MASTOCITO

CÉLULA CEBADA

Son células que se encuentran normalemente en los tejidos conectivos, derivan de células mieloides y poseen numerosos gránulos en su interior con sustancias como la histamina y la heparina. Los mastocitos están relacionados con el sistema inmune, más concretamente con las reacciones de hirpersensibilización y alérgicas. Probablemente son células filogenéticamente antiguas ya que se encuentran en todas las especies con circulación sanguínea. Tienen un aspecto redondeado y sus gránulos presentan metacromasia (tienen un color diferente al del colorante). Fueron descubiertas por Paul Ehrlich que las llamó Mastzellen (en alemán, bien alimentadas) ya que pensaba que sus granos eran restos de un proceso fagocítico de alimentos que tomaban del tejido donde se encontraban.

Morfología

Al microscopio óptico las células presentan una forma redondeada u ovoide y en humanos su diámetro varía entre 8-20 micras dependiendo del órgano examinado. El núcleo no es segmentado y ocupa una posición central, pero lo más característico de este tipo celular es su citoplasma cargado de gránulos con propiedades metacromáticas. Es decir, que tienen capacidad de virar el color del colorante con que se tiñen, por ejemplo, cuando se usa azul de toluidina y azul de metileno los granos se observan de color rojizo. Esto se debe a su contenido en heparina, un glicosaminoglicano sulfatado.

Mastocitos, de color púrpura, en la dermis de la piel de cerdo. La tincón es con azul de touidina pero los gránulos de los mastocitos presentan metacromasia y dan al citoplasma el aspecto púrpura.

Al microscopio electrónico se observan microvellosidades o pliegues ondulados en su superficie. Sus gránulos aparecen rodeados de membrana y su contenido muestra un aspecto diferente dependiendo de la especie. Por ejemplo, tiene un aspecto granulado fino en el caso de los roedores, mientras que aparece en forma de laminillas concéntricas en los seres humanos. También a microscopía electrónica se observan gránulos de diferentes electrondensidades lo que demuestra diferentes contenidos dentro de un mismo mastocito.

Los mastocitos no son una población celular homogénea. Por sus características morfológicas y funcionales se pueden distinguir dos grandes grupos: los localizados en el conectivo de la piel y el peritoneo, y aquellos que se encuentran sobre todo en las mucosas intestinales. Incluso estudios funcionales más precisos sugieren que existen más de dos tipos de mastocitos ya que se han encontrado diferente contenido de proteasas en los gránulos de mastocitos localizados en el misto tejido pero en diferentes áreas. Estas características diferentes se consiguen una vez que la célula ha llegado a sus destino.

Origen y distribución

Por su parecido funcional y morfológico con los leucocitos basófilos se pensó en un principio que se originaban de ellos o de un progenitor mieloide común. Pero en realidad los mastocitos parecen originarse de una célula madre progenitora multipotencial diferente que se encuentra en la médula ósea. Además, y a diferencia del basófilo, la célula cebada sale de la médula ósea como célula inmadura agranular, circula por el torrente sanguíneo como célula aún no diferenciada y migra al tejido conjuntivo para madurar y realizar su función. Son células móviles que se encuentran en todos los tejidos vascularizados concentrándose alrededor de vasos sanguíneos de pequeño calibre. Sin embargo, el mayor número de células cebadas se observa en los tejidos conectivos de la piel (dermis) y de los tractos respiratorio y digestivo (conjuntivos de mucosas y submucosas). El número de mastocitos en un tejido es relativamente constante. Puesto que hay un aporte continuado de nuevos mastocitos a los tejidos se cree que la población se mantiene por apoptosis.

Función

La función de los mastocitos es muy variada y a veces similar a la de otras células inmunitarias como los basófilos, monocitos y neutrófilos. Los mastocitos pueden fagocitar, procesar antígenos, liberar citoquinas y liberar sustancias vasoactivas. Son las células en las que se basa las respuestas alérgicas. Se caracterizan estas células por la gran cantidad de receptores que presentan en su membrana plasmática, la mayoría de los cuales intervienen en procesos migratorios y en la regulación de su actividad.

Estas células poseen en la membrana plasmática gran cantidad de receptores para la fracción constante de las inmunoglobulinas E (IgE). Sus gránulos citoplasmáticos contienen moléculas preformadas (mediadores primarios) o moléculas en forma de precursores que la célula sintetiza según su necesidad (mediadores secundarios). Entre los mediadores primarios se encuentran la histamina, heparina y factores quimiotácticos de eosinófilos y basófilos. Entre los secundarios están los que derivan del ácido araquidónico como las prostaglandinas y leucotrienos y los que no derivan como diversas interleuquinas y otros factores (activador de plaquetas, de necrosis tumoral).

La función mejor descrita para estas células está relacionada con las reacciones alérgicas relacionadas con las IgE. Estas inmunoglobulinas las genera el organismo ante la presencia de un antígeno que en este caso llamamos alérgeno. La primera exposición al alérgeno causa producción de IgE, las cuales se fijan a sus receptores en las células cebadas, quedando sensibilizadas ante el determinado alérgeno. Sin embargo, en una segunda exposición al alérgeno se une a la IgE lo que desencadena la liberación del contenido de los granos de los mastocitos y por tanto la reacción alérgica. Ésta puede ser local, en la mucosa nasal provocando rinitis, o en lo pulmones, asma; o puede ser general provocando un choque anafiláctico. En general la liberación de histamina y de diversos mediadores lipídicos aumenta la permeabilidad de las paredes vasculares, lo que induce la salida de proteínas plasmáticas al conjuntivo y favorece la formación de edemas. La liberación de leucotrienos inducen la contracción del músculo liso en vías respiratorias. Además, liberan factores quimiotácticos que atraen a eosinófilos y neutrofilos que neutralizarían en parte la reacción debido a la antihistamina que liberan los eosinófilos y la capacidad de defensa de los neutrófilos. Los signos y síntomas típicos de una reacción alérgica son el prurito, el edema de la piel, el eritema cutáneo (enrojecimiento de la piel), la tumefacción de la mucosa nasal y la secreción nasal acuosa, los espasmos y el aumento de la secreción mucosa en vías respiratorias.

Pero además estas células han sido objeto de recientes estudios que sugieren que por su posición estratégica perivascular y perineural, y la gran cantidad de mediadores que presentan sus granos, están involucradas también en el inicio de respuestas inmunes e inflamatorias. En los últimos años se han descubierto una cantidad enorme de receptores que las células cebadas presentan en su membrana así como de mediadores químicos presentes en sus granos. Esto ha hecho que se hayan descubierto al menos 20 patologías de tipo no alérgico en las cuales estas células participan, entre ellas arteroesclerosis, dermatitis atópica, cistitis, migrañas, osteroporosis, soriasis y diversos tumores.

Células cebadas


Figura 1	Figura 2


Figura 3	Figura 4

Son células grandes de forma redondeada (20-30 um) y al microscopio de luz se caracterizan por presentar el citoplasma llena de gránulos basófilos que se tiñen metacromáticamente con azul de toluidina. Su núcleo es esférico y está situado en el centro de la célula (Fig. 1 y 2).

Ellas se ubican de preferencia vecinas a los vasos sanguíneos (Fig. 3)

Los gránulos contienen heparina, proteoglicano sulfatado de unos 750 kD, que forma la matriz de los gránulos. A esta macromolécula se asocian varias moléculas de bajo peso molecular, cargadas positivamente, como histamina; proteasas neutras, y factores quimiotácticos para eosinófilos y para neutrófilos. Su superficie muestra largas prolongaciones muy finas, su citoplasma contiene pocos organelos y sus gránulos pueden presentar un grado variable de compactación. (Fig. 4)

En la membrana de las células cebadas se ubican receptores para el fragmento Fc de las IgE, anticuerpos secretadas por las células plasmáticas. Cuando la IgE , anclada en su receptor, se une a su antígeno se produce una señal hacia el citoplasma de la célula cebada que :

estimula la síntesis de leucotrieno y su liberación hacia el extracelular
induce la exocitosis de los gránulos y entre las sustancias liberadas destaca la histamina, que aumenta la permeabilidad de las vénulas, con lo que aumenta el líquido en la matriz extracelular conjuntiva, produciendo edema.

Se origina así una reacción de hipersensibilidad inmediata a escasos minutos de haber penetrado el antígeno (alergeno) la que se manifiesta en fenómenos como edema, rinitis alérgica, asma y shock anafiláctico .

La principal función de las células cebadas es almacenar los mediadores químicos de la respuesta inflamatoria. Comparten así muchas características con los leucocitos basófilos de la sangre, pero son otra familia celular.

En roedores se han demostrado dos poblaciones de células cebadas : las células cebadas de tejidos conjuntivos ya descritas, y las células cebadas de mucosas de menor tamaño, cuyos gránulos contienen proteoglicanos de condroitínsulfato en lugar de heparina y con un contenido 10 veces menor de histamina. Ambos tipos de células reaccionan en forma diferente ante agentes farmacológicos que inducen la degranulación.

mastocitos intervienen en las alergias que muchos de nosotros sufrimos y que son tan molestas, ya que estas células producen y liberan gran cantidad de histamina. Sin embargo, los mastocitos son mucho más que eso y parecen intervenir en muchos más procesos y ser más importantes de lo que se creía en un principio: defensa frente a bacterias y parásitos, diversas enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el asma, las enfermedades inflamatorias intestinales, etc., así como otras enfermedades, entre las que se encuentran la hipercolesterolemia y las enfermedades neoplásicas.

Fue Paul Ehrlich quien, en 1877, describió los mastocitos por primera vez, llamándolos «células cebadas» al observar la gran cantidad de gránulos que llenaban el citoplasma. También los nombró, de forma más descriptiva, «células granulares del tejido conectivo». Así, lo que más llama la atención de los mastocitos son sus gránulos. Estos gránulos contienen gran cantidad de histamina, una amina biógena derivada de la histidina, que juega un papel importante en diversas situaciones normales y patógenas como la contracción del músculo liso, la secreción ácida del estómago, el crecimiento celular, la neurotransmisión y la inflamación. Pero además, los gránulos contienen otras sustancias, entre las que destacan diversas proteasas, principalmente dos tipos de proteasas características de los mastocitos, triptasas y quimasas, que son serínproteasas que se almacenan de forma activa en los gránulos. Entre sus efectos, la triptasa incrementa la permeabilidad vascular (Imamura y cols. 1996 Lab Invest, 74, 861-70) y degrada las proteínas de la matriz extracelular (Lohi y cols. 1992, J Cell Biochem, 50, 337-49), permitiendo la migración de las células a través de los tejidos. Entre las funciones de las quimasas se encuentra la de atraer linfocitos neutrófilos y eosinófilos (He y Walls, 1998, Br J Pharmacol, 125, 1491-500), la reorganización de la matriz extracelular por la degradación de la fibronectina (Tchougounova y cols., 2001 FASEB J, 15, 2763-5) y la activación de otras proteasas de la matriz (Tchougounova y cols., 2005 J Biol Chem, 280, 9291-6), como son las metaloproteasas, de las cuales habló una compañera de laboratorio en un artículo del mes de febrero (Martínez-Poveda 2006, Encuentros en la Biología, 108).

Los mastocitos representan, en un mismo organismo, una población muy heterogénea. Esto se debe a que estas células, originadas en la médula ósea a partir de células pluripotentes, se diferencian totalmente cuando han alcanzado el tejido que va a ser su destino final. Allí, los factores de crecimiento secretados por el propio tejido hacen que el mastocito termine su maduración. De esta forma, las características definitivas de los mastocitos van a variar en función del tejido en el que hayan completado su maduración. Entre las diversas formas de clasificar los mastocitos en humanos, una de ellas está en función del contenido de sus gránulos (Galli, 1990, Lab Invest, 62, 5-33). Así, por ejemplo, las células designadas como MC_TC contienen gran cantidad de triptasa, quimasa, carboxipeptidasa y otras proteasas como la catepsina G. Por otro lado, se denominan células MC_T a las que contienen sólo triptasa y no quimasa. Con técnicas inmunohistoquímicas se han distinguido ambos tipos celulares en las mismas secciones de tejido, aunque las células MC_Tse encuentran predominantemente en los alvéolos y en la mucosa del intestino delgado, mientras las MC_TC se localizan principalmente en la piel y en la submucosa del intestino delgado. Además, ambos subgrupos también presentan otras diferencias como, por ejemplo, la estructura de sus gránulos.

Otra característica de los mastocitos es que presentan en su superficie gran cantidad de moléculas de adhesión, receptores de la respuesta inmune y otros tipos de receptores que les confieren la capacidad de reaccionar frente a múltiples estímulos específicos e inespecíficos. La activación específica se produce al unirse un antígeno específico a las fracciones variables de la inmunoglobulina E, la cual está a su vez unida a través de sus fracciones constantes a un receptor de membrana denominado Fc_eRI. La activación inespecífica puede deberse al reconocimiento, por parte del mastocito, de componentes bacterianos, neuropéptidos o ionóforos de calcio, entre otros. Como respuesta a estos estímulos, los mastocitos pueden producir dos tipos de respuesta, la llamada respuesta inmediata y la respuesta en fase tardía. La respuesta inmediata consiste en liberar, mediante secreción y en pocos minutos, las sustancias almacenadas en los gránulos.

La respuesta en fase tardía implica la síntesis de novo, a 2-4 horas del estímulo inicial, de mediadores como por ejemplo los leucotrienos y las prostaglandinas, que forman parte de la familia de los eicosanoides. Estos mediadores participan en la respuesta inflamatoria e inician otras respuestas biológicas. Un tipo de eicosanoide, producido en esta respuesta en fase tardía, es la prostaglandina D₂ que juega un papel importante en las respuestas asmáticas. Además de eicosanoides, también se producen muchas citocinas como IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-a, etc., que regulan muchas funciones de las células inflamatorias.

El siguiente esquema resume los principales mediadores liberados por los mastocitos, así como los efectos mejor conocidos.

La localización de los mastocitos también dice mucho acerca de la función que van a realizar. Por ejemplo, aquellos localizados en el tubo digestivo, la piel y las terminaciones nerviosas, podrían constituir una primera línea de defensa para el organismo contra ciertos parásitos y bacterias. De hecho, se ha demostrado, utilizando ratones deficientes en mastocitos, que éstos son necesarios para la defensa contra parásitos como Trichinella spiralis (Ha y cols., 1983, Infect Immun, 41, 445-7), Nippostrongylus brasiliensis (Crowle y cols., 1981, Infect Immun, 33, 54-8) o Strongyloides venezuelensis (Khan y cols., 1993, Int J Parasitol, 23, 551-5). También se ha demostrado su importancia en las infecciones bacterianas, ya que los mastocitos tienen capacidad de fagocitar bacterias y, además, algunos mediadores liberados por los mastocitos contribuyen a atraer neutrófilos. Pero, además del papel desempeñado en la defensa del organismo, el mastocito interviene en la reorganización de tejidos, por ejemplo, en la curación de heridas. La histamina liberada por los mastocitos incrementa la migración y la proliferación de los fibroblastos, a la vez que puede iniciar o modular por sí misma la angiogénesis —la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes, necesario en todo proceso de remodelación de tejidos—.

Pero ya habíamos comentado que los mastocitos son causa también de enfermedades cuando su función se ve alterada. De hecho, algunos «eruditos del mastocito» se han atrevido a afirmar que no existe enfermedad completamente libre de la participación del mastocito. Dentro de estas enfermedades, citaremos algunas en las que el papel clave del mastocito está ampliamente documentado. Por ejemplo, existe un conjunto de patologías llamadas mastocitosis, caracterizadas por un incremento anormal en el número de los mastocitos, en las que se producen alteraciones con frecuencia en la piel, pero que pueden localizarse en otras zonas del organismo como el sistema digestivo, los huesos y el tejido conectivo (Valent y cols., 2001, Leuk Res, 25, 603-25). Los mastocitos también parecen jugar un papel muy importante en los procesos inflamatorios y en la desmielinización observada en los pacientes que sufren esclerosis múltiple (Zappulla y cols., 2002, J Neuroimmunol, 131, 5-20). Otras enfermedades relacionadas con los mastocitos son el asma y las alergias, cuando, localizándose en las zonas de contacto entre el medio externo y el medio interno del organismo, se activan por antígenos no inmunitarios presentes en el ambiente. Una vez liberados los componentes de los gránulos de los mastocitos, éstos contribuyen a incrementar la permeabilidad vascular y a atraer leucocitos, que forman parte de la respuesta inmune, tanto innata como adquirida. Los mastocitos también contribuyen a la artritis reumatoide (Malfait y cols., 1999, J Immunol, 162, 6278-83), caracterizada por la invasión de leucocitos y activación de las células que forman la membrana sinovial, seguida por una destrucción del cartílago y del hueso. La función angiogénica de los mastocitos, anteriormente comentada parece tener gran importancia en diferentes formas de cáncer, en las que el crecimiento del tumor depende de su vascularización (Norrby, 2002, APMIS, 110, 355-71).

Con esta breve exposición, esperamos haber ampliado un poco la visión del lector en cuanto al mastocito, un tipo celular poco considerado por la comunidad científica durante gran parte del siglo XX que, como hemos visto, posee una singular importancia en muchos procesos normales y patógenos, y no sólo en las alergias.