Citoesqueleto
La desmina es una de las proteínasde tipo III de los filamentos intermedios del citoesqueletointracelular en particular de células musculares, tanto estriadas como lisas. Se encuentra cerca de la línea Z de los sarcómeros de las miofibrillas musculares, funcionando como un soporte estructural. También participan en algunas uniones intercelulares (desmosomas) principalmente en las células musculares cardíacas. Fue purificada por primera vez en 1977, el gen fue caracterizado en 1989, y el primer ratón knockout fue creado en 1996. La desmina sólo se expresa en vertebrados, sin embargo, se han encontrado proteínas homólogas en otros organismos.
Estructura
Es una proteína de 52kD que tiene tres dominios principales: un dominio central en hélice α que es constante, un dominio variable no-helicoidal en la cabeza, y una cola en el extremo C-terminal. La desmina, como todas las proteínas de los filamentos intermedios, pierden su polaridad cuando se ensamblan (sus dos extremos son iguales). El dominio central consiste en 308 aminoácidos con dos hélices α paralelas enrolladas entre sí formando un dímero y tres uniones que lo interrumpen. El dominio de la cabeza consiste en 84 aminoácidos con algunas argininas, serinas y resíduos aromáticos y es importante en el ensamblaje de filamentos y en las interacciones dímero-dímero. El dominio de la cola es el responsable de la integración de los filamentos y de la interacción con otras proteínas y orgánulos.
La desmina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DES.
La desmina es una III filamentos intermedios tipo que se encuentra cerca de la línea Z en sarcómeros. Fue descrita por primera vez en 1976, primero purificada en 1977, el gen fue clonado en 1989 y el primer ratón knockout fue creado en 1996. La desmina sólo se expresa en los vertebrados, sin embargo las proteínas homólogas se encuentran en muchos organismos. Es una proteína de 52kD que es una subunidad de los filamentos intermedios en el tejido del músculo esquelético, tejido del músculo liso, y tejido muscular cardiaco.
Funciones putativas
La función de desmina se ha deducido a través de estudios en ratones knockout, pero el mecanismo subyacente de su acción no es conocido. Estas posibilidades pueden ser el resultado de interacciones con otras proteínas y no desmina en sí. Que hay que hacer en la expresión y las interacciones en la célula muscular de desmina con el fin de determinar su función exacta más investigación.
La desmina es uno de los primeros marcadores de proteínas de tejido muscular en la embriogénesis, ya que se detecta en los somitas. A pesar de que está presente temprano en el desarrollo de las células musculares, que sólo se expresa en niveles bajos, y aumenta a medida que la célula se acerca a la diferenciación terminal. Una proteína similar, vimentina, está presente en cantidades más altas durante la embriogénesis desmina, mientras que está presente en cantidades más altas después de la diferenciación. Esto sugiere que puede haber algún tipo de interacción entre los dos en la determinación de la diferenciación de células del músculo. Sin embargo, los ratones knockout desmina desarrollan normalmente y sólo experimentan defectos en el futuro. Puesto que la desmina se expresa en un nivel bajo durante la diferenciación de otra proteína puede ser capaz de compensar la función de desmina en el desarrollo temprano, pero no más tarde.
La desmina es también importante en la arquitectura de la célula muscular y la estructura ya que se conecta muchos componentes del citoplasma. El sarcómero es un componente de las células musculares compuestos de la actina y la miosina proteínas motoras que permiten a la célula a contrato. Desmina forma un andamio alrededor de la Z-disco del sarcómero y conecta el disco Z al citoesqueleto subsarcolemales. Vincula las miofibrillas lateralmente mediante la conexión de los discos-Z. A través de su conexión con el sarcómero desmina conecta el aparato contráctil para el núcleo de la célula, la mitocondria, y áreas de post-sinápticas de las placas terminales motoras. Estas conexiones mantienen la integridad estructural y mecánica de la célula durante la contracción mientras que también ayuda en la transmisión de la fuerza y de soporte de carga longitudinal. Hay alguna evidencia de que desmina también puede conectar el sarcómero a la matriz extracelular a través de los desmosomas, que podría ser importante en la señalización entre el ECM y el sarcómero que podría regular la contracción muscular y el movimiento.
Por último, desmina puede ser importante en función de las mitocondrias. Cuando desmina no está funcionando correctamente no es inadecuada mitocondrial de distribución, número, morfología y función. Desde desmina enlaza la mitocondria para el sarcómero puede transmitir información acerca de las contracciones y la energía a través de esta necesidad y regular la velocidad de respiración aeróbica de la célula muscular.
Fenotipo Knockout
Cuando el gen de la desmina es eliminado ya no es capaz de funcionar correctamente. Los ratones con el gen knockout desmina desarrollan normalmente y son fértiles, sin embargo poco después de nacer comienzan a mostrar defectos en el músculo esquelético, liso y cardíaco, en particular, el diafragma y el corazón se ven afectadas. Los ratones sin desmina son más débiles y la fatiga más fácilmente que los ratones de tipo salvaje, pero las fibras musculares son menos propensos a ser dañados durante Ratones contracción sin desmina también han alteración de la función mitocondrial.
Las enfermedades asociadas
Miopatía relacionada con desmina es un subgrupo de las enfermedades miopatía miofibrilares y es el resultado de una mutación en el gen que codifica para desmina lo que impide que se formen filamentos de la proteína, en lugar de la formación de agregados de desmina y otras proteínas por toda la célula.
También está asociado con sarcoma botrioide - un carcinoma vaginal en forma de huso que afecta a las niñas <4 a="" de="" edad.="" os="" p="">
Estructura
Hay tres dominios principales para esta proteína: una hélice alfa conservada varilla, una cabeza no variable de hélice alfa, y una cola carboxi-terminal. Desmina, como todos los filamentos intermedios, no muestra la polaridad cuando se ensamblan. La vara de dominio se compone de 308 aminoácidos con alfa helicoidales dímeros espiral de la bobina en paralelo y tres engarces para interrumpir él. La varilla se conecta a la cabeza de dominio. El dominio de cabeza 84 aminoácidos con muchos arginina, serina, y residuos aromáticos es importante en conjunto de filamentos y las interacciones dímero-dímero. El dominio de cola es responsable de la integración de los filamentos y la interacción con las proteínas y orgánulos.
La distrofina es una proteína citoesqueletica bastoniforme, de gran tamaño (427 kDa), mide alrededor de 150 nm, con una cabeza corta y una cola larga que está ubicada justo debajo de la membrana plasmática de la célula muscular esquelética. Su función se relaciona con el anclaje de las proteínas musculares citoplásmicas a la membrana celular. Según su secuencia de aminoácidos (3865 bis), la distrofina consta de cuatro de Dominios:
- Actina vinculante de Dominio (Aminoácidos 14-240)
- La Barra Central de Dominio (Aminoácidos 253 a 3040)
- Dominio Rico en cisteína (Aminoácidos 3080 a 3360)
- Dominio carboxi-terminal (Aminoácidos 3361-3685)
En la porción final de la cola se une actina F. Dos grupos de proteínas trasnmembrana - α- y β-distroglucanos y α-, β-, γ-, y δ-sarcoglucanos –participan en un complejo distrofina-glucoproteina que vincula la distrofina con las proteínas de la matriz extracelular laminina y agrina. Los distroglucanos forman el verdadero enlace entre la distrofina y la laminina; los sarcoglucanos solo se asocian con los distroglucanos en la membrana.
Patología
La ausencia o deficiencia de distrofina es responsable de dos trastornos que causan la destrucción progresiva del músculo. El gen responsable se encuentra en el brazo corto del cromosoma X en el locus Xp21. El gen es extremadamente grande, que comprende más de 2,5 millones de pares de bases y los exones 79 o regiones codificantes. Aproximadamente dos tercios de los casos están asociados con una deleción detectable o la duplicación de segmentos dentro del gen. Los otros son presumiblemente debido a mutaciones puntuales demasiado pequeñas para ser detectadas utilizando técnicas estándar. Puntos calientes de estas supresiones de genes existen, sobre todo entre los exones 43 y 52 y 44 y sobre todo 49 (Nobile et al., 1997). Si la deleción está en el marco o fuera del marco determina si la distrofina está ausente en el músculo o presente en una forma alterada reducida. Esto tiene importancia clínica, porque el primero se asocia generalmente con la variedad de Duchenne grave de la enfermedad (DMD), mientras que el último puede causar la más leve variante de Becker (BMD). En BMD, la distrofina anormal conserva suficiente función para retrasar el progreso de la enfermedad.
Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
La DMD es una de las distrofias más comunes y más graves que afectan al ser humano. Se hereda en forma recesiva ligada al sexo; el gen que la determina está ubicado en el brazo corto del cromosoma XM; este gen es incapaz de codificar la proteína Distrofina, lo que se traduce en un deterioro progresivo de las fibras musculares. La incidencia es de 1:3.300 hombres nacidos vivos.Aunque el problema está presente desde la gestación, el diagnóstico puede demorar hasta los 3 ó 5 años, edad en que se hace evidente la falta de fuerza proximal que compromete la cintura pelviana, produciéndose una marcha anadeante, dificultad para levantarse del suelo.
El compromiso es progresivo; el avance de la enfermedad varía un poco de un niño a otro. Generalmente la debilidad muscular primero afecta los pies, el frente de los muslos, la cadera, la barriga, los hombros y los codos. Después afecta los músculos de las manos, la cara y el cuello. Es frecuente, no obstante, que se necesite una silla de ruedas hacia la edad de los 12 años. La respiración se afecta durante las etapas tardías de Duchenne, llevando a infecciones respiratorias, severos problemas respiratorios marcan las etapas finales de la enfermedad, la cual usualmente cobra la vida del paciente alrededor de los 20. Si bien es cierto que la miocárdica también se compromete, rara vez los pacientes mueren por esta causa, ya que en las etapas finales prácticamente no desarrollan ninguna actividad física, por elsevero compromiso global de la musculatura esquelética.
Está descrito en múltiples trabajos el compromiso intelectual de estos pacientes, el cual no sería progresivo. Existen una serie de ciertos síntomas característicos de la: cierta dificultad para mantener la cabeza erguida cuando son muy pequeños, y después cuando empiezan a caminar, así como un desarrollo notable de las pantorrillas por gordura, una pseudo hipertrofia. Se cae a menudo, puede parecer torpe, o empezar a caminar de puntas porque no puede aplanar los pies por un tendón encogido (pie equino). Distrofia muscular de Duchenne (DMD).2
Becker Distrofia Muscular
BMD comparte todas las características clínicas de la forma grave de la DMD, pero tiene un curso más benigno. La enfermedad comienza en la primera década, aunque los padres suelen notar los primeros signos de debilidad más tarde debido a los síntomas más leves. Ocasionalmente, inicio de los síntomas se retrasa hasta la cuarta década o más tarde. La hipertrofia muscular, contracturas, y el patrón de debilidad son similares a la observada en la DMD. Estos chicos, sin embargo, continúan caminar de forma independiente después de la edad de 15 años y no podrá usar una silla de ruedas hasta que estén en los 20 años o incluso más tarde. Quejas frecuentes en adolescentes con DMO son calambres en las piernas y dolores musculares de otro tipo, a menudo asociados con el ejercicio y son más graves que en DMD. Una parte significativa de estos pacientes tienen una cardiomiopatía que puede ser más incapacitante que la debilidad. El trasplante cardíaco ha sido muy exitoso en algunos pacientes con esta forma de la enfermedad.
Al igual que con DMD, los niveles séricos de CK son elevados, pero no suele ser más alto. EMG demuestra características miopáticos. Estas anormalidades son no específicos, sin embargo, y el diagnóstico requiere la demostración de una mutación en el gen de la distrofina o cantidad reducida o el tamaño de la distrofina en labiopsia muscular. La inmunotinción de tejido muscular con Dys 1, 2 Dys, y anticuerpos Dys 03 de mayo o no pueden demostrar un patrón de tinción anormal. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo requiere a menudo la cuantificación de la distrofina en el músculo con inmunotransferencia (Western blot) estudios.
Debido a que los niños no tienen muchos problemas en los primeros años, hay una menor necesidad de fisioterapia agresiva, la reconstrucción quirúrgica y férulasnocturnas. Los pacientes con densidad mineral ósea son menos propensos a desarrollar cifoescoliosis, tal vez por falta de confinamiento en silla de ruedas hasta que lacolumna vertebral se ha vuelto completamente madura.
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