Aflatoxicosis
Aflatoxicosis es la enfermedad causada por el consumo de sustancias o comida contaminada con aflatoxinas (Dhanasekaran et al, 2011).1
Las aflatoxinas son micotoxinas producidas en pequeñas concentraciones por hongos del género Aspergillus. Los síntomas de la aflatoxicosis son graves, incluyen necrosis hemorrágica del hígado, edema y letargo (Cullen y Newberne, 2003).2
Patos, gatos y lechones son muy susceptibles, perros y pavos son moderadamente susceptibles, mientras que las ovejas y las gallinas son menos susceptibles, medido por el criterio de una dosis oral única (Goldblatt, 1969).3 Los seres humanos adultos generalmente tienen una alta tolerancia a las aflatoxinas, sin embargo se han dado casos de muerte por intoxicaciones agudas, generalmente en niños (Cullen y Newberne, 1993).
Aflatoxicosis en Humanos.
Las aflatoxinas se consideran un agente promotor de cáncer de hígado, la exposición crónica a la aflatoxina puede aumentar también el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, sobre todo en trabajadores que manejan grano contaminado. (Kelly et al, 1997).4
El riesgo de cáncer debido a la exposición a aflatoxinas está bien establecido (Gorelick et al, 1993)5 y se basa en la dosis acumulativa durante el periodo de vida. Se han identificado a las aflatoxinas como carcinógenos de clase 1, por lo cual existe una regulación sobre las concentraciones máximas autorizadas en los productos alimenticio, tanto en Estados Unidos como en Europa y otrs países (20 ppb en los granos y 0,5 ppb en la leche y 4 ppb en los alimentos en algunos países europeos (Henry et al, 1999)6 ).
La información en humanos es limitada, se han producido intoxicaciones masivas de humanos en varios países del mundo, como India y Kenia, con altas concentraciones de aflatoxinas tanto en orina como en sangre (Eaton et al, 1994)7 (Maxwell, 1988).8 En la India se dice que al menos 400 personas fueron afectadas por el consumo de maíz infectado, provocando la muerte de 104 personas; en Kenia 12 personas también murieron por consumo elevado de las toxinas (Van Egmond, 1989)9 (Mehan et al, 1991).10
Aflatoxicosis en Bóvidos (Vacas).
Las aflatoxinas reducen el crecimiento del ganado e incrementan los requerimientos de proteína en la dieta, pero se ha demostrado que se degrada rápidamente en elrumen, por lo que se cree que tiene limitadas consecuencias, a menos que sea consumida por becerros jóvenes prerrumiantes. Información publicada indica que los rumiantes tienen una alta capacidad ruminal para hidrolizar las aflatoxinas a un metabolito no tóxico o menos tóxico. Esto parece ser una de las razones para la relativa resistencia de los rumiantes a los efectos tóxicos de las aflatoxinas en comparación con los monogástricos (Black, 1992).11
Efectos de las aflatoxinas en la leche.
Las aflatoxinas se metabolizan y se excretan en la leche. Se ha investigado (Veldman, 1992)12 (Chopra, 1999)13 (Veldman)12 la relación entre la ingesta de aflatoxinas en la alimentación de ganado lechero y los posteriores niveles de aflatoxinas en la leche, en función de las aflatoxinas en el nivel total de alimentación, la ingesta diaria de aflatoxinas y estado de lactación. Sin embargo, no se ha podido unificar las diferentes investigaciones y explicar observaciones comunes.
Los límites de contaminación por aflatoxinas (tasa o nivel de concentración) en la leche, dependen de la raza de la vaca, la fuente de contaminación y la composición total de los piensos. Varios autores han realizado diferentes recomendaciones, por ejemplo que el nivel de contaminación del concentrado no debe exceder los 4.3 mg, en comparación con el límite actual de la Unión Europea de 5 mg (Texas A&M University Aflatoxin Resource).14
Aflatoxicosis en Équidos (Caballos).
Los équidos tienen una mayor susceptibilidad que los rumiantes. La aflatoxicosis puede verse implicada en procesos patológicos como cólicos, alteraciones neuromusculares, parálisis, hipersensibilidad, alteraciones de los órganos internos, disminución de la tasa de crecimiento, disminución de la fertilidad e incluso mortalidad. (Meedink, 2002).15
Presentan signos clínicos no específicos, tales como falta de apetito, depresión, fiebre, temblores, ataxia y tos (Larsson, 2003).16 Hallazgos en las autopsias incluyen hígado de color amarillo-marrón con necrosis centrolobulillar, ictericia, hemorragia, exudados traqueales y orina de color marrón (Angslibhakorn, 1981)17 (Cysewski, 1982)18 (Bortell, 1983)19 (Vesonder, 1991).20
La información existente de la aflatoxicosis en el caballo no es concluyente, a pesar de que se ha demostrado que una concentración total en la dieta de 500-1000 mg/kg induce cambios clínicos y daño al hígado, dependiendo de la duración de la exposición (Black, 1992).11
Los caballos afectados con aflatoxinas, ya sea de forma natural y/o experimental, muestran signos de daño hepático (en particular en los caballos jóvenes) en los estudios experimentales (Cysewski, 1982).18 Existe muy poca información disponible sobre la susceptibilidad de los ponis y otros équidos.
Aflatoxicosis en Porcinos (Cerdos).
Los signos clínicos aparecen dentro de las seis semanas que siguen a la alimentación con ingredientes contaminados. Su incidencia puede ser alta en aquellos países en que las harinas de maíz y maní constituyen ingredientes comunes de la alimentación de los animales. Los animales expuestos a una alimentación deficitaria en proteínas son más sensibles a la acción patógena de las aflatoxinas que aquellos que disponen de una alimentación bien balanceada. Todos los cerdos son susceptibles a esta enfermedad, pero esta susceptibilidad es mayor en los animales jóvenes. Por su similitud clínica a la Peste Porcina Clásica (PPC) se requiere el diagnóstico diferencial.
La aflatoxicosis se caracteriza porque el desarrollo y crecimiento de los animales disminuye, la eficiencia en la conversión alimenticia está reducida, el pelaje de los animales se observa hirsuto, hay inapetencia, se puede reducir la producción de leche de las madres, los lechones lactantes se pueden desarrollar lentamente a causa de las aflatoxinas en la leche, la espalda de los animales está arqueada, tienen apatía, ictericia, ataxia, convulsiones y la muerte se puede producir en un periodo de 3 a 10 días (ocasionada por una hepatitis aguda) (FAO).21
En la necropsia, el hígado de los cerdos que recibieron niveles tóxicos de AFB1 en sus raciones, varían entre el amarillo oscuro y pálido con las vesículas biliares atrofiadas, los hígados contienen un aumento del tejido conectivo fibroso con resistencia a cortes (FDA, 1979).22
La DL50 en cerdos jóvenes se determinó como 0.8 mg/kg (Jones y Jones, 1978).23 Las cerdas adultas y los verracos normalmente toleran niveles mayores a 0.5 ppm en sus alimentos, durante cortos períodos de tiempo. Pero cuando se les alimenta por periodos más amplios, los niveles de contaminación no deben exceder las 0.1 ppm (Blaney y Williams, 1991)24
Aflatoxicosis en Cánidos (Perros).
La aflatoxicosis canina fue reportada por primera vez en 1952 por Seibold y Bailey quienes describieron una enfermedad del hígado llamada hepatitis “x” que fue observada en perros alimentados con comida contaminada con moho (Rumbeiha, 2001).25 La aflatoxina ha sido previamente detectada en la mayoría de marcas comerciales de comida para mascotas, incluida la comida para perros (Scudamore et al, 1997).26 Los dos casos más recientes de aflatoxicosis en perros debido a alimentos se presentaron en Estados Unidos en 1998 y 2005, fueron los brotes más extendidos y ocurrieron debido a contaminación con maíz mohoso en marcas comerciales de comida para perros (Stenske et al, 2006).27
En perros, las aflatoxicosis aguda y subaguda son las formas de envenenamiento más frecuentemente reportadas, y la mayoría dio como resultado daño hepático. Los síntomas clínicos más comunes de aflatoxicosis en perros, incluyen ictericia, hematemesis, hematoquecia, hemorragia difusa y ascitis (Chaffee et al, 1969).28
Los perros son considerados altamente sensibles a la aflatoxina, en parte, debido a su inherente, relativamente bajo, nivel de glutatión hepatocelular, y la DL50 reportada es de 0.5 a 1 mg/kg.
Aflatoxicosis en Ovinos y Caprinos (Ovejas y Cabras).
Anorexia, depresión e ictericia fueron síntomas observados en cabras y ovejas expuestas a aflatoxinas. Las cabras también desarrollaron secreción nasal y en las ovejas se observó orina de color café oscuro (Abdelsalam et al, 1989)29 (Samarajeewa et al, 1975).30
Dosis de aflatoxinas con una tasa de 0.23 mg/kg provocan anorexia y diarrea, cuando la dosis es de 0.59 mg/kg o más, se presenta salivación excesiva, taquipnea y fiebre, mientras que la disentería y diarrea con mucosidades se presentan con dosis de 1.28 a 2 mg/kg. (Armbrecht et al, 1970).31 La intoxicación aguda se presenta con dosis de 4 mg/kg mostrando síntomas como anorexia, diarrea, salivación excesiva, fiebre y muerte (Wylie y Morehouse, 1977).32
Aflatoxicosis en Animales Salvajes.
Los síntomas clínicos de aflatoxicosis en especies silvestres varían de acuerdo a la dosis recibida, el tiempo de exposición y la especie en cuestión. El consumo de aflatoxinas por poco tiempo o en dosis bajas puede resultar en reducción de la eficiencia alimentaria, pérdida de peso, falta de apetito y un incremento en la receptividad de enfermedades contagiosas secundarias. Puede haber lesiones en el hígado y otros órganos, y el fluido se puede acumular en la cavidad corporal (Dhanasekaran et al, 2011).33
Los efectos tóxicos pueden dividirse en exposiciones agudas, subagudas y crónicas (Stewart y Larson, 2002)34 Los efectos agudos se reflejan en severas enfermedades del hígado. Los animales parecen anémicos y pueden exhibir dificultades para respirar. Además, la muerte repentina sin síntomas clínicos visibles suele ocurrir, sin embargo, los efectos subagudos pueden permitir a los animales vivir por un periodo más largo de tiempo. Estos animales tienen ojos amarillos, membranas mucosas o piel amarillenta junto con anormalidades en la coagulación sanguínea; también pueden observarse moretones, sangrado de nariz y hemorragias. Los efectos crónicos generalmente se relacionan con insuficiencia hepática.
Aflatoxicosis Aviar (Aves de Corral).
En brotes de aflatoxicosis, una de las características más destacadas es la mala absorción de alimento que se manifiesta por la presencia de partículas mal digeridas de alimento balanceado en las excretas de las aves, fenómeno asociado con esteatorrea o aumento de la excreción de lípidos. La esteatorrea presente en la aflatoxicosis puede ser severa, con incremento de hasta diez veces del contenido de grasa en las heces (Leeson et al, 1995).35
La aflatoxicosis en las aves se presenta bajo dos formas clínicas, que se conocen como aflatoxicosis aguda y crónica (Smith y Hamilton, 1970)36 (Thaxton et al, 1974).37 La forma aguda es reconocida como una enfermedad hepatotóxica violenta, clínicamente caracterizada por depresión, anorexia, ictericia y hemorragia. Histológicamente evidencia necrosis peri-portal asociada con la proliferación e hiperplasia de los conductos biliares, degeneración vacuolar de hepatocitos y esteatosis hepática conocida como hígado graso (Thaxton et al, 1974)37 (Espada et al, 1992)38 (Oguz et al, 2000)39 (Pier, 1992).)40 La aflatoxicosis crónica, resulta de la ingesta constante de bajos niveles de la toxina y trae como consecuencias: disminución en la ganancia de peso y consumo de alimento, incremento de la conversión alimenticia y comprometimiento de la respuesta inmunológica del ave (Doerr et al, 1983)41 (Sklan et al, 2001)42 (Smith y Ross, 1991).43
La sensibilidad a los efectos tóxicos de las aflatoxinas varía considerablemente entre las especies animales. Inclusive entre individuos de una misma especie, la relación dosis-respuesta puede variar de acuerdo con raza, sexo, edad y composición de la dieta, entre otros factores. Para muchas especies, los machos son más susceptibles que las hembras, mientras que en general, la sensibilidad es acentuadamente mayor en los jóvenes que en los adultos, especialmente los pavos y patos (Leeson et al, 1995).35
Estudios recientes comprobaron la diferencia de susceptibilidad de pollos de engorde a las aflatoxinas según la edad de estas aves, indicando que aves más jóvenes presentan mayores daños en su desarrollo comparado con las aves de más edad (Mariani, 1998).44
Efectos en pollos de engorde.
Las aves de corral están expuestas a las aflatoxinas al consumir alimentos fabricados con materias primas contaminadas (Chang y Hamilton, 1979).45 Otro efecto clínico y fisiológico grave de las aflatoxinas es la inmunodepresión que causan y que enmascaran el problema porque las aves pueden presentar cuadros diversos causados por diferentes agentes infecciosos. Este efecto inmunodepresor es causado por la inhibición de la síntesis proteica interrumpiendo la síntesis de ADN y ARN (Sharma, 1993).46
La inmunosupresión inducida por la aflatoxicosis, afecta al ave en su capacidad de sintetizar anticuerpos, sustancias humorales como: citosina, interferón y proteínas del sistema complemento, afectando además el número y funcionalidad de los glóbulos blancos, disminuyendo la capacidad quimiotáxica y fagocítica de heterófilos, monocitos y macrófagos (Leeson et al, 1995)35 (Sharma, 1993)46 (Azzam y Gabal, 1998)47 (Corrier, 1991)48 (Pier y Mcloughlin, 1985)49 (Pier et al, 1980).50 Estas alteraciones disminuyen la capacidad de ofrecer resistencia a las enfermedades (Pier, 1992).40
En pollos de engorde, la esteatorrea está acompañada por una reducción en las actividades específicas y totales de la lipasa pancreática, principal enzima digestiva de las grasas y por la reducción de las sales biliares necesarias tanto para la digestión como para la absorción de grasas, llevando a esteatosis hepática. Se observa también palidez de las mucosas y patas, en pollos y ponedoras que reciben alimento balanceado contaminado con aflatoxinas, siendo la aflatoxicosis identificada como “síndrome del ave pálida” (Leeson et al, 1995).35 De igual manera produce disminución de la resistencia al estrés y a las infecciones, disminución de la tasa de crecimiento, disminución del tamaño de los huevos, alteraciones hepáticas, alteraciones renales, alteraciones óseas, alteraciones de la coagulación sanguínea, alteraciones en los niveles de vitaminas D, A y E (Sharma, 1993).46
Efectos sobre la producción de huevos.
Además de la merma en la producción de huevos, la aflatoxicosis también induce a la reducción del tamaño de los huevos, así como a la reducción proporcional en el tamaño de las yemas, debido a los daños causados en la síntesis proteica y lipídica. A pesar de ello, la deposición de calcio en la cáscara de los huevos en sí misma no se ve afectada (Giacomini et al, 2006).51
La resistencia de la cáscara aumenta cuando las aves consumen aflatoxinas ya que la reducción en la cáscara de esos huevos no tiene la misma proporción que la reducción que ocurre en la clara y en la yema. Este aumento del espesor de la cáscara puede afectar la eclosionabilidad debido a la reducción de los intercambios gaseosos entre el embrión y el ambiente. La mortalidad embrionaria en huevos de reproductoras intoxicadas con aflatoxinas ocurre por estas sustancias. En casos de aflatoxicosis, los picos de mortalidad embrionaria ocurren en el tercio final de la incubación, pues los metabolitos de las aflatoxinas están concentrados en la yema, la que es utilizada por el embrión como fuente energética en este período del proceso de incubación. (Giacomini et al, 2006).51
El diagnóstico de los trastornos causados por las aflatoxinas sobre la producción de huevos es posible solamente luego de algunos días o semanas. La presencia de folículos preovulatorios, formados antes del consumo de la micotoxina en el tracto reproductivo de las aves, justifica la respuesta tardía. La reducción de la producción de huevos está precedida por la reducción en los niveles sanguíneos de proteínas y lípidos. Ponedoras que consumen una dieta conteniendo 5 ppm de aflatoxinas durante 4 semanas, pueden presentar reducción en la producción de huevos a partir del octavo día, llegando a una reducción de la producción del orden del 35% una semana luego de la retirada de la micotoxina de la dieta (Rosa et al, 2001).52
Aflatoxicosis en Peces
Los peces con aflatoxicosis desarrollan diversos problemas de salud, incluyendo retraso en el crecimiento, la reducción de la eficiencia de la alimentación y el hígado, y daño renal (Lovell, 1992).53
La exposición de embriones de peces a la aflatoxina B1-indujo una alta incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares (IARC, 1993).54 Además, la carcinogénesis de la aflatoxina B1 ha sido bien estudiada en varias especies de peces, como los salmónidos, peces del orden Siluriformes, cuyo nombre común es pez gato o bagre, la tilapia (del género Oreochromis) y el guppy (Lebistes reticulatus)(Halver, 1969)55 (Sato et al, 1973)56 (Jantrarotai et al, 1990).57 Hasta la fecha no hay informes disponibles sobre el efecto dañino del ADN de esta toxina en una de las principales carpas indias (Labeo rohita) (Chávez et al, 1994).58
Los peces son una fuente importante de alimento, cuando se expone a la aflatoxina contaminada sufren una serie de complicaciones adversas que van desde anomalías en el desarrollo reproductivo. Es importante destacar que las aflatoxinas ingeridas no se eliminan por completo de su sistema, sino que se acumulan y causan mayor amenaza no sólo para ellos sino también para los consumidores de pescado. Los efectos sutiles a menudo pasan desapercibidos y en los resultados a largo plazo muestran una mayor incidencia de cáncer de hígado (Towner et al, 2003).59
La inmunosupresión en los peces se eleva por el consumo de alimentos contaminados con aflatoxinas, que es muy común en muchos países tropicales (Ottinger y Kaattari, 1998).60 Peces conservados en condiciones de inmunosupresión pueden convertirse en altamente susceptibles a la enfermedad (Stoskopf 1993).
Las aflatoxinas son un grupo de compuestos estrechamente relacionados con pequeñas diferencias en la composición química (Figura 1 ⇓). La aflatoxina B 1(AFB 1) es la forma más frecuente y también la más potente de estas toxinas (15). En los animales la toxina se procesa a través de una serie de vías competidoras. Estas vías han sido bien valorado (16) y se resumen en la figura 2 ⇓. Las diferencias en la susceptibilidad a la aflatoxina través de las especies y entre las personas dependen en gran medida de la fracción de la dosis que se dirige hacia las diversas vías posibles, con perjudiciales de la exposición "biológica" es el resultado de la activación en el epóxido y la reacción del epóxido con proteínas y el ADN.También hay evidencia de que las fracciones que siguen las diferentes vías posibles están influenciadas por la dosis, tal vez debido a la saturación de los procesos más competitivos químicamente (16). La susceptibilidad a la aflatoxina es mayor en los jóvenes, y hay diferencias muy significativas entre las especies, las personas de la misma especie (según sus capacidades diferentes para desintoxicar la aflatoxina por procesos bioquímicos), y los sexos (de acuerdo a las concentraciones de testosterona). La toxicidad de la aflatoxina también varía según muchos factores nutricionales (17), y la recuperación de la malnutrición de proteínas se retrasa por la exposición a la aflatoxina (18, 19).
Ver una versión más grande:
FIGURA 1.
Las estructuras químicas de las aflatoxinas.
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FIGURA 2.
Caminos y consecuencias para la aflatoxina en el metabolismo de los animales. Metabolitos hidroxilados incluyen la aflatoxina M 1. GSH, glutatión.Tomado de Eaton D, Ramsdell HS, Neal G. Biotransformación de aflatoxinas. En: Eaton D, Groopman JD, eds. La toxicología de las aflatoxinas: salud humana, veterinaria, y la importancia agrícola. Londres: Academic Press, 1993: 45-72, con permiso de Elsevier.
Aflatoxicosis es el envenenamiento que resulta de la ingestión de aflatoxinas. Dos formas de aflatoxicosis se han identificado: el primero es la intoxicación aguda grave, lo que resulta en daño hepático directa y la enfermedad posterior o la muerte, y la segunda es la exposición subsymptomatic crónica. Una revisión de la literatura a través de todas las especies ofrece evidencia clara de que la dosis y la duración de la exposición a la aflatoxina claramente tienen un efecto importante sobre la toxicología y pueden causar una serie de consecuencias: 1) grandes dosis conducen a la enfermedad aguda y la muerte, por lo general a través del hígado cirrosis; 2) las dosis subletales crónicos tienen consecuencias nutricionales e inmunológicos; y 3) todas las dosis tienen un efecto acumulativo sobre el riesgo de cáncer. Esta revisión se centra en las consecuencias nutricionales e inmunológicos.
Enfermedad aguda y la muerte
Los síntomas de la aflatoxicosis grave incluyen necrosis hemorrágica del hígado, la proliferación de las vías biliares, edema, y letargo. Estudios en animales han encontrado 2 órdenes de magnitud de diferencia en la dosis letal media para AFB1. Las especies sensibles como los conejos y patos tienen una baja (0,3 mg / kg) dosis letal media, mientras que los pollos (18 mg / kg) y las ratas tienen mayor tolerancia. Humanos adultos por lo general tienen una alta tolerancia de la aflatoxina, y en las intoxicaciones agudas reportados, por lo general es a los niños que mueren (15).
Cánceres
Para los seres humanos, la aflatoxina se percibe principalmente como un agente promotor de cánceres de hígado, aunque el cáncer de pulmón es también un riesgo entre los trabajadores que manipulan cereales contaminados (20). El aumento del riesgo de hepatomas es causada por mutaciones de deleción en el gen supresor de tumores p53 y por la activación de oncogenes dominantes (21). El riesgo de cáncer debido a la exposición a las diversas formas de aflatoxina está bien establecido (22) y se basa en la dosis acumulativa de por vida. El Instituto Internacional de Investigación del Cáncer identifica aflatoxina como un carcinógeno de clase 1, que resulta en la regulación de esta toxina a concentraciones muy bajas en productos comercializados [20 ppb en granos y 0.5 ppb en la leche en los Estados Unidos; 4 ppb en los alimentos en algunos países europeos (11)].
Sin embargo, en muchos países en desarrollo, las epidemias de virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) afectan ≤20% de la población. Se observa una fuerte sinergia entre la aflatoxina y estos agentes biológicos para el cáncer de hígado. En la superficie B sujetos positivas al antígeno de la hepatitis, la aflatoxina es ≈30 veces más potente que en personas sin el virus (23), y el riesgo relativo de cáncer para los pacientes de HBV aumenta desde ≈5 sólo con la infección por VHB a ≈60 cuando la infección por VHB y exposición a las aflatoxinas se combinan (24). En algunas zonas donde se producen la contaminación por aflatoxinas y VHB juntos, hepatomas son el cáncer predominante (64% de los cánceres; 25), y pueden ser una causa predominante de la muerte: ≈10% de los varones en Gambia mueren de cáncer de hígado (CP Salvaje, comunicación personal, 1999), y en Qidong, China, el 10% de todas las muertes de adultos se deben a este tipo de cáncer (26). Por lo tanto, para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de hígado, es sumamente importante que la exposición de VHB y de las personas infectadas con el VHC a las aflatoxinas se reduce al mínimo.
Un factor en esta mayor potencia de las aflatoxinas en las personas con VHB positivo es el hallazgo de que el VHB positivitity reduce la capacidad de la persona para desintoxicar la aflatoxina (27). Mientras que esta sinergia se reconoce como un factor importante para el cáncer, sino que también es de gran importancia potencial de toxicidades inmunológicas y nutricionales, ya que aumenta el nivel de exposición biológica.
Supresión inmunológica
Como se dijo anteriormente, la mayor parte de la información que se resume a continuación se deriva de los estudios de animales de granja o de modelos animales en los que la exposición es crónica, pero no lo suficientemente alta como para causar los síntomas generalmente asociados con la aflatoxicosis aguda. La exposición humana es probable que sea más variable que en estos estudios, debido a la distribución altamente variable de la contaminación dentro de los alimentos. La aflatoxina M 1 (AFM 1) en la orina humana refleja la exposición sobre el 24 h anterior y por lo general se encuentra en aproximadamente un tercio de los miembros de una población de la muestra, mientras que los datos de aductos-aflatoxina albúmina, que reflejan la exposición durante un período más largo, son presentes en la mayoría (> 90%) de las mismas poblaciones (24, 28, 29). Esta diferencia proporciona cierta incertidumbre acerca de la extensión de los datos en animales a los seres humanos, pero algunas publicaciones muestran que estas respuestas de los animales son relevantes para los seres humanos, al menos en términos generales. La dosis umbral para los efectos inmunotóxicos en los seres humanos no se conoce.
En experimentos con animales, AFB 1 se ha demostrado que induce la aplasia tímica (30), reducir la función de los linfocitos T y el número, suprimir la actividad fagocítica, y reducir la actividad del complemento (30 - 32). Muchos estudios realizados en aves de corral, cerdos y ratas mostraron que la exposición a la aflatoxina en los resultados de los alimentos contaminados en la supresión de la respuesta inmune mediada por células (17, 33 - 37). Tímico y la involución de la bursitis, la supresión de lymphoblastogenesis, el deterioro de hipersensibilidad cutánea retardada (37, 38), y del injerto contra el huésped de reacción (39, 40) también se producen en animales expuestos a la aflatoxina. Esplénica CD4 (T ayudante) el número de células y la interleucina 2 (IL-2) La producción disminuyó significativamente cuando los ratones fueron tratados con AFB 1 a una dosis de 0,75 mg / kg (41). Deterioro de la función celular por aflatoxina parece ser debido a sus efectos de factores tales como la producción de linfoquinas y procesamiento de antígenos por los macrófagos (42), así como una disminución en o la falta de los factores séricos estables al calor involucrados en la fagocitosis (43 ).
Los macrófagos juegan un papel importante en las defensas del huésped contra la infección. Ellos presentan el antígeno a los linfocitos durante el desarrollo de la inmunidad específica y sirven como células accesorias de apoyo a los linfocitos.Los macrófagos también aumentan su actividad fagocítica y liberan varios productos activos, tales como citocinas y productos intermedios reactivos, para llevar a cabo la respuesta inmune no específica (44). Varios informes sugieren que la aflatoxina afecta la función de los macrófagos en las especies animales (45, 46).Además de su efecto informado en la reducción de la actividad fagocítica de los macrófagos alveolares en el conejo (43), la aflatoxina se ha demostrado más recientemente in vitro para inhibir la función de las células fagocíticas en monocitos normales de sangre periférica humana (46). AFB 1 a concentraciones ≥ 100 pg / ml era citotóxico para los monocitos, y concentraciones de 0,5 a 1 pg / ml inhibió la actividad fagocítica de monocitos y la muerte intracelular de Candidaalbicans; sin embargo, la producción de superóxido y la capacidad de los monocitos para destruir virus herpes simplex intracelular no se vieron afectados.
AFB 1 administrado por vía oral en concentraciones de 0,03 a 0,07 mg / kg suprime natural killer (NK) citólisis mediada por células de las células YAC-1 diana en ratones BALB / c (47), pero no en ratones C57B1 / 6 ratones a la misma dosis (41) o en conejos alimentados con 24 ppm de aflatoxina en la alimentación (48).Los cerdos que recibieron 500 ppm AFB 1 en su alimentación habían reducido la actividad del complemento hemolítico en suero total (49), pero la actividad del complemento no se vio afectada en los cerdos alimentados con 300 ppm o conejos alimentados con 95 ppm AFB 1. Estas diferencias sirven para mostrar que las diferencias de especies, se señaló para la toxicidad aguda y la carcinogenicidad, se aplican también a la respuesta inmune.
Theumer et al (50) ratas alimentadas con una dieta que contiene 40 ppb AFB 1 a 90 d. La respuesta mitogénica de las células mononucleares de bazo (SMNCs) in vivo fue mayor en los animales alimentados con AFB 1 que en los que no tan alimentados. Los SMNCs de animales alimentados con AFB 1 producen concentraciones más bajas de IL-2, concentraciones más altas de IL-4, y cantidades iguales de IL-10.
Marin et al (51) llevado a cabo estudios para evaluar la respuesta inmune humoral y celular en el destete (lechones x peso ± SD corporal: 11.42 ± 0.11 kg) expuestos a 140 y 280 ppb de aflatoxina durante 4 semanas. Funciones inmunes humorales y celulares fueron perjudicados, y aflatoxina redujeron el la respuesta inmune primaria y secundaria. Los niveles de anticuerpos de la inmunización aMycoplasma agalactiae (un microorganismo infeccioso) fueron siempre inferiores en los animales alimentados con aflatoxina que en lechones de control.
También se muestran los efectos inmunosupresores de la aflatoxina a ser transferido a través de la placenta porcina y para afectar al feto no nacido (17). Los cerdos nacidos de cerdas alimentadas con aflatoxinas y sensibilizados conMycobacterium tuberculosis tenían una reacción de hipersensibilidad cutánea retardada más pequeño que hizo los cerdos que no fueron expuestos a la aflatoxina o sensibilizados con M. tuberculosis. , La función inmune humoral también se han demostrado las funciones fagocíticas mediada por células y y, en menor medida que se reduzca en la descendencia de los cerdos y ratas expuestas a la aflatoxina en sus dietas (17, 36, 52). Por otra parte, los embriones de pollo expuestos a una dosis única de 0,1 mg de AFB 1 tuvieron una respuesta deprimida del injerto contra el anfitrión y un deprimido hipersensibilidad cutánea a los basófilos phytohemagluttin inyectado (39). En la trucha arco iris, se mostraron efectos a largo plazo sobre las funciones del sistema inmunológico como resultado de la exposición de los óvulos a la aflatoxina (53).
Teniendo en cuenta el efecto de la aflatoxina sobre el sistema inmunológico, no es sorprendente que no hay pruebas de que el valor de la vacunación se modifica por la exposición a la aflatoxina. Significativamente, exposición a la aflatoxina también ha demostrado reducir la respuesta de anticuerpos a las vacunas. Los estudios realizados en las aves de corral mostraron que la exposición dietética diaria a través de los alimentos con las concentraciones de aflatoxina de 200 ppb para ≤40 semanas reduce los títulos de anticuerpos a las vacunas para la enfermedad de Newcastle, bronquitis infecciosa, y la enfermedad infecciosa de la bolsa (54,55). En conejos, la aflatoxina también fue encontrado para reducir los títulos de anticuerpos a Mycobacterium bovis (56), Bordetella bronchiseptica (57), yPasteurella multocida (58). Disminución de la eficacia de la vacunación contra la fiebre porcina (59), la septicemia hemorrágica (60), y la fiebre aftosa (DK Singh, comunicación personal, 1997) también se ha observado en el ganado lechero.
Como se indicó anteriormente, la evidencia de inmunosupresión in vivo por aflatoxina en humanos es limitada, inconsistente e incierto. Los estudios disponibles sobre la exposición humana por lo general miden la concentración de aducto de aflatoxina albúmina, que refleja la exposición a largo plazo. Dada la toxicología de las aflatoxinas y la recuperación de los procesos celulares a pocos días de la exposición (61), aflatoxinas aducto albúmina no siempre puede ser una medida apropiada de exposición para los cambios en la función inmune. Turner et al (62) hizo observar los cambios en la inmunidad en niños de Gambia en función de aductos de aflatoxina albúmina, que se detectó en el 93% de los niños (geométrica X: 22,3 pg / mg; rango: 5 a 456 pg / mg) . La concentración de aductos de aflatoxina-albúmina fue fuertemente influenciado por el mes de muestreo. En un análisis multivariable, la inmunoglobulina A secretora (IgA) fue notablemente menor en los niños con concentraciones de aflatoxinas albúmina detectables que en aquellos con concentraciones no detectables. Además, se observó una respuesta de anticuerpos débil para un desafío neumocócica, pero la respuesta a la vacuna contra la rabia y las respuestas de inmunidad mediada por células para poner a prueba antígenos no estaban relacionados con aducto de estado. En un estudio anterior, también en Gambia, Allen et al (27) observaron que no había ninguna relación obvia entre las concentraciones de aflatoxina-albúmina y las respuestas de anticuerpos contra la malaria específico o en las respuestas linfoproliferativas vitro. Sin embargo, utilizando el ratón-Plasmodium bergheimodelo, Young et al (63) encontraron que la aflatoxina disminución de la morbilidad debido a un efecto directo de la aflatoxina sobre el parásito.
Nuestros datos no publicados (manuscrito en preparación) muestran una supresión significativa de seleccionar los componentes del sistema inmune celular y funciones cuando los sujetos de Ghana con concentraciones de aductos-aflatoxina albúmina por encima de la media (0,80 pmol / mg) para la población fueron comparados con aquellos con concentraciones por debajo de la mediana.
Interferencias Nutricional
Exposición a las aflatoxinas crónica tiene efectos importantes sobre el estado nutricional de los animales, pero, al igual que con los immunotoxicities, umbrales para estos efectos no están definidos para cualquier especie. La unión covalente de la aflatoxina al ADN y la disminución de la síntesis de proteínas se produce rápidamente después de la exposición y persisten durante ≤5 d (61). La eficiencia del uso de comida es siempre menor en los animales que están expuestos a las aflatoxinas que en aquellos que no están expuestos. En aves de corral y cerdos, se observa una caída de 7.10% en la eficiencia de conversión de alimentos (64), y la disminución de las tasas de crecimiento son una señal consistente de exposición a las aflatoxinas crónica (65). Marin et al (51) observó una disminución "relacionado con la dosis", en el aumento de peso en el destete de lechones expuestos a 140 ppb y 280 ppb de aflatoxina.
Por lo tanto, está bien establecido en los animales que la aflatoxina dietético reduce la tasa de crecimiento y otras medidas de la productividad (64).Investigación humana reciente (66) confirma también que este efecto se aplica a los seres humanos: una relación dosis-respuesta se observó entre la exposición a la aflatoxina y el grado de retraso en el crecimiento y el bajo peso en niños <5 1.064="" 5="" 99="" a="" aductos="" aflatoxina="" aflatoxinas="" alb="" benin="" de="" donde="" en="" entre="" estudiada="" exposici="" font="" la="" las="" los="" mg="" miembros="" mina="" n="" nbsp="" ni="" os="" pg="" poblaci="" tenido="" todos="" togo="" viejos="" y="">La toxina también se ha demostrado, como un resultado lógico del efecto de aflatoxina en la síntesis de proteínas, para ser un factor de modulación de la tasa de recuperación de la malnutrición de proteínas (kwashiorkor) (19, 67), aunque no se ha demostrado que es responsable de el desarrollo de la condición (68).
Se estableció a través de experimentos de alimentación que la exposición de aflatoxinas modifica vitamina A nutrición en aves de corral (69, 70) y los camellos(71), reducir a la mitad aproximadamente de las concentraciones séricas de retinol en esos estudios. Las concentraciones de aflatoxinas en el hígado y contenido ruminal de los camellos eran 18,2 y 243,4 mg / kg, respectivamente. Reddy et al(70) investigaron los efectos de 3 concentraciones (0, 500, y 2000 ppb) de aflatoxina en pollos de engorde hembras. Ellos encontraron que la vitamina A del hígado disminuyó con el aumento de las concentraciones de aflatoxina. Sin embargo, encontramos sólo un estudio que examinó la vitamina A humana estatus como una función de la condición de aflatoxina albúmina (62). En ese informe, aunque la vitamina C se relacionó con aflatoxina-albúmina, no se observó una relación para la vitamina A; esta discrepancia podría resultar de las diferencias entre especies en la sensibilidad de la vitamina A metabolismo para exposición a las aflatoxinas, el patrón de exposición (uniforme o intermitente), o la posible inadecuación de aflatoxina-albúmina como la medida de las respuestas biológicas para este factor nutricional. Si de vitamina A en los seres humanos es modulada por la exposición de aflatoxinas de alguna manera, a continuación, la prevención de la exposición a la aflatoxina sería un medio de reducir en gran medida la aparición de la deficiencia de vitamina A (VAD). Esta modulación también podría dar lugar a un aumento de las respuestas a las dietas que incluyen la suplementación con este nutriente. Por lo tanto, es obvia la importancia de aclarar el papel de las aflatoxinas en relación con la vitamina A humana de estado.
En pollos de engorde, la concentración de vitamina D se ve afectada por la aflatoxina en la dieta (72). La aflatoxina (1 ppm en la dieta) redujo de plasma de 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] y 1,25-hidroxivitamina D [1,25 (OH) 2concentraciones después de 5 días de tratamiento D]. Un efecto de la exposición a la aflatoxina través competencias sistema inmune es por lo tanto posible. Al igual que la vitamina A, la vitamina D es fuertemente involucrado en el mantenimiento de la competencia del sistema inmune.
La nutrición de zinc y el selenio se ve afectada por la aflatoxina en la dieta (73,74), y las concentraciones adecuadas de estos minerales son esenciales para un sistema inmunológico saludable. Mocchegianni et al (74) observó que, en los cerdos, la exposición materna a la aflatoxina, aproximadamente a la mitad el contenido de zinc en suero de los lechones (56,0 g / dl en comparación con 119,2 mg / dl en el control), pero no influye en las concentraciones de zinc maternas. El resultado fue disminución de la inmunidad celular de los lechones debido a la timulina menos activado. Un efecto similar sobre las concentraciones de zinc en suero y el sistema inmune se ha observado en ratas (75, 76).
En China, las concentraciones de selenio en los seres humanos se han relacionado con diferencias en las concentraciones de aductos de aflatoxina-albúmina (77). Se encontró que las concentraciones de selenio que se correlaciona significativamente e inversamente con las concentraciones de aductos de aflatoxina-albúmina en los hombres. La concentración media plasmática de selenio se encontró que era 108 ± 32,4 mg / L y la media AFB 1 -albumin aducto de concentración fue de 20,95 fmol / mg. Para polluelos, un efecto paralelo de exposición a las aflatoxinas en selenio también se observó en relación con baja inmunidad (78). Es evidente que, más información, incluyendo la identificación de los indicadores apropiados de exposición para las relaciones entre los factores nutricionales y exposición a las aflatoxinas, es necesaria para el surgimiento de una visión completa de cuándo y cómo la nutrición humana se ve afectada por la aflatoxina.
La exposición humana a AFLATOXINA
Las respuestas nutricionales e inmunológicos a aflatoxina revisados anteriormente indican el potencial para la aflatoxina para afectar la inmunidad y el estado nutricional de las personas expuestas crónicamente, así como la necesidad de una información mucho mejor en estas áreas. Las evaluaciones de los riesgos de cáncer y toxicidad aguda en todas estas especies muestran que los humanos adultos son relativamente tolerantes a la aflatoxina, pero los datos analizados en las secciones anteriores indican que no hay evidencia de que la aflatoxina afecta el crecimiento temprano y al menos algunos aspectos de la inmunidad humana y la nutrición. Así, las preguntas realmente importantes son: cómo contaminada son las dietas en los países en desarrollo, la cantidad de la dosis ingerida es significativo para la salud humana y la nutrición, y cuáles son los umbrales de efectos sobre la inmunología humana y la salud nutricional?
La evaluación de las consecuencias de la exposición humana a las aflatoxinas requiere la consideración de numerosos hechos. En primer lugar, no toda la aflatoxina consumida es biológicamente significativa-una proporción variable de aflatoxina ingerido se desintoxica y la exposición puede afectar diferencialmente diversos sistemas biológicos (Figura 2 ⇑) de acuerdo con la fracción que procesa a través de cada vía. Mientras que la relación entre la exposición-ADN correspondiente y el cáncer se entiende lo suficientemente bien como para calcular las consecuencias de los cambios en las concentraciones de aflatoxinas en los alimentos para el riesgo para las personas (11), no se ha establecido el efecto de otros procesos metabólicos en humanos. AFM 1 es un producto de desintoxicación que se excreta rápidamente, pero puede tener inmunológica significativa y consecuencias nutricionales en enfermería jóvenes (74). En segundo lugar, otros aspectos de la dieta pueden tener un papel significativo en la determinación de la consecuencia de la ingestión de aflatoxinas. En varias especies animales, la toxicidad de aflatoxinas pueden ser modificados por los ingesta diaria de vitaminas antioxidantes, como las vitaminas A, C, y E (setenta y nueve -ochenta y cinco). En tercer lugar, la cantidad de exposición biológica está condicionada por la infección por el VHB y el VHC, y, mientras que este fenómeno ha sido estudiado por su efecto sobre el riesgo de cáncer, no ha sido evaluado para otras toxicidades conocidas de aflatoxina.
Contaminación de los alimentos Humano
Las características del sistema de producción de alimentos a determinar la viabilidad de la gestión de la aflatoxina. Industrias de pequeña escala, la producción de subsistencia, y la inseguridad alimentaria suelen hacer la economía y la aplicación de las regulaciones poco prácticas. En los países desarrollados, los sistemas de producción de alimentos están controlados por un número relativamente pequeño de los procesadores industriales a gran escala, y las economías de escala permiten que los procedimientos de control de calidad para ser eficaz y los reglamentos que sean aplicables. Los problemas de seguridad alimentaria de muchas de las personas en situación de riesgo significa que aun sabiendo que la comida está contaminada no ayudaría, porque las personas no tienen fuentes alternativas de alimentos; esto se reconoce en el informe de la FAO / PNUMA Tercera Conferencia Conjunta OMS / Internacional sobre micotoxinas(86).
Debido a estos problemas, las cantidades de aflatoxinas permitidos en los alimentos por el Codex Alimentarius no tienen relevancia para la mayoría de las personas en los países en desarrollo; su consumo de alimentos comercializados es pequeño, y laboratorios para probar sus alimentos son económica y financieramente inaccesibles. La comida que se consume es generalmente alimentos que las familias han producido, almacenado y preparado sin ninguna consideración por los riesgos de las aflatoxinas. ¿Dónde se produce el comercio, los alimentos y los piensos menos contaminados se exportan, lo que puede conducir a una mayor exposición de los productores, ya que los productos más altamente contaminados son retenidos en casa para el consumo de una población que ya está en el mayor riesgo de exposición a las aflatoxinas ( 11).
No hay un conjunto integral de datos de la que para evaluar el alcance y la gravedad de la exposición biológica de los seres humanos en los países en desarrollo; mediciones directas de la exposición biológica humana a las aflatoxinas están disponibles en sólo un pequeño número de países. Sin embargo, estos datos, cuando se combinan con los informes de contaminación en los alimentos incluidos en la muestra de los mercados y los envíos comerciales, informes de incidencias de intoxicación aguda, los informes post mortem en el que la toxina se ha medido en los órganos, permitir la formación de una imagen de la exposición probable. La exposición también puede inferirse de las tasas de cáncer de hígado.
Para evaluar la prevalencia y la cantidad de exposición, hemos recogido los datos que pudimos encontrar de esta gama de fuentes indicativos y los utiliza junto con la información del sistema de alimentos para producir una imagen de la situación sobre la base de juicio informado. Los datos disponibles se describen en las siguientes secciones.
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