La miogénesis es la formación de tejido muscular, particularmente durante el desarrollo embrionario .
Las fibras musculares generalmente forman la fusión de mioblastos en fibras multinucleadas llamadas miotubos . En el desarrollo temprano de un embrión , los mioblastos pueden proliferar o diferenciarse en un miotubo. Lo que controla esta elección in vivo generalmente no está claro. Si se colocan en cultivo celular, la mayoría de los mioblastos proliferarán si hay suficiente factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) u otro factor de crecimiento en el medio que rodea las células. Cuando se agota el factor de crecimiento, los mioblastos dejan de dividirse y experimentan una diferenciación terminal en miotubos. La diferenciación de mioblastos procede por etapas. La primera etapa, implica la salida del ciclo celular y el comienzo de la expresión de ciertos genes.
La segunda etapa de diferenciación implica la alineación de los mioblastos entre sí. Los estudios han demostrado que incluso los mioblastos de rata y pollo pueden reconocerse y alinearse entre sí, lo que sugiere la conservación evolutiva de los mecanismos involucrados. [1]
La tercera etapa es la fusión celular en sí. En esta etapa, la presencia de iones de calcio es crítica. En ratones, la fusión es ayudada por un conjunto de metaloproteinasas llamadas meltrinas y una variedad de otras proteínas aún bajo investigación. La fusión implica el reclutamiento de actina a la membrana plasmática, seguido de una aposición cercana y la creación de un poro que posteriormente se ensancha rápidamente.
Nuevos genes y sus productos proteicos que se expresan durante el proceso están bajo investigación activa en muchos laboratorios. Incluyen:
- Factores potenciadores de los miocitos (MEF), que promueven la miogénesis.
- El factor de respuesta sérica (SRF) desempeña un papel central durante la miogénesis, siendo necesario para la expresión de genes de alfa-actina estriada. [2] La expresión de la alfa-actina esquelética también está regulada por el receptor de andrógenos ; los esteroides pueden por lo tanto regular la miogénesis. [3]
- Factores reguladores miogénicos (MRF): MyoD, Myf5, Myf6 y Myogenin.
Descripción general [ editar ]
Hay una serie de etapas (enumeradas a continuación) de desarrollo muscular o miogénesis. [4] Cada etapa tiene varios factores genéticos asociados, la falta de los cuales resultará en defectos musculares.
Etapas [ editar ]
| Escenario | Factores genéticos asociados |
|---|---|
| Delaminación | PAX3 , c-Met |
| Migración | c-met / HGF , LBX1 |
| Proliferación | PAX3, c-Met, Mox2, MSX1 , Six1 / 4, Myf5 , MyoD |
| Determinación | Myf5 y MyoD |
| Diferenciación | Myogenin , MCF2 , Six1 / 4, MyoD, Myf6 |
| Formación muscular específica | Lbx1, Meox2 |
| Celdas satelitales | PAX7 |
Delaminación [ editar ]
.jpg)
Factores genéticos asociados: las mutaciones de PAX3 y c-Met
en PAX3 pueden causar un fallo en la expresión de c-Met. Tal mutación resultaría en una falta de migración lateral.
en PAX3 pueden causar un fallo en la expresión de c-Met. Tal mutación resultaría en una falta de migración lateral.
PAX3 media la transcripción de c-Met y es responsable de la activación de la expresión de MyoD: una de las funciones de MyoD es promover la capacidad regenerativa de las células satélite (descritas a continuación). [4] PAX3 generalmente se expresa en sus niveles más altos durante el desarrollo embrionario y se expresa en menor grado durante las etapas fetales; Se expresa en las células hipaxiales migratorias y en las células dermomiotómicas, pero no se expresa en absoluto durante el desarrollo del músculo facial . [4] Las mutaciones en Pax3 pueden causar una variedad de complicaciones, incluido el síndrome de Waardenburg I y III, así como el síndrome de la mano de sordera craneofacial . [4]El síndrome de Waardenburg se asocia con mayor frecuencia con trastornos congénitos que involucran el tracto intestinal y la columna vertebral, una elevación de la escápula, entre otros síntomas. Cada etapa tiene varios factores genéticos asociados sin los cuales resultará en defectos musculares. [4]
Migración [ editar ]
Factores genéticos asociados: las mutaciones de c-Met / HGF y LBX1
en estos factores genéticos provocan una falta de migración.
en estos factores genéticos provocan una falta de migración.
LBX1 es responsable del desarrollo y organización de los músculos de la extremidad anterior dorsal, así como del movimiento de los músculos dorsales hacia la extremidad después de la delaminación . [4] Sin LBX1, los músculos de las extremidades no se formarán correctamente; Los estudios han demostrado que los músculos de las extremidades posteriores se ven gravemente afectados por esta eliminación, mientras que solo se forman los músculos flexores en los músculos de las extremidades anteriores como resultado de la migración del músculo ventral. [4]
c-Met es un receptor de tirosina quinasa que se requiere para la supervivencia y la proliferación de mioblastos migratorios. La falta de c-Met interrumpe la miogénesis secundaria y, como en LBX1, previene la formación de la musculatura de las extremidades. [4] Está claro que c-Met juega un papel importante en la delaminación y la proliferación además de la migración. PAX3 es necesario para la transcripción de c-Met. [4]
Proliferación [ editar ]
Mox2 (también conocido como MEOX-2) juega un papel importante en la inducción del mesodermo y la especificación regional . [4] Dañar la función de Mox2 evitará la proliferación de precursores miogénicos y causará patrones anormales de los músculos de las extremidades. [5] Específicamente, los estudios han demostrado que las extremidades posteriores tienen un tamaño muy reducido, mientras que los músculos específicos de las extremidades anteriores no se forman. [4]
Myf5 es necesario para la adecuada proliferación de mioblastos. [4] Los estudios han demostrado que el desarrollo muscular de los ratones en las regiones intercostales y paraespinales puede retrasarse al desactivar Myf-5. [4]Myf5 se considera el gen del factor regulador expresado más temprano en la miogénesis. Si Myf-5 y MyoD están inactivados, habrá una ausencia completa de músculo esquelético. [4] Estas consecuencias revelan aún más la complejidad de la miogénesis y la importancia de cada factor genético en el desarrollo muscular adecuado.
Determinación [ editar ]
Factores genéticos asociados: Myf5 y MyoD
Una de las etapas más importantes en la determinación de la miogénesis requiere que Myf5 y MyoD funcionen correctamente para que las células miogénicas progresen normalmente. Las mutaciones en cualquiera de los factores genéticos asociados harán que las células adopten fenotipos no musculares. [4]
Una de las etapas más importantes en la determinación de la miogénesis requiere que Myf5 y MyoD funcionen correctamente para que las células miogénicas progresen normalmente. Las mutaciones en cualquiera de los factores genéticos asociados harán que las células adopten fenotipos no musculares. [4]
Como se indicó anteriormente, la combinación de Myf5 y MyoD es crucial para el éxito de la miogénesis. Tanto MyoD como Myf5 son miembros de la familia de factores de transcripción de proteínas mHogénicas bHLH (helix-loop-helix). [6] Las células que producen factores de transcripción bHLH miogénicos (incluidos MyoD o Myf5) están comprometidos con el desarrollo como células musculares. [7] En consecuencia, la eliminación simultánea de Myf5 y MyoD también da como resultado una falta completa de formación de músculo esquelético. [7] La investigación ha demostrado que MyoD activa directamente su propio gen; Esto significa que la proteína producida se une al gen myoD y continúa un ciclo de producción de proteína MyoD. [7]Mientras tanto, la expresión de Myf5 está regulada por Sonic hedgehog , Wnt1 y el propio MyoD. [4] Al observar el papel de MyoD en la regulación de Myf5, queda clara la interconexión crucial de los dos factores genéticos. [4]
Diferenciación [ editar ]
Factores genéticos asociados: las mutaciones Myogenin , Mcf2 , Six, MyoD y Myf6
en estos factores genéticos asociados evitarán que los miocitos avancen y maduren .
en estos factores genéticos asociados evitarán que los miocitos avancen y maduren .
La miogenina (también conocida como Myf4) es necesaria para la fusión de las células precursoras miogénicas en fibras nuevas o ya existentes. [4] En general, la miogenina se asocia con la expresión amplificadora de genes que ya se están expresando en el organismo. La eliminación de la miogenina produce una pérdida casi completa de fibras musculares diferenciadas y una pérdida severa de la masa del músculo esquelético en la pared lateral / ventral del cuerpo. [4]
Myf-6 (también conocido como MRF4 o Herculin) es importante para la diferenciación de miotubos y es específico para el músculo esquelético. [4] Las mutaciones en Myf-6 pueden provocar trastornos que incluyen miopatía centronuclear y distrofia muscular de Becker . [4]
Formación muscular específica [ editar ]
Factores genéticos asociados: LBX1 y Mox2
En la formación muscular específica, las mutaciones en factores genéticos asociados comienzan a afectar regiones musculares específicas. Debido a su gran responsabilidad en el movimiento de los músculos dorsales hacia la extremidad después de la delaminación, la mutación o la eliminación de Lbx1 produce defectos en los músculos extensores y de las extremidades posteriores. [4] Como se indicó en la sección de Proliferación, la eliminación o mutación de Mox2 causa un patrón anormal de los músculos de las extremidades. Las consecuencias de este patrón anormal incluyen una reducción severa en el tamaño de las extremidades posteriores y la ausencia total de los músculos de las extremidades anteriores. [4]
En la formación muscular específica, las mutaciones en factores genéticos asociados comienzan a afectar regiones musculares específicas. Debido a su gran responsabilidad en el movimiento de los músculos dorsales hacia la extremidad después de la delaminación, la mutación o la eliminación de Lbx1 produce defectos en los músculos extensores y de las extremidades posteriores. [4] Como se indicó en la sección de Proliferación, la eliminación o mutación de Mox2 causa un patrón anormal de los músculos de las extremidades. Las consecuencias de este patrón anormal incluyen una reducción severa en el tamaño de las extremidades posteriores y la ausencia total de los músculos de las extremidades anteriores. [4]
Celdas satelitales [ editar ]
Factores genéticos asociados: las mutaciones PAX7
en Pax7 evitarán la formación de células satélite y, a su vez, evitarán el crecimiento muscular postnatal. [4]
en Pax7 evitarán la formación de células satélite y, a su vez, evitarán el crecimiento muscular postnatal. [4]
Las células satélite se describen como mioblastos quiescentes y sarcolemas de fibras musculares vecinas . [4]Son cruciales para la reparación del músculo, pero tienen una capacidad muy limitada para replicarse. Activado por estímulos como lesiones o alta carga mecánica, se requieren células satélite para la regeneración muscularen organismos adultos. [4] Además, las células satélite tienen la capacidad de diferenciarse en hueso o grasa. De esta manera, las células satélite tienen un papel importante no solo en el desarrollo muscular, sino también en el mantenimiento del músculo hasta la edad adulta. [4]
Músculo esquelético [ editar ]
Durante la embriogénesis , el dermomiotome y / o miotome en los somitas contienen las células progenitoras miogénicas que evolucionarán hacia el músculo esquelético prospectivo. [8] La determinación de dermomyotome y miotome está regulada por una red reguladora de genes que incluye un miembro de la familia T-box , tbx6, ripply1 y mesp-ba. [9] La miogénesis esquelética depende de la estricta regulación de varios subconjuntos de genes para diferenciar los progenitores miogénicos en miofibras. Los factores básicos de transcripción helix-loop-helix (bHLH), MyoD, Myf5, myogenin y MRF4 son críticos para su formación. MyoD y Myf5 permiten la diferenciación de progenitores miogénicos en mioblastos, seguidos de miogenina, que diferencia el mioblastos en miotubos. [8] MRF4 es importante para bloquear la transcripción de promotores específicos del músculo, permitiendo que los progenitores del músculo esquelético crezcan y proliferen antes de diferenciarse.
Hay una serie de eventos que ocurren para impulsar la especificación de las células musculares en el somita. Para las regiones lateral y medial de la somita, los factores paracrinos inducen a las células miotómicas a producir proteína MyoD, lo que hace que se desarrollen como células musculares. [10] Un factor de transcripción ( TCF4 ) de fibroblastos detejido conectivo está involucrado en la regulación de la miogénesis. Específicamente, regula el tipo de fibra muscular desarrollada y sus maduración. [4] Los bajos niveles de TCF4 promueven la miogénesis lenta y rápida, promoviendo en general la maduración del tipo de fibra muscular. De este modo, esto muestra la estrecha relación del músculo con el tejido conectivo durante el desarrollo embrionario. [11]
La regulación de la diferenciación miogénica se controla mediante dos vías: la vía de fosfatidilinositol 3-quinasa / Akt y la vía de Notch / Hes, que funcionan de manera colaborativa para suprimir la transcripción de MyoD. [6] La subfamilia O de las proteínas de cabeza de horquilla ( FOXO ) juega un papel crítico en la regulación de la diferenciación miogénica, ya que estabilizan la unión de Notch / Hes. La investigación ha demostrado que la eliminación de FOXO1 en ratones aumenta la expresión de MyoD, alterando la distribución de las fibras de contracción rápida y lenta. [6]
Fusión muscular [ editar ]
Las fibras musculares primarias de los mioblastos primarios y tienden a convertirse en fibras musculares lentas. [4] Las fibras musculares secundarias se forman alrededor de las fibras primarias cerca del momento de la inervación. Estas fibras musculares se forman a partir de mioblastos secundarios y generalmente se desarrollan como fibras musculares rápidas. Finalmente, las fibras musculares que se forman más tarde surgen de las células satélite. [4]
Dos genes significativos en la fusión muscular son Mef2 y el factor de transcripción twist . Los estudios han demostrado que los knockouts para Mef2C en ratones conducen a defectos musculares en el desarrollo cardíaco y del músculo liso, particularmente en la fusión. [12] El gen twist juega un papel en la diferenciación muscular.
El gen SIX1 juega un papel crítico en la diferenciación del músculo hipaxial en la miogénesis. En ratones que carecen de este gen, la hipoplasia muscular severa afectó a la mayoría de los músculos del cuerpo, específicamente a los músculos hipaxiales. [13]
Síntesis de proteínas y heterogeneidad de actina [ editar ]
Hay 3 tipos de proteínas producidas durante la miogénesis. [5] Las proteínas de clase A son las más abundantes y se sintetizan continuamente a lo largo de la miogénesis. Las proteínas de clase B son proteínas que se inician durante la miogénesis y continúan durante todo el desarrollo. Las proteínas de clase C son las que se sintetizan en momentos específicos durante el desarrollo. También se identificaron 3 formas diferentes de actina durante la miogénesis.
Sim2 , un factor de transcripción BHLH-Pas , inhibe la transcripción mediante represión activa y muestra una expresión mejorada en las masas musculares de las extremidades ventrales durante el desarrollo embrionario de pollo y ratón. Esto lo logra reprimiendo la transcripción de MyoD uniéndose a la región potenciadora y previene la miogénesis prematura. [14]
La expresión de Delta1 en las células de la cresta neural es necesaria para la diferenciación muscular de los somitas , a través de la vía de señalización de Notch . La ganancia y pérdida de este ligando en las células de la cresta neural da como resultado una miogénesis tardía o prematura. [15]
Técnicas [ editar ]
La importancia del empalme alternativo se aclaró utilizando un análisis microarmario de la diferenciación de mioblastos C2C12 . [16] Se producen 95 eventos de empalme alternativos durante la diferenciación de C2C12 en la miogénesis. Por lo tanto, el empalme alternativo es necesario en la miogénesis.
Enfoque de sistemas [ editar ]
El enfoque de sistemas es un método utilizado para estudiar la miogénesis, que manipula una serie de técnicas diferentes, como tecnologías de detección de alto rendimiento , ensayos basados en células de todo el genoma y bioinformática , para identificar diferentes factores de un sistema. [8] Esto se ha utilizado específicamente en la investigación del desarrollo del músculo esquelético y la identificación de su red reguladora.
El enfoque de sistemas que utiliza secuenciación de alto rendimiento y análisis de chips ChIP ha sido esencial para dilucidar los objetivos de los factores reguladores miogénicos como MyoD y myogenin, sus objetivos interrelacionados, y cómo MyoD actúa para alterar el epigenoma en los mioblastos y miotubos. [8] Esto también ha revelado la importancia de PAX3 en la miogénesis y asegura la supervivencia de los progenitores miogénicos. [8]
Este enfoque, utilizando el ensayo de transfección de alto rendimiento basado en células y la hibridación in situ de montaje completo , se usó para identificar el regulador miogenético RP58 y el gen de diferenciación de tendones, Mohawk homeobox.
| Placode nasal | |
|---|---|
Fosa nasal mostrada como fosa olfatoria
| |
| Detalles | |
| Da lugar a | epitelio olfativo |
| Sistema | Sistema olfativo |
| Identificadores | |
| latín | placoda nasalis, placoda olfactoria |
| TE | E5.3.0.0.0.0.8 |
| Terminologia anatomica | |
El placode nasal (o placode olfativo [1] ) da lugar al epitelio olfativo de la nariz . Dos placodas nasales surgen como ectodermoengrosado del proceso frontonasal . Durante la quinta semana de desarrollo, los placodes aumentan de tamaño. En la sexta semana de desarrollo, el centro de cada placode crece hacia adentro para formar las dos fosas nasales . Las invaginaciones darán lugar al epitelio olfativo que recubre el techo de la cavidad nasal . [2]
Las fosas nasales tienen forma ovalada y dejan un margen elevado que se divide en un proceso nasal medial y un proceso nasal lateral. [2]
No hay comentarios:
Publicar un comentario