La quimiogenómica , o genómica química , es el análisissistemático de bibliotecas químicas específicas de moléculas pequeñas contra familias objetivo de fármacosindividuales (por ejemplo, GPCR , receptores nucleares , quinasas , proteasas , etc.) con el objetivo final de identificar nuevos fármacos y objetivos farmacológicos. [1]Típicamente, algunos miembros de una biblioteca de objetivos se han caracterizado bien en los que se ha determinado tanto la función como los compuestos que modulan la función de esos objetivos ( ligandos en el caso de receptores), Inhibidores de enzimas , o bloqueadores de los canales iónicos se han identificado). Otros miembros de la familia objetivo pueden tener una función desconocida sin ligandos conocidos y, por lo tanto, se clasifican como receptores huérfanos . Al identificar los éxitos de detección que modulan la actividad de los miembros menos caracterizados de la familia objetivo, se puede dilucidar la función de estos nuevos objetivos. Además, los aciertos para estos objetivos se pueden usar como punto de partida para el descubrimiento de medicamentos. La finalización del proyecto del genoma humano ha proporcionado una gran cantidad de objetivos potenciales para la intervención terapéutica. Chemogenomics se esfuerza por estudiar la intersección de todos los medicamentos posibles en todos estos objetivos potenciales. [2]
Un método común para construir una biblioteca química dirigida es incluir ligandos conocidos de al menos uno y preferiblemente varios miembros de la familia objetivo. Dado que una parte de los ligandos que se diseñaron y sintetizaron para unirse a un miembro de la familia también se unirán a miembros de la familia adicionales, los compuestos contenidos en una biblioteca química dirigida deberían unirse colectivamente a un alto porcentaje de la familia objetivo.
Estrategia [ editar ]
La quimogenómica integra el descubrimiento de objetivos y fármacos mediante el uso de compuestos activos, que funcionan como ligandos, como sondas para caracterizar las funciones del proteoma . La interacción entre un pequeño compuesto y una proteína induce un fenotipo. Una vez que se caracteriza el fenotipo, podríamos asociar una proteína a un evento molecular. En comparación con la genética , las técnicas de quimiogenómica pueden modificar la función de una proteína en lugar del gen. Además, la quimiogenómica es capaz de observar la interacción y la reversibilidad en tiempo real. Por ejemplo, la modificación de un fenotipo se puede observar solo después de la adición de un compuesto específico y se puede interrumpir después de su extracción del medio.
Actualmente, hay dos enfoques quimiogenómicos experimentales: quimiogenómica directa (clásica) y quimiogenómica inversa. La quimiogenómica avanzada intenta identificar objetivos farmacológicos buscando moléculas que dan un cierto fenotipo en células o animales, mientras que la quimiogenómica inversa intenta validar los fenotipos buscando moléculas que interactúen específicamente con una proteína determinada. [4]Ambos enfoques requieren una colección adecuada de compuestos y un sistema modelo apropiado para seleccionar los compuestos y buscar la identificación paralela de dianas biológicas y compuestos biológicamente activos. Los compuestos biológicamente activos que se descubren a través de enfoques de quimiogenómica directa o inversa se conocen como moduladores porque se unen y modulan dianas moleculares específicas, por lo que podrían utilizarse como "agentes terapéuticos dirigidos". [1]
Quimogenomica delantera [ editar ]
En la quimiogenómica avanzada, que también se conoce como quimiogenómica clásica, se estudia un fenotipo particular y se identifican pequeños compuestos que interactúan con esta función. La base molecular de este fenotipo deseado es desconocida. Una vez que se hayan identificado los moduladores, se utilizarán como herramientas para buscar la proteína responsable del fenotipo. Por ejemplo, un fenotipo de pérdida de función podría ser una detención del crecimiento del tumor. Una vez que se hayan identificado los compuestos que conducen a un fenotipo objetivo, la identificación de los objetivos de proteínas y genes debería ser el siguiente paso. [5] El principal desafío de la estrategia de quimogenómica avanzada es el diseño de ensayos fenotípicos que conduzcan inmediatamente desde la detección hasta la identificación de los objetivos.
Quimiogenómica inversa [ editar ]
En la quimogenómica inversa, se identificarán los compuestos pequeños que perturban la función de una enzima en el contexto de una prueba enzimática in vitro. Una vez que se han identificado los moduladores, el fenotipo inducido por la molécula se analiza en una prueba en células o en organismos completos. Este método identificará o confirmará el papel de la enzima en la respuesta biológica. [5] La quimiogenómica inversa solía ser prácticamente idéntica a los enfoques basados en objetivos que se han aplicado en el descubrimiento de fármacos y la farmacología molecular en la última década. Esta estrategia ahora se ve mejorada por la detección paralela y por la capacidad de realizar la optimización del plomo en muchos objetivos que pertenecen a una familia objetivo.
Aplicaciones [ editar ]
Determinando el modo de acción [ editar ]
La quimogenómica se ha utilizado para identificar el modo de acción (MOA) de la medicina tradicional china(MTC) y el ayurveda.. Los compuestos contenidos en las medicinas tradicionales generalmente son más solubles que los compuestos sintéticos, tienen "estructuras privilegiadas" (estructuras químicas que se encuentran con mayor frecuencia para unirse en diferentes organismos vivos) y tienen factores de seguridad y tolerancia más conocidos. Por lo tanto, esto los hace especialmente atractivos como un recurso para las estructuras de plomo en el desarrollo de nuevas entidades moleculares. Las bases de datos que contienen estructuras químicas de compuestos utilizados en la medicina alternativa junto con sus efectos fenotípicos, el análisis in silico pueden ser útiles para ayudar a determinar el MOA, por ejemplo, al predecir objetivos de ligandos que eran relevantes para los fenotipos conocidos de los medicamentos tradicionales. [6]En un estudio de caso para la medicina tradicional china, se evaluó la clase terapéutica de 'tonificación y reposición de medicamentos' Las acciones terapéuticas (o fenotipos) para esa clase incluyen antiinflamatorios, antioxidantes, neuroprotectores, actividad hipoglucemiante, inmunomoduladores, antimetastáticos e hipotensos. Las proteínas de transporte de sodio-glucosa y PTP1B (un regulador de señalización de la insulina) se identificaron como objetivos que se vinculan al fenotipo hipoglucémico sugerido. El estudio de caso de Ayurveda involucró formulaciones contra el cáncer. En este caso, el programa de predicción de objetivos se enriqueció para objetivos directamente conectados a la progresión del cáncer, como esteroides-5-alfa-reductasa y objetivos sinérgicos como la bomba de efusión P-gp.. Estos enlaces objetivo-fenotipo pueden ayudar a identificar MOA novedosos.
Más allá de TCM y Ayurveda, la quimiogenómica se puede aplicar temprano en el descubrimiento del fármaco para determinar el mecanismo de acción de un compuesto y aprovechar los biomarcadores genómicos de toxicidad y eficacia para la aplicación a los ensayos clínicos de Fase I y II. [7]
Identificando nuevos objetivos de drogas [ editar ]
El perfil de quimogenómica se puede utilizar para identificar objetivos terapéuticos totalmente nuevos, por ejemplo, nuevos agentes antibacterianos. [8] El estudio aprovechó la disponibilidad de una biblioteca de ligandos existente para una enzima llamada murD que se utiliza en la vía de síntesis de peptidoglicanos. Basándose en el principio de similitud de la quimogenómica, los investigadores mapearon la biblioteca de ligandos de murmullo a otros miembros de la familia mur ligasa (murC, murE, murF, murA y murG) para identificar nuevos objetivos para los ligandos conocidos. Se espera que los ligandos identificados sean inhibidores gramnegativos de amplio espectro en ensayos experimentales, ya que la síntesis de peptidoglicanos es exclusiva de las bacterias. Los estudios de acoplamiento estructural y molecular revelaron ligandos candidatos para las ligasas murC y murE.
La identificación de genes en la vía biológica [ editar ]
Treinta años después de que se determinara la diftamida del derivado de histidina modificada postraduccionalmente , se utilizó la quimiogenómica para descubrir la enzima responsable del paso final en su síntesis. [9] La diptamida es un residuo de histidina modificado postraduccionalmente encontrado en el factor de alargamiento de la traducción 2 (eEF-2). Los primeros dos pasos de la vía de biosíntesis que llevan a la diptina se conocen, pero la enzima responsable de la amidación de la diptina a la diptamida sigue siendo un misterio. Los investigadores capitalizaron Saccharomyces cerevisiae.datos de cofitness. Los datos de Cofitness son datos que representan la similitud de la capacidad de crecimiento en diversas condiciones entre cualquiera de las dos cepas de eliminación diferentes. Bajo el supuesto de que las cepas que carecen del gen de la diftamida sintetasa deberían tener un alto grado de confiabilidad con la cepa que carece de otros genes de biosíntesis de la diftamida, identificaron YLR143W como la cepa con el mayor grado de cofitness de todas las otras cepas que carecen de los genes conocidos de biosíntesis de diftamida. Ensayos experimentales posteriores confirmaron que se requería YLR143W para la síntesis de la diftamida y era la diftamida sintetasa faltante.
En el campo del descubrimiento de fármacos , la farmacología clásica , [1]también conocida como farmacología avanzada , [2] [3] [4] o descubrimiento de fármacos fenotípicos (PDD), [5] se basa en la detección fenotípica (detección en células intactas o en células completas) organismos) de bibliotecas químicas de pequeñas moléculas sintéticas , productos naturales o extractos para identificar sustancias que tienen un efecto terapéuticodeseable . Utilizando las técnicas de química médica.La potencia, selectividad y otras propiedades de estos éxitos de detección se optimizan para producir fármacos candidatos.
Antecedentes históricos [ editar ]
La farmacología clásica ha sido tradicionalmente la base para el descubrimiento de nuevos fármacos. Los compuestos se examinan en modelos celulares o animales de enfermedades para identificar compuestos que causan un cambio deseable en el fenotipo. Solo después de que se han descubierto los compuestos, se hace un esfuerzo para determinar el objetivo biológico de los compuestos. Más recientemente, se ha vuelto popular desarrollar una hipótesis de que un determinado objetivo biológico modifica la enfermedad y analiza loscompuestos que modulan la actividad de este objetivo purificado. Después, estos compuestos se prueban en animales para ver si tienen el efecto deseado. Este enfoque se conoce como " farmacología inversa " [1] o "descubrimiento de fármacos basado en el objetivo" (TDD). [5]Sin embargo, un análisis estadístico reciente revela que un número desproporcionado de medicamentos de primera clase con nuevos mecanismos de acción provienen de la detección fenotípica [6], lo que ha provocado un resurgimiento del interés en este método. [7]
Similitud con farmacognosis [ editar ]
Farmacognosia , la investigación de la botánica utilizada en las tradiciones médicas indígenas es esencialmente una farmacología clásica. La farmacognosia y la farmacología clásica a menudo se contrastan con la farmacología inversa , es decir, trabajan desde el objetivo hacia atrás para identificar nuevos medicamentos que comienzan con la selección de bibliotecas de compuestos por afinidad para un objetivo particular. En farmacognosia, las medicinas populares se prueban primero en ensayos clínicos para determinar su eficacia. Solo después de que se ha establecido la eficacia, se realiza un esfuerzo para determinar el objetivo biológico del fármaco.
Aplicación a medicamentos ayurvédicos [ editar ]
La farmacología clásica es uno de los enfoques utilizados para los ensayos clínicos con medicamentos ayurvédicos . [8] [9] [10] [11] [12] En este enfoque, una medicina popular (p. Ej., Ayurveda ) que ya ha estado en uso durante muchos años y tiene evidencia anecdótica de eficacia para el tratamiento de una enfermedad (y también se presume que es seguro) luego se prueba su eficacia en un ensayo clínico . Este método ha sido descrito de manera algo confusa como "farmacología inversa" por el Dr. Ashok Vaidya .
Se afirma que el conocimiento de Ayurveda permite a los investigadores de drogas comenzar a partir de material botánico seguro y probado en el tiempo. El mejor ejemplo de bioprospección utilizando los conocimientos tradicionales es la reserpina , el alcaloide antihipertensivo de Rauwolfia serpentina , que se hizo disponible como resultado del trabajo realizado por CIBA en India en estrecha colaboración con expertos en Ayurveda. El curso normal de descubrimiento de medicamentos de "laboratorio a clínicas" en este caso en realidad se convierte en "clínicas a laboratorios".
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