medicamento sucio es un término informal para los medicamentos que pueden unirse a muchas dianas o receptores moleculares diferentes en el cuerpo, y por lo tanto tienden a tener una amplia gama de efectos y posiblemente reacciones adversas a los medicamentos . Hoy en día, las compañías farmacéuticas intentan hacer que los nuevos medicamentos sean lo más selectivos posible para minimizar la unión a los antitargets y, por lo tanto, reducir la aparición de efectos secundarios y el riesgo de reacciones adversas.
Los ejemplos de compuestos a menudo citados como "drogas sucias" incluyen clorpromazina , olanzapina , dextrometorfano e ibogaína , todos los cuales se unen a múltiples receptores o influyen en múltiples sistemas de receptores. Puede haber casos de ventajas para los medicamentos que exhiben actividad multiseceptora, como el fármaco anti-adictivo ibogaína, que actúa dentro de una amplia gama de sistemas neurohormonales en los que los medicamentos comúnmente asociados con la adicción incluyen opioides , nicotina y alcohol . [1] [2] De manera similar, la clorpromazina se usa principalmente como antipsicótico, pero sus fuertes efectos bloqueadores del receptor de serotonina lo hacen útil para tratar crisis serotoninérgicas como el síndrome de serotonina . El dextrometorfano, por su parte, se usa ampliamente como un medicamento para la tos , pero sus otras acciones han conducido a ensayos para varias afecciones, como su uso como un complemento de la analgesia y una posible droga anti-adictiva, así como su uso recreativo ocasional como disociativa . [ cita requerida ]
La kanamicina es un antibiótico aminoglucósido que induce sordera a través del bloqueo de las células ciliadas externas de la cóclea ; sin embargo, tiene muchos otros efectos, que debilitan, por ejemplo, la biosíntesis de colágeno y ADN . Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas en organismos susceptibles. La kanamicina requiere una estrecha supervisión clínica debido a su potencial toxicidad y efectos secundarios adversos en las ramas auditivas y vestibulares del octavo nervio craneal y en los túbulos renales. [3]
La clozapina y la latrepirdina son ejemplos de medicamentos utilizados en el tratamiento de los trastornos del SNC que tienen una eficacia superior precisamente por su modo de actividad de espectro amplio "múltiple". Del mismo modo, en la quimioterapia contra el cáncer, se ha reconocido que los fármacos activos en más de un objetivo tienen una mayor probabilidad de ser eficaces. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]
Los efectos antihistamínicos y anticolinérgicos de los antipsicóticos típicos atípicos y de baja potencia, como la clozapina y la clorpromazina mencionados anteriormente, también pueden mediar contra los trastornos del movimiento potencialmente estresantes, como los síntomas extrapiramidales y la acatisia asociada con el antagonismo de la dopamina. De hecho, la clozapina puede incluso ayudar a tratar los problemas de movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson. [12]
Algunos ejemplos de medicamentos contra el cáncer "promiscuos" incluyen: Sutent , Sorafenib , Zactima y AG-013736 . [ cita requerida ]
En el campo de los medicamentos utilizados para tratar la depresión, a veces se cree que los IMAO no selectivos y los ATC tienen una eficacia superior a los ISRS . [13] Sin embargo, los ISRS generalmente se eligen como el agente de elección de primera línea y no como los IMAO y los ATC (menos selectivos) por varias razones. En primer lugar, los SSRI son más seguros en sobredosis que los TCA. En segundo lugar, los IMAO pueden causar efectos secundarios graves cuando se mezclan con ciertos alimentos, incluida una crisis hipertensivapotencialmente mortal . Los MAOI y los TCA generalmente tienen más efectos secundarios que los SSRI. Los ATC en particular tienen efectos secundarios anticolinérgicos , como estreñimiento y visión borrosa, mientras que los ISRS tienen menos efectos secundarios anticolinérgicos.
inhibidores de la 5α-reductasa (5-ARI), también conocidos como bloqueadores de la dihidrotestosterona (DHT).
Desarrollo de inhibidores de la 5α-reductasa [ editar ]
Inhibidores esteroideos 5α-reductasa [ editar ]
La esteroide 5α-reductasa es una enzima asociada a la membrana en una familia de oxidorreductasa y tiene un papel importante en las acciones biológicas hacia el metabolismo de los esteroides. Si la esteroide 5α-reductasa se sobreexpresa, se produce una sobreproducción de DHT que puede provocar trastornos androgénicos en los seres humanos. [2]
Las isoenzimas 5α-reductasa poseen un sitio catalítico esteroideo similar. [2] La única información disponible sobre las isoenzimas 5α-reductasa es su secuencia primaria estimada a partir de c-ADN y que afecta el diseño de los nuevos inhibidores. La estructura cristalina de las isoenzimas 5α-reductasa no se conoce porque la naturaleza de la enzima 5α-reductasa es tan inestable durante la purificación. Los primeros 5-ARI se diseñaron modificando la estructura de los sustratos naturales, incluida la sustitución de un átomo de carbono de los anillos de los esteroides por un heteroátomo como el nitrógeno, formando así los azasteroides . [1]Se sabe que el receptor consiste en dos donantes de enlaces de hidrógeno, donde se conectan la cadena lateral C3 y 17β de los ligandos, así como tres grupos hidrófobos distribuidos sobre la estructura esteroidal. Los mejores inhibidores del receptor cumplen con estos factores. [3] Los azateroides son un tipo de derivados de esteroides que tienen átomos de nitrógeno reemplazados en varias posiciones para uno de los átomos de carbono en el sistema de anillos de esteroides. Dos 4-azasteroids, finasteride y dutasteride se comercializan como 5-ARI. [1] Finasteride (Proscar o Propecia) fue el primer inhibidor de la 5α-reductasa esteroide aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (USFDA). Inhibe la función de dos de las isoenzimas (tipo II y III). [4]En humanos, disminuye el nivel de DHT prostático en un 70–90% y reduce el tamaño prostático. [1]
Dutasteride (Avodart) fue la segunda 5α-reductasa esteroidal aprobada después de la finasterida. Es un inhibidor competitivo de las tres isoenzimas 5α-reductasa [4] e inhibe los tipos 1 y 2 mejor que la finasterida, lo que provoca una mayor reducción de la DHT, con más del 90% de los niveles de DHT en tratamiento después de 1 año de administración oral. [1]
Epristeride es el tercer esteroide comercializado 5-ARI. Es un inhibidor específico no competitivo. Su potencia no es tan significativa como la finasterida o la dutasterida y, por lo tanto, solo se comercializa en China. [5]
Inhibidores de la 5α-reductasa no esteroideos [ editar ]
Varios grupos farmacéuticos y académicos han llevado a cabo la síntesis de compuestos no esteroideos que inhiben las 5α-reductasas humanas debido a los efectos secundarios hormonales no deseados de los compuestos esteroideos. Los inhibidores no esteroideos pueden clasificarse debido a su estructura. Muchos se han obtenido de los inhibidores de la azasteroidea al quitar uno o más anillos de la estructura esteroide.
Se han descrito cuatro categorías principales de 5-ARI no esteroideos:
- Benzo (c) quinolizinonas
- Benzo (f) quinolonona
- Piperidonas
- Ácidos carboxílicos
Se cree que los inhibidores no esteroideos actúan como inhibidores competitivos en las isozimas 5α-reductasa, excepto en los análogos de epristeride (ácidos carboxílicos), que son inhibidores no competitivos. [6]
Bexlosteride cae en la categoría de benzo (f) quinolononas, y es probablemente el derivado más cercano a ser comercializado. Funciona como un inhibidor de 5-ARI1 que inhibe el crecimiento de las células LNCaPestimuladas con testosterona , pero sin la testosterona, el compuesto no muestra ningún efecto y, por lo tanto, nunca se comercializó. [7]
Relaciones estructura-actividad [ editar ]
4-azasteroides [ editar ]
Se han investigado muchos 5-ARI esteroideos, pero solo se comercializan 3. Dos de ellos son 4-azasteroids y serán cubiertos aquí. Como se mencionó anteriormente, el tercero, epristeride solo se comercializa en China y no se tratará aquí. El SAR básico de 4-azasteroids se muestra a continuación. Para las funciones de inhibición competitiva hay dos funciones consideradas cruciales, la función 4-en-3-one y una cadena lateral 17β lipófila con uno o más átomos de oxígeno. El principal problema para los 4-azasteroides es la rápida conversión en forma inactiva de 4,5-dihidro, que se realiza mediante la enzima. [1]
Finasteride se considera similar al estado de transición de la testosterona reducida y, por lo tanto, es un inhibidor irreversible de compensación lenta. La similitud con el estado de transición es la formación de un aducto enzima-NADP-dihidrofinasterida por reordenamiento en el anillo A del compuesto. [8]
Finasteride inhibe principalmente el 5α-R2 (IC50 = 69 nM) y el 5α-R3 (IC50 = 17.4 nM) con poca inhibición de 5α-R1 (IC50 = 360 nM). Como se mencionó anteriormente, la finasterida reduce los niveles prostáticos de DHT en un rango de 70-90%, pero la reducción detallada de DHT es 70.8% y 85% de DHT intraprostática. [6]
Dutasterida, sin embargo, es un llamado inhibidor dual con inhibición de 5α-R1 y 5α-R2. IC50 para 5α-R1 es 7 nM pero 6 nM para 5α-R2. Como se mencionó anteriormente, reduce DHT> 90% en general, o precisamente 94.7% y para DHT intraprostática la reducción es de 97-99%. También se ha encontrado que la dutasterida inhibe 5α-R3, in vitro, con CI50 = 0,33 nM. [6] La cadena lateral 2,5-difluorofenilo en el anillo D del compuesto muestra características lipofílicas significativas y, a medida que la lipofilia incrementada aumenta la potencia de la unión de los compuestos en el sitio de la bolsa, su potencia es mucho mayor que la de la finasterida. [8]
Finasteride es un análogo insaturado de otro 4-azasteroide o 4-MA. Se sabe que 4-MA tiene características de inhibición duales con buena inhibición en 5α-R1 (IC50 = 1.7 nM) y 5α-R2 (IC50 = 1.9 nM). [6] Sin embargo, el 4-MA nunca se comercializó porque mostraba hepatotoxicidad . No hay datos detallados sobre la causa de la hepatotoxicidad en 4-MA con respecto a SAR, pero se puede llegar a una conclusión de que el grupo R2 es la causa, ya que hay otros compuestos 4-azasteroides que contienen el mismo grupo R1 que el 4-MA o CH3. , sin mostrar hepatotoxicidad. [1]
No esteroideo [ editar ]
El factor común en el descubrimiento de 5-ARI no esteroideo es que los primeros compuestos fueron todos inhibidores selectivos de la 5α-reductasa tipo 1 solamente, pero luego se desarrollaron para obtener una inhibición dual tanto en el tipo 1 como en el 2, ya que la inhibición de la isozima tipo 2 Es un factor más importante en el tratamiento de la enfermedad de la BPH. [6] [8]
Las benzo (c) quinolizinonas son derivados tricíclicos de 10-azasteroides. El anillo D se retiró y el anillo C se sustituyó por uno aromático. [6] Los primeros compuestos desarrollados fueron inhibidores selectivos de la 5-alfa reductasa tipo 1, pero el más potente inhibe tanto el tipo 1 como el 2. El átomo de flúor es una parte importante de la estructura. [8]
Benzo (f) quinolonona también son compuestos tricíclicos, pero derivados de la estructura 4-azasteroide. Los compuestos que se han diseñado pueden dividirse en dos categorías, derivados hexahidro y derivados octahidro. Se ha demostrado que los derivados de octahidro son más potentes. [8] El compuesto LY 191704, más tarde llamado bexlosteride, es el derivado octahidro más potente diseñado. Es un inhibidor selectivo de la isozima tipo 1, especialmente debido al átomo de cloro y al grupo amino-metilo. [6]
Las piperidonas también son derivados de 4-azasteroides pero se han eliminado tanto el anillo B como el anillo D. Los compuestos originales diseñados fueron selectivos para el tipo 1, especialmente los que contienen un átomo de cloro conectado al anillo aromático. Al insertar un grupo estirilo en las piperidonas, la actividad inhibitoria de tipo 2 aumentó. [8]
Los ácidos carboxílicos no esteroideos son compuestos tricíclicos diseñados para parecerse a los ácidos carboxílicos esteroideos, como el episterida. Al igual que con los otros inhibidores no esteroideos, se han diseñado mediante la eliminación de los sistemas de anillos de esteroides. [8] Al igual que con las piperidonas, la adición de un grupo estirilo proporciona una buena inhibición dual de las isoenzimas 1 y 2, pero los ácidos carboxílicos no esteroideos son en su mayoría de tipo 1 selectivos. [6]
Productos naturales [ editar ]
Extracto de palma enana americana [ editar ]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyó que el extracto del producto natural Saw palmetto se puede usar para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB), ya que las investigaciones han demostrado sus efectos de 5-ARI. [9] Un extracto de Serenoa repens, también conocido como extracto de saw palmetto , es un 5-ARI que se vende como un suplemento dietético de venta libre . También se utiliza bajo el nombre comercial Permixon en Europa como un fármaco farmacéutico para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
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