inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) reductasa, llamados estatinas, fue un gran avance en la prevención de la hipercolesterolemia y enfermedades relacionadas. Se considera que la hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo para la aterosclerosis que a menudo conduce a enfermedades cardiovasculares , cerebrovasculares y vasculares periféricas. [1] Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol en el cuerpo y eso conduce a una reducción en los niveles de colesterol en la sangre, lo que se cree que reduce el riesgo de aterosclerosis y enfermedades causadas por ella.
Historia [ editar ]
Hace más de 100 años, un patólogo alemán llamado Rudolf Virchow descubrió que el colesterol se encontraba en las paredes arteriales de las personas que murieron a causa de enfermedades vasculares oclusivas, como el infarto de miocardio . Se encontró que el colesterol era responsable del engrosamiento de las paredes arteriales y, por lo tanto, de la disminución del radio en las arterias, lo que en la mayoría de los casos conduce a hipertensión y aumento del riesgo de enfermedades vasculares oclusivas. [2]
En la década de 1950, el estudio del corazón de Framingham dirigido por Dawber reveló la correlación entre los niveles altos de colesterol en la sangre y las enfermedades coronarias . A raíz de ese estudio, los investigadores exploraron una forma novedosa de reducir los niveles de colesterol en la sangre sin modificar la dieta y el estilo de vida de los sujetos con niveles elevados de colesterol en la sangre. El objetivo principal era inhibir la biosíntesis de colesterol en el cuerpo. Por lo tanto, la HMG-CoA reductasa (HMGR) se convirtió en un objetivo natural. Se encontró que HMGR es la enzima limitante de la velocidadEn la vía biosintética del colesterol. No hay acumulación de precursores potencialmente tóxicos cuando se inhibe HMGR, porque el hidroximetilglutarato es soluble en agua y existen vías metabólicas alternativas para su descomposición. [2] [3]
En la década de 1970, el microbiólogo japonés Akira Endo descubrió por primera vez productos naturales con un poderoso efecto inhibidor de HMGR en un caldo de fermentación de Penicillium citrinum , durante su búsqueda de agentes antimicrobianos . El primer producto se denominó compactina ( ML236B o mevastatina ). Los ensayos con animales mostraron muy buen efecto inhibitorio como en los ensayos clínicosSin embargo, en un estudio a largo plazo sobre la toxicidad en perros, resultó en efectos tóxicos a dosis más altas y, como resultado, se creía que era demasiado tóxico para ser administrado a los humanos. En 1978, Alfred Alberts y sus colegas de Merck Research Laboratories descubrieron un nuevo producto natural en un caldo de fermentación de Aspergillus terreus , su producto mostró una buena inhibición de HMGR y llamaron al producto mevinolin , que más tarde se conoció como lovastatina . [2] [3] [4]
La controversia sobre el colesterol comenzó en la promoción temprana de las estatinas. [2]
Mecanismo [ editar ]
Las estatinas son antagonistas competitivos de HMG CoA, ya que compiten directamente con el sustrato endógeno para la cavidad del sitio activo de HMGR. Las estatinas tampoco son competitivas con el cosustrato NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato). [5] Al bloquear la enzima HMGR, inhiben la síntesis de colesterol a través de la vía del mevalonato . El resultado final es una menor LDL (lipoproteína de baja densidad), TG (triglicéridos) y niveles de colesterol total, así como un aumento de los niveles de HDL (lipoproteína de alta densidad) en suero . [2] [3] [4]
Mapa de ruta interactivo [ editar ]
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El diseño de fármacos con estatinas [ editar ]
La estatina ideal debe tener las siguientes propiedades: [6]
- Alta afinidad por la enzima activa del sitio.
- Marcada selectividad de captación en células hepáticas en comparación con células no hepáticas
- Baja disponibilidad sistémica de equivalentes inhibidores activos.
- Duración del efecto relativamente prolongada.
Uno de los principales objetivos de diseño del diseño de estatinas es la inhibición selectiva de HMGR en el hígado, ya que la síntesis de colesterol en células no hepáticas es necesaria para la función celular normal y la inhibición en células no hepáticas podría ser perjudicial. [7]
El farmacóforo estatina [ editar ]
Los componentes estructurales esenciales de todas las estatinas son una unidad de ácido dihidroxiheptanoico y un sistema de anillo con diferentes sustituyentes . El farmacóforo de la estatina es un componente del ácido hidroxiglutárico modificado, que es estructuralmente similar al sustrato endógeno HMG CoA y al intermedio del estado de transición mevaldyl CoA (Figura 1). El farmacóforo de la estatina se une al mismo sitio activo que el sustrato HMG-CoA e inhibe la enzima HMGR. También se ha demostrado que el HMGR es estereoselectivo y, como resultado, todas las estatinas deben tener la estereoquímica 3R, 5R requerida. [8]
Las diferencias en la estructura de estatina [ editar ]
Las estatinas difieren con respecto a su estructura de anillo y sustituyentes. Estas diferencias en la estructura afectan las propiedades farmacológicas de las estatinas, como: [6]
- Afinidad por el sitio activo del HMGR.
- Tasas de entrada en tejidos hepáticos y no hepáticos.
- Disponibilidad en la circulación sistémica para la absorción en tejidos no hepáticos.
- Rutas y modos de transformación y eliminación metabólica.
Las estatinas a veces se han agrupado en dos grupos de estatinas según su estructura. [9]
Las estatinas de tipo 1 Las estatinas que tienen una estructura sustituida de la cadena de decalina que se asemeja a la primera estatina descubierta, la mevastatina a menudo se han clasificado como estatinas de tipo 1 debido a su relación estructural. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: [9]
- Lovastatina (Figura 2)
- Pravastatin
- Simvastatina
Estatinas de tipo 2 Las estatinas que son completamente sintéticas y tienen grupos más grandes vinculados al resto similar a HMG a menudo se denominan estatinas de tipo 2. Una de las principales diferencias entre las estatinas tipo 1 y tipo 2 es la sustitución del grupo butirilo de las estatinas tipo 1 por el grupo fluorofenilo de las estatinas tipo 2. Este grupo es responsable de las interacciones polares adicionales que causan una unión más fuerte a la enzima HMGR. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: [9]
- Fluvastatina (Figura 3)
- Cerivastatina
- Atorvastatina
- Rosuvastatina
Lovastatin se deriva de una fuente de hongos y simvastatin y pravastatin son modificaciones químicas de lovastatin y, como resultado, no difieren mucho en su estructura de lovastatin. [7] Los tres son estructuras de anillo de naptileno parcialmente reducidas. La simvastatina y lovastatina son lactonas inactivas que deben metabolizarse a sus formas activas de hidroxiácidos para inhibir la HMGR. [7] Todas las estatinas tipo 2 existen en sus formas activas de hidroxiácidos. La fluvastatina tiene una estructura de anillo indol , mientras que la atorvastatina y la rosuvastatina tienen una estructura de anillo basada en pirrol y pirimidina , respectivamente. El lipofilicoLa cerivastatina tiene una estructura de anillo a base de piridina .
HMGR estatina sitio de unión [ editar ]
Los estudios han demostrado que las estatinas se unen reversiblemente a la enzima HGMR. La afinidad de las estatinas por la enzima HGMR está en el rango nanomolar, mientras que la afinidad del sustrato natural está en el rango micromolar. [10] Los estudios han demostrado que las estatinas utilizan la flexibilidad conformacional de la enzima HMGR que causa un surco hidrófobo poco profundo que las estatinas explotan y se usa para acomodar sus restos hidrófobos. [11] La especificidad y la unión estrecha de las estatinas se deben a las interacciones de orientación y unión que se forman entre la estatina y la enzima HMGR. [9] Las interacciones polares se forman entre el resto HMG y los residuos que se encuentran en el bucle cis de la enzima. Estas interacciones polares son entre ser 684., Asp 690 , Lys 691 y Lys 692 (Figura 4). El carboxilato terminal del resto HMG forma un puente salino con el Lys 735 catiónico de la enzima. Además de la interacción polar, Lys 691 participa en una red de enlace de hidrógeno con Glu y Leu 857 y las estatinas. [9] Las estatinas tipo 2 forman una interacción polar entre el átomo de flúor en el grupo fluorofenilo y el grupo guanidinio de Arg 590 . [11] Además de estas interacciones, la atorvastatina y la rosuvastatina también forman una forma única. 559 , Asp 767 y el grupo hidroxilo O5 del componente de ácido hidroxiglutárico de las estatinas. Las interacciones de Van der Waals se forman entre las cadenas laterales hidrófobas de la enzima, que involucran al Leu 562 , Val 683 , Leu 853 , Ala 856. enlaces de hidrógeno entre el residuo Ser 565 y un átomo de oxígeno carbonilo (atorvastatina) o un átomo de oxígeno de sulfona (rosuvastatina). Una interacción polar única entre el Arg 568La cadena lateral y el grupo de sulfona electronegativa en rosuvastatina la convierten en la estatina que tiene el mayor número de interacciones de enlace con HGMR. [9]
Relación estructura-actividad (SAR) [ editar ]
Todas las estatinas tienen el mismo farmacóforo, por lo que la diferencia en su efecto farmacodinámico se basa principalmente en los sustituyentes. La actividad de cada estatina depende de la afinidad de unión del compuesto por el sitio del sustrato y la cantidad de tiempo que se une al sitio.[5] Las estatinas tipo 2 tienen un grupo fluorofenilo único que causa una interacción polar adicional entre la enzima y las estatinas, lo que resulta en una unión más fuerte a la enzima. La estatina más nueva, la rosuvastatina, tiene un grupo único de metanosulfonamida polar, que es bastante hidrófilo y confiere baja lipofilicidad.. El grupo sulfonamida forma una interacción polar única con la enzima. Como resultado, la rosuvastatina tiene una afinidad de unión superior a la enzima HMGR en comparación con las otras estatinas, que está directamente relacionada con su eficiencia para reducir el colesterol LDL. [6]
Lipofilia [ editar ]
Se considera que la lipofilicidad de las estatinas es bastante importante ya que la hepatoselectividad de las estatinas está relacionada con su lipofilicidad. Las estatinas más lipófilas tienden a alcanzar niveles más altos de exposición en tejidos no hepáticos, mientras que las estatinas hidrófilas tienden a ser más hepatoselectivas. La diferencia en la selectividad se debe a que las estatinas lipofílicas se difunden de forma pasiva y no selectiva tanto en el hepatocito como en el no heptatocito, mientras que las estatinas hidrofílicas dependen en gran medida del transporte activo al hepatocito para ejercer sus efectos. [5] Se ha informado que el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) es importante para la captación hepática de estatinas hidrofílicas como la rosuvastatina y la pravastatina. [5] [12] [12] Se cree que la alta hepatoselectividad se traduce en un riesgo reducido de efectos adversos . [7]La OATP-C se expresa en el tejido hepático en la membrana basolateral de los hepatocitos y se considera un contribuyente potencial para el bajo IC 50 para rosuvastatina en los hepatocitos. De las estatinas comercializadas, la cerivastatina fue la más lipófila y también tuvo el mayor porcentaje de efectos adversos graves debido a su capacidad para inhibir la proliferación del músculo liso vascular y, como resultado, el fabricante la retiró voluntariamente del mercado. [5]
| Cerivastatina | Simvastatina | Fluvastatina | Atorvastatina | Rosuvastatina | Pravastatin | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Clase de registro d | 1,50–1,75 | 1,50–1,75 | 1,00–1,25 | 1,00–1,25 | -0,25 - (- 0,50) | -0,75 - (- 1,0) |
Metabolismo [ editar ]
Todas las estatinas son ( metabolizadas ) por el hígado, lo que causa su baja biodisponibilidad sistémica . [13]Lovastatin y simvastatin se administran en sus formas de lactona, que es más lipófila que sus formas de ácido libre y, por lo tanto, tienen que activarse por hidrólisis a la forma de carboxilato aniónico activo . [8] [13] Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) están involucradas en el metabolismo oxidativo de las estatinas, con las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 siendo los más dominantes. La isoenzima CYP3A4 es la isoforma más predominante involucrada en el metabolismo de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y cerivastatina. [8] [13] Laisoenzima CYP2C9 es la isoforma más predominante involucrada en el metabolismo de la fluvastatina, pero lasisoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 también contribuyen al metabolismo de la fluvastatina. [13] La rosuvastatina se metaboliza en menor grado por el CYP2C9 y en menor medida por las isoenzimas del CYP2C19 . La pravastatina no se metaboliza por las isoenzimas CYP en un grado apreciable. [6] [8] [13]Las estatinas que tienen la capacidad de ser metabolizadas por múltiples isoenzimas CYP pueden, por lo tanto, evitar la acumulación de fármacos cuando una de las vías es inhibida por fármacos coadministrados. [13]
Farmacología comparativa de las estatinas [ editar ]
| Fármaco | Reducción en LDL-C (%) | Incremento en HDL-C (%) | Reducción en TG (%) | Reducción en TC (%) | Metabolismo | Enlace proteico (%) | T1 / 2 (h) | Hidrofilico | IC50(nM)[6] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Atorvastatina | 26 - 60 | 5 - 13 | 17 - 53 | 25 - 45 | CYP3A4 | 98 | 13-30 | No | 8 |
| Lovastatin | 21 - 42 | 2 - 10 | 6 - 27 | 16 - 34 | CYP3A4 | > 95 | 2 - 4 | No | N / A |
| Simvastatina | 26 - 47 | 8 - 16 | 12 - 34 | 19 - 36 | CYP3A4 | 95 - 98 | 1 - 3 | No | 11 |
| Fluvastatina | 22 - 36 | 3 - 11 | 12 - 25 | 16 - 27 | CYP2C9 | 98 | 0,5 - 3,0 | No | 28 |
| Rosuvastatina | 45 - 63 | 8 - 14 | 10 - 35 | 33 - 46 | CYP2C9 | 88 | 19 | Sí | 5 |
| Pravastatin | 22 - 34 | 2 - 12 | 15-24 | 16-25 | Sulfatación | 43 - 67 | 2 - 3 | Sí | 44 |
Investigaciones futuras [ editar ]
Con el reciente esclarecimiento de las estructuras de la porción catalítica de la enzima HMGR humana complejada con seis estatinas diferentes mediante una serie de estudios de cristalografía , se han abierto nuevas posibilidades para el diseño racional y la optimización de inhibidores aún mejores de HGMR. [15]
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