Los agonistas del receptor 5-HT 2C son objetivos de fármacos atractivos que tienen un uso potencial en el tratamiento de una serie de afecciones, como la obesidad , los trastornos psiquiátricos , la disfunción sexual yincontinencia urinaria . [1] [2] [3]
Los 5-HT 2C receptores son uno de los tres subtipos que pertenecen a la serotonina 5-HT 2 subfamilia receptor junto con 5-HT 2A y 5-HT 2B receptores . El desarrollo de los agonistas de 5-HT 2C ha sido un obstáculo importante, debido a los efectos secundarios graves debido a la falta de selectividad sobre los receptores 5-HT 2Ay 5-HT 2B . La activación de los receptores 5-HT 2A puede inducir alucinaciones, y la activación de los receptores 5-HT 2B se ha implicado en la insuficiencia valvular cardíaca y posiblemente en la hipertensión pulmonar.
Descubrimiento [ editar ]
A fines de la década de 1960, los antagonistas no selectivos de los receptores de serotonina demostraron una relación entre los receptores de serotonina y la ingesta de alimentos. Más tarde, estudios en animales demostraron que los agonistas de los receptores de serotonina podrían actuar como mediadores de la saciedad. [6] La serotonina se ha implicado como un factor crítico en la regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos y en la promoción de la pérdida de peso asociada con la hiperfagia . [7] Los estudios que utilizan herramientas farmacológicas y genéticas demostraron que el subtipo de receptor 5-HT 2C fue uno de los principales mediadores a través de los cuales la serotonina ejerce su efecto anoréxico.Efectos en roedores. Posteriormente, estos receptores se convirtieron en un prometedor objetivo farmacoterapéutico para una investigación adicional para el tratamiento de la obesidad. [8] El desarrollo de ratones knockout para el receptor 5-HT 2C a mediados de la década de 1990 fue un logro distintivo en la identificación y el desarrollo de fármacos serotonérgicos para la pérdida de peso. Estos ratones knock-out fueron hiperfágicos , lo que condujo a la obesidad, a la resistencia parcial a la leptina , al aumento de la deposición adiposa, a la resistencia a la insulina y al deterioro de la tolerancia a la glucosa. Como resultado de estos síntomas, los investigadores identificaron un papel funcional para los receptores en la regulación serotonérgica de la ingesta de alimentos y el peso corporal. [5] [9] Más tarde, 5-HTLos receptores 2C se propusieron como un objetivo terapéutico para el tratamiento de trastornos múltiples del sistema nervioso central (SNC) que incluyen: trastornos psiquiátricos, obesidad, disfunción sexual e incontinencia urinaria. [7]
Historia [ editar ]
El agonista del receptor 5-HT2c Fenfluramina (nombres comerciales Pondimin, Ponderax y Adifax) se descubrió en 1972 como resultado de una investigación realizada para identificar compuestos anoréxicos que carecen de los efectos de los psicoestimulantes y agentes simpaticomiméticos (como las anfetaminas). Antes del descubrimiento de la fenfluramina, las anfetaminas eran la forma principal de medicamentos anoréxicos disponibles, sin embargo, los efectos secundarios los hacían difíciles de usar. El efecto anoréxico de la fenfluramina se logra a través de un aumento en los niveles de serotonina, dando una sensación de plenitud, lo que lleva a una menor ingesta de alimentos. La fenfluramina se vendió como una mezcla racémica de dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [10][11]
En 1994, las ventas del medicamento combinado Fen-phen ( fenfluramina y fentermina ) aumentaron dramáticamente, ya que esta combinación produjo un efecto sinérgico aparente y sustancial en la promoción de la pérdida de peso. Posteriormente, los informes de efectos secundarios graves asociados con anomalías de las válvulas cardíacas y un mayor riesgo de hipertensión pulmonar dieron como resultado la decisión de eliminar los productos que contienen fenfluramina del mercado de los EE. UU. Y luego de otros mercados de todo el mundo. [12] [13] [14]
La dexfenfluramina inhibe la recaptación de serotonina , estimulando la liberación de serotonina. En 1996, la dexfenfluramina se convirtió en el primer medicamento contra la obesidad para el tratamiento a largo plazo aprobado en los EE. UU .; los efectos adversos observados durante los ensayos clínicos incluyeron sequedad de boca, diarrea y somnolencia. A mediados de la década de 1990, la FDA de los EE. UU. Aprobó la dexfenfluramina como un fármaco para perder peso. Después de varios informes de efectos cardiovasculares adversos, la FDA prohibió la dexfenfluramina en 1997. [10] [15] [16]
Parece que los receptores 5-HT 2B , expresados en válvulas cardíacas, son responsables de las valvulopatíasinformadas por el uso de fenfluramina y dexfenfluramina. [17]
El agonista del receptor de serotonina mCPP tiene una afinidad significativa por los receptores 5-HT 2C . Los pacientes con mCPP experimentan múltiples efectos secundarios debido a la no selectividad sobre los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B . La ausencia del efecto hipofágico (consumo de alimentos reducido) de la mCPP en ratones knockout del receptor 5-HT 2C sugiere que este efecto está mediado a través de la activación del receptor 5-HT 2C . La administración repetida de mCPP a los humanos puede resultar en una disminución de la ingesta de alimentos y pérdida de peso. mCPP se utiliza como una herramienta de investigación prototipo para el descubrimiento de fármacos de agonistas selectivos del receptor 5-HT 2C . [18] [19] [20]
Mecanismo de acción [ editar ]
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Los receptores 5-HT2C son receptores acoplados a la proteína G que se acoplan a la fosfolipasa C (PLC) a través de Gαq , fosfolipasa A2 (PLA2) y posiblemente Gα13. El PLC metaboliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfatoen inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que regula el flujo de Ca2 + celular al unirse a los receptores de IP3, lo que induce la liberación de Ca2 +. Además, la activación de PLA2 también resulta en el reclutamiento de una vía RhoA / PLD a través de RhoA , una enzima que regula un amplio espectro de funciones celulares a través de la proteína diana PLD ( fosfolipasa D ). El 5-HT 2Clos receptores también pueden estimular la vía de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) que se activa por las neurotrofinas y otras sustancias químicas neuroactivas. La producción de estos productos químicos afecta la diferenciación neuronal, la supervivencia, la regeneración y la plasticidad estructural y funcional . Los primeros estudios de la vía ERK mostraron que los estabilizadores del estado de ánimo para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva estimulaban la vía. Esto llevó a comprender que la estimulación de los receptores 5-HT 2C podría regular las condiciones maníaco-depresivas de manera similar a los estabilizadores del estado de ánimo. [21] [22] [23] [3]
Los receptores 5-HT 2C están ubicados solo dentro del SNC, donde se pueden encontrar en varios lugares. La mayor densidad de expresión del receptor se encuentra dentro del plexo coroideo . Otras ubicaciones cerebrales incluyen el núcleo del tracto solitario , el hipotálamo dorsomedial , el núcleo hipotalámico paraventricular y la amígdala , todos los cuales están asociados con la regulación de la ingesta de alimentos. Este patrón de distribución puede explicar el efecto que tienen en la función integral en el control de muchas respuestas fisiológicas y de comportamiento, como la alimentación, la ansiedad, la regulación de la temperatura, la locomoción , el comportamiento sexual y la aparición de convulsiones. [24] [25]
Encuadernación [ editar ]
Los receptores 5-HT 2C y la unión de ligandos [ editar ]
5-HT 2 receptores son receptores acoplados a proteínas Gque pueden regular la señalización celular en ausencia de un ligando . Esto puede explicarse por un modelo de dos estados (Figura 2) donde el receptor está en equilibrio entre dos estados, un estado activo (R *) y un estado inactivo (R). La actividad efectora basal se define, en parte, por el nivel absoluto de (R *), que aumentará junto con el aumento de la densidad del receptor. Los ligandos que se unen y estabilizan preferentemente al estado R se denominan agonistas inversosy reducir la actividad efectora. Los agonistas se unen y estabilizan preferentemente el estado R *, lo que aumenta la actividad efectora. Los antagonistas neutros muestran una afinidad igual para ambas conformaciones y no alteran el equilibrio entre los dos estados, sin embargo, ocupan el receptor y pueden bloquear el efecto de los agonistas y los agonistas inversos. [26] [27]
Los receptores 5-HT 2C y 5-HT 2A tienen una homología de secuencia de aminoácidos similar , con ~ 50% de identidad de secuencia global y ~ 80% dentro de los dominios TM, lo que resulta en un perfil farmacológico similar para los dos receptores. Ambos receptores acoplan las mismas vías de transducción de señales celulares, PLC y PLA2, que conducen a una acumulación de fosfato de inositol y Ca 2+ dentro de la célula postsináptica . [26]
Los receptores 5-HT 2C son los únicos receptores acoplados a la proteína G que se sabe que se someten a un proceso post-transcripcional de edición de ARN. El gen del receptor 5-HT 2C se encuentra en el cromosoma X , Xq24. Este producto génico se somete a un proceso de edición de ARN que conduce a una disminución en la afinidad de unión del agonista, sin embargo, la unión del antagonista permanece inalterada. Este proceso de edición de ARN genera 14 isoformas de receptor únicas del receptor 5-HT 2C que difieren en tres aminoácidos en el segundo bucle intracelular. [26] [28]
Unión de serotonina a 5-HT 2C [ editar ]
La serotonina es un agonista no selectivo endógeno para el receptor 5-HT 2C con una constante de unión de K i = 16.0 nM. Cuando la serotonina se une a los receptores, los contactos más importantes son las hélices TM 3, 5 y 6 (Figura 3), mientras que las otras cuatro hélices TM no interactúan directamente con el compuesto de serotonina. Cuando tiene lugar la unión de la serotonina, el sitio de la amina primaria protonada forma un puente salino con el residuo D134 en TM 3, además de formar un enlace de hidrógeno con el residuo S138 en la TM 3. El anillo de indol aromático forma una fuerte interacción de Van der Waalscon los residuos F223 en TM 5 y F328 en TM 6. El anillo cae apretado en el bolsillo del receptor, apilado entre dos fenilalaninas . La amina del grupo indol forma un enlace de hidrógeno con el residuo S219 en TM 5 y el sustituyente hidróxido del indol forma enlaces de hidrógeno con el residuo S131 en TM 3 y I332 en TM 6. También hay una fuerte interacción de Van der Waals entre el indol y I332 en TM 6. [29]
Farmacóforo [ editar ]
En el proceso de descubrimiento de fármacos de un agonista de 5-HT 2C , se ha utilizado un módulo de farmacóforo para descubrir nuevos ligandos del receptor 5-HT 2C . El farmacóforo tiene cuatro características; Un anillo aromático, dos características hidrófobas y una característica ionizable positiva. La Figura 4 muestra un ejemplo de un compuesto que se ajusta perfectamente al farmacóforo agonista. El átomo de nitrógeno de la piperazina se ajusta a la característica ionizable positiva, la parte de benzofurano se adapta al anillo aromático y uno hidrófobo, y la parte de trifluorometano se ajusta a otra característica hidrófoba del farmacóforo. [30]
Relaciones estructura-actividad [ editar ]
En una pantalla virtual para nuevos agonistas, se determinó una relación estructura-actividad a partir de los compuestos más potentes ("aciertos") identificados. [ aclaración necesaria ] Estos golpes contenían un núcleo pirazolo [3,4-d] pirimidina (que se muestra en la figura 5), que es importante para la potencia hacia la 5-HT 2Creceptores Los compuestos con potencia máxima presentaban dos sustituyentes vinculados a la estructura central. El primer sustituyente es un anillo de piperazina, que contiene un pequeño grupo hidrófobo; el segundo sustituyente es una parte de fenilo que contiene una cadena lateral que contiene halógeno y / o oxígeno (grupos electronegativos), vea los derivados 1 y 2 en la figura 5. La adición de grupos aromáticos al anillo de piperazina reduce la potencia (derivado 4 en la figura 5) y la ausencia del anillo de piperazina o la sustitución con otros grupos alifáticos o cíclicos también reduce la potencia (derivados 5 y 6 en la figura 5). [30]
![Pirazolo [3,4-d] Núcleo de pirimidina](https://en.wikipedia.org/wiki/File:5-HT2C-hit-general.svg)
piperazine-skeletal.svg)
-1,2,3,6-tetrahydropyridine)-skeletal.svg)
Una serie de derivados de 3-benzazepina, como la lorcaserina (Figura 6), se han evaluado por su potencia y selectividad para los receptores 5-HT 2C . La lorcaserina es un agonista muy potente, pero la potencia depende de la presencia de un sustituyente de cloro en la posición 8. [5] [31] [32]
Los compuestos que contienen arilpiperazina, como el mCPP (Figura 7), muestran una buena potencia hacia los receptores 5-HT 2C , pero no tienen suficiente selectividad para los receptores 5-HT 2C sobre los otros dos subtipos de receptores. Muchos derivados han sido examinados en un intento de aumentar la selectividad. Los derivados que carecen del núcleo de arilpiperazina, como los análogos de cloro 4-aril-1,2,3,6-tetrahidropiridinio, son más favorables para la potencia y selectividad sobre los otros dos receptores (Figura 7). [33]
Selectividad funcional [ editar ]
En 2016 se publicó el descubrimiento de nuevos agonistas del receptor 5-HT 2C con sesgo de proteína G. [34]
Desarrollo de fármacos [ editar ]
Obesidad [ editar ]
La obesidad es un problema de salud epidémico global y ha recibido una atención considerable como un peligro público importante. La obesidad es una enfermedad crónica patológica y costosa de acumulación anormal o excesiva de grasa en el cuerpo. [35]
Los estudios indican que la activación del receptor 5-HT 2C regulará el apetito y el consumo de alimentos, muy probablemente al promover la saciedad a través de la supresión del apetito mediante la activación de 5-HT 2C . En consecuencia, se están desarrollando agentes selectivos con alta afinidad por este receptor sobre 5-HT 2B y 5-HT2 2A para el tratamiento de la obesidad. [36] [4]
Lorcaserin [ editar ]
Lorcaserin es el único agente que ha completado los ensayos clínicos de fase III y ha obtenido la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Los agentes previamente aprobados fueron retirados posteriormente del mercado estadounidense. [4]
Lorcaserin es un agonista completo para los receptores 5-HT 2C y 5-HT 2B y agonista parcial para los receptores5-HT 2A (75% de la respuesta máxima provocada por la serotonina). [5] La lorcaserina es un potente y selectivo agonista de 5-HT 2C con rápida absorción oral que muestra una disminución dependiente de la dosis en la ingesta de alimentos y el peso corporal. Lorcaserin afecta el peso corporal al producir un balance energéticonegativo a través de una ingesta reducida de alimentos (ingesta de energía) sin alteraciones en el gasto de energía y la oxidación del sustrato . [9] La lorcaserina tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT 2C , con una selectividad de 18 veces sobre 5-HTReceptores 2A y 104 veces más que los receptores 5-HT 2B . [5] La concentración sanguínea predicha para estimular los receptores 2A y 2B es de aproximadamente 1400 veces para 2B y 250 veces para 2A, por encima de la concentración en sangre que se requiere para estimular los receptores 2C. Esta selectividad funcional es crítica para prevenir posibles efectos secundarios y sugiere que el riesgo teórico de la valvulopatía cardíaca es muy bajo. Los ensayos clínicos han apoyado esta teoría, ya que no han revelado ningún efecto secundario sobre las válvulas cardíacas o la presión de la arteria pulmonar, como los anteriores medicamentos contra la obesidad. Lorcaserin es bien tolerado en general, pero el efecto adverso más frecuente es dolor de cabeza, náuseas y mareos. [5] [9]
Los trastornos psiquiátricos [ editar ]
La serotonina juega un papel importante en numerosas condiciones fisiológicas. 5-HT 2 antagonistas de los receptores hace tiempo se sabe, pero recientemente 5-HT 2 agonistas de los receptores se están convirtiendo en agentes prometedores en el desarrollo de nuevos fármacos antipsicóticos . Históricamente, la mayoría de las investigaciones farmacológicas sobre fármacos antipsicóticos se han concentrado en el subtipo de receptor 5-HT 2A . Sin embargo, estudios recientes muestran que la actividad agonista en los receptores 5-HT 2A puede causar alucinación. La comparación de los SSRI y los agonistas del receptor 5-HT 2C mostró que los agonistas disminuyeron el tiempo de inmovilidad y aumentaron el tiempo de natación en la FST ( prueba de natación forzada).) en ratas de una manera comparable a los ISRS. En la década de 1990, los receptores 5-HT 2C han recibido más atención ya que muchos estudios han demostrado que los agonistas selectivos del receptor 5-HT 2Cpueden ser más adecuados en el tratamiento de las indicaciones psicóticas. [37] [38]
Puede esperarse que un agonista de 5-HT 2C reduzca los síntomas positivos de la esquizofrenia al reducir la liberación de dopamina en la vía de la dopamina mesolímbica . Vabicaserin (SCA-136) es un agonista de 5-HT 2Cque se ha mostrado prometedor en las pruebas preliminares para el tratamiento de la esquizofrenia. [39]
Vabicaserina y aripiprazol [ editar ]
Vabicaserin tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT 2C y una baja afinidad por los receptores 5-HT 2B y 5-HT 2A . Vabicaserin es un agonista completo con una selectividad aproximadamente 4 veces mayor para 5-HT 2Csobre estos receptores relacionados, en términos de afinidad de unión. Vabicacserin es un agonista completo en la estimulación del receptor 5-HT 2C ; se descubrió cuando se estaba investigando una clase de diazepinasfusionadas con tetrahidroquinolina como posibles agonistas potentes del receptor 5-HT 2C . [40]
A partir de 2012, vabicaserin se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La administración a largo plazo de vabicaserina redujo significativamente el número de neuronas de dopamina mesocorticolímbicas espontáneamente activas sin afectar a las neuronas de dopamina nigrostriatal , compatibles con los efectos de los agentes antipsicóticos atípicos . El resultado de los estudios clínicos para vabicaserina puede revelar si los receptores 5-HT 2C pueden ser posibles objetivos para el tratamiento de la esquizofrenia. [41]
El aripiprazol también es un agonista parcial leve del receptor 5HT2C.
La disfunción sexual [ editar ]
Se ha informado que la activación del subtipo de receptor 5-HT 2C media numerosos efectos, como la erección del pene. [42] [43] Según varios estudios, los resultados muestran que varios agonistas del receptor 5-HT 2C , incluidos mCPP e YM348 inducen erecciones del pene en ratas, [44] pero el mCPP parece imitar tanto la vasodilatación como la vasoconstricción . La acción vasodilatadora está mediada por los receptores 5-HT 1D , mientras que el efecto de la vasoconstricción implica la activación del receptor 5-HT 2 . [45] YM-348 es un 5-HT 2Caltamente selectivoel agonista y los resultados muestran que YM348 puede inducir erecciones del pene e hipolocomoción (inducida a una dosis alta) en ratas, al igual que otros agonistas del receptor 5- HT2C . Estos efectos fueron completamente inhibidos por un antagonista selectivo del receptor 5-HT 2C , SB-242.084 . Por lo tanto, los resultados sugieren que YM348 es un agonista del receptor 5-HT 2C potente y activo por vía oral . [46] [47]
La incontinencia urinaria [ editar ]
La serotonina juega un papel clave en los mecanismos involucrados en la micción y la continencia. Muchos compuestos potentes con alta selectividad para los receptores 5-HT 2C se han sintetizado y son candidatos prometedores para un mayor desarrollo para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE). [47]
Estado actual [ editar ]
Se han desarrollado muchos agentes exógenos desde el descubrimiento de los receptores 5-HT 2C . Hasta ahora, un pequeño número de agonistas, con suficiente selectividad para los receptores 5-HT 2C sobre los otros subtipos, se han estudiado en ensayos clínicos. Una variedad de otros agonistas del receptor 5-HT 2Cpermanecen en desarrollos preclínicos , como Ro60-0175 , WAY-163,909 y el agonista inverso SB-243,213 . La evidencia apoya un potencial terapéutico de la modulación del receptor 5-HT 2C en el tratamiento de una variedad de afecciones patológicas, que incluyen esquizofrenia, obesidad, incontinencia urinaria y disfunción sexual. [39]
| Nombre compuesto | Nombre químico | Modo de acción | Empresa | Fase de desarrollo | Indicación | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PRX-00933 | N / A | Agonista 5-HT2C | Proximager | Fase III (2011) | Obesidad y diabetes | [48] |
| Vabicaserin | (9aR, 12aS) -4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a- decahidrociclopenta [c] [1,4] diazepino [6,7, 1-ij] quinolina | Agonista 5-HT2C | Pfizer | Fase I (28 de febrero de 2012) | Esquizofrenia | [49] |
| Lorcaserin | 1R) -8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1-metil-1H-3-benzazepina | Agonista 5-HT2C | Arena Pharmaceuticals | Aprobado por la FDA (27 de junio de 2012) | Obesidad |
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