpos contra el antígeno Rh. Los anticuerpos, por lo general de la clase IgG , no causan ningún problema para ese niño, pero pueden atravesar la placenta y atacar los glóbulos rojos de un posterior Rh ⁺ feto. Esto destruye los glóbulos rojos que producen anemia e ictericia. La enfermedad, llamada eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica del recién nacido , puede ser tan grave como para matar al feto o incluso el recién nacido. Es un ejemplo de un trastorno de la citotoxicidad mediada por anticuerpos.

Otros ejemplos de trastornos de citotoxicidad mediada por anticuerpos.

Aunque ciertos otros antígenos de glóbulos rojos (además de Rh) a veces causan problemas para un feto, un ABO incompatibilidad no. ¿Por qué es una incompatibilidad Rh tan peligroso cuando incompatibilidad ABO no lo es?
Resulta que la mayor parte anticuerpos anti-A o anti-B son de la IgM clase y éstas no atraviesan la placenta. De hecho, un Rh ^- / O Tipo madre que lleva un Rh ⁺ / tipo A, B, o AB feto es resistente a la sensibilización al antígeno Rh. Es de suponer que sus anticuerpos anti-A y anti-B destruyen las células fetales que entran en su sangre antes de que puedan provocar anticuerpos anti-Rh en ella.
Este fenómeno ha dado lugar a una medida preventiva muy eficaz para evitar la sensibilización Rh. Poco después de cada nacimiento de un Rh ⁺ del bebé, la madre recibe una inyección de anticuerpos anti-Rh. La preparación se llama inmunoglobulina Rh ( IGRh ) o de Rhogam . Estos anticuerpos adquiridos de forma pasiva destruir las células fetales que se metió en su circulación antes de que puedan provocar una respuesta inmune activa en ella.
Inmunoglobulina Rh entró en uso común en los Estados Unidos en 1968, y dentro de una década la incidencia de la enfermedad hemolítica Rh se hizo muy baja.

Otros grupos sanguíneos

Varios otros antígenos de grupo sanguíneo han sido identificados en los seres humanos. Algunos ejemplos: MN [ Enlace ], Duffy, Lewis, Kell.
Ellos, también, a veces pueden causar

reacciones transfusionales e incluso
la enfermedad hemolítica del recién nacido

en los casos donde no hay ABO o Rh incompatibilidad.(El antígeno de glóbulos rojos Duffy también sirve como el receptor para la entrada por el parásito de la malaria Plasmodium vivax .)