Toxicología

• Intoxicación por litio

La intoxicación por litio viene dada principalmente por su uso como eutimizante (carbonato de litio, sales de litio), de este modo, las personas que más riesgo tienen de intoxicarse son los pacientes psiquíatricos con peligro de suicidio, produciéndose unas 10.000 intoxicaciones por año, de las cuales 2.000 acaban en muerte. El litio actúa a dos niveles, como agente normalizador sobre los sistemas funcionales hiperactivos en el sistema nervioso central (SNC), impidiendo las fluctuaciones excesivas del humor y a nivel intracelular, alterando la función de otros cationes mono y divalentes y múltiples procesos del funcionalismo intraneuronal.

Toxicocinética

1. Absorción: completa. Biodisponibilidad del 95-100%, aunque se han descrito diferencias interindividuales importantes en su absorción oral.
2. Distribución: no se une a proteínas plasmáticas. Se distribuye inicialmente en líquido extracelular, posteriormente y de forma gradual, se acumula en diferentes tejidos en proporción variable, alcanzando elevadas concentraciones en el sistema nervioso central (SNC), hueso, tiroides y cerebro. Volumen de distribución de 0.7-0.9 L/kg. Atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria (posible teratogenicidad).
3. Metabolismo: no se metaboliza.
4. Eliminación: mayoritariamente por orina (90%) y en muy pequeña cantidad por heces. Vida media de eliminación según la función renal, siendo de 20-24 horas con función renal normal, 2-4 días en pacientes con terapia mayor a un año, 36 horas en pacientes geriátricos y 40-50 horas con insuficiencia renal.
5. Concentración normal/terapéutica: en suero/plasma 4,2-8,3 mg/L.¹
6. Concentración tóxica: en suero/plasma 10 mg/L.¹
7. Concentración letal/post mórtem: en sangre 14 mg/L; en suero/plasma 34 mg/L; en orina 40 mg/L.¹

Tipos de intoxicación

• Aguda: intencional o accidentalmente se ingiere demasiada cantidad de litio. Sobredosis.
• Crónica: se administra una pequeña cantidad de litio diariamente durante algún tiempo. Esto es en realidad bastante fácil de hacer, dado que la deshidratación, otras medicaciones y otras afecciones pueden interferir fácilmente con el litio en el cuerpo y hacer que éste se acumule. Puede ocurrir también por una interaccióncon otros fármacos o por una disminución de iones sodio y de volumen circulante corporal.
• Crónica reagudizada: se administra litio todos los días para el trastorno bipolar, pero un día toma una cantidad adicional. ²

La intoxicación con litio resulta una complicación frecuente si se administra a largo plazo en pacientes con trastornos del estado de ánimo incluso teniendo una concentración de litio sérico poco significativa, estos pacientes tienen una gran probabilidad de manifestar signos y síntomas de intoxicación grave si los comparamos con pacientes que sufren intoxicación aguda teniendo similares concentraciones de litio en sangre. Esto es debido a que en una intoxicación aguda, los niveles de litio no se correlacionan directamente con niveles en tejidos, hecho que si ocurre en pacientes con tratamiento de litio a largo plazo, por lo que la toxicidad crónica puede aparecer con bajas dosis de litio. 

Factores que favorecen la intoxicación por litio

El litio es un fármaco de estrecho margen terapéutico, lo que significa que si está mal dosificado en seguida van a aparecer efectos tóxicos o infraterapéuticos. Las circunstancias que pueden alterar el margen terapéutico pueden ser varias, entre las que destacan la disminución de electrolitos como el sodio, o el volumen circulante corporal, lo que puede ocurrir con la administración de diuréticos. También puede deberse por una alteración en la función renal, ya que si el litio no se elimina será acumulado en el organismo. La insuficiencia cardíaca, el embarazo o el hipotiroidismo también pueden afectar al margen terapéutico del litio.

Prevención de la intoxicación

Consejos:

• Un exceso de sudor puede provocar intoxicación por la eliminación de agua e iones por lo que se recomienda beber de entre 2.5 a 3.5 litros de agua al día.
• Evitar la cafeína, ya que hace perder el agua corporal.
• Sal: retención de agua.

Mecanismo fisiopatológico

El empleo en terapéutica del litio está basado en su acción en los trastornos bipolares, ejerciendo un doble efecto, por una parte como antidepresivo interviniendo como potenciador de la acción serotoninérgica, aumentando los niveles del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y disminuyendo la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos y beta-adrenérgicos. Y por otra parte como antimaníaco, mediante el aumento de la actividad de la monoamino oxidasa B (MAO-B), disminuyendo la transmisión catecolaminérgica, modifica la transmisión colinérgica, inhibe las hormonas tiroideas y prolonga la despolarización presináptica con el consiguiente enlentecimiento del reloj biológico.

La fijación del ion sobre la membrana celular o de los orgánulos celulares produce trastornos en su estructura que repercuten en su función. Se introducen en las membranas o en el interior de las células modificando su composición (intercambiándose con elementos que cumplen funciones fisiológicas; litio por potasio) de todo esto, se derivarán dichas alteraciones de la función incluso muerte celular. 

Manifestaciones clínicas de la intoxicación

Órgano o sistema	Manifestación
Manifestaciones neurológicas	Temblor de manos, rigidez, nistagmo, ataxia
Trastornos renales	Poliuria, polidispsia, insuficiencia renal
Trastornos cardiovasculares (intoxicación severa)	Síncope, cambios en la onda T, alteraciones en la conducción intraventricular
Manifestaciones endocrinas	Hipotermina, hipertermia, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipercalcemia, hiperglicemia
Manifestaciones hematológicas	Leucocitosis, anemia aplásica
Manifestaciones neuromusculares	Miopatía, neuropatía periférica

Diagnóstico

Mediante las manifestaciones clínicas y por una litemia si sabemos que el paciente ha consumido litio o lo tiene recetado. La litemia es una determinación de litio en sangre total y no en plasma, debido a que el litio se encuentra acumulado en los eritrocitos.

Tratamiento de la intoxicación

Es de suma importancia diferenciar si la intoxicación se ha producido por sobredosis (intoxicación aguda) o es crónica. En el caso de una intoxicación crónica, todos los pacientes con síntomas que hagan pensar en una intoxicación por litio deberían ser hospitalizados y valorados por un nefrólogo para una posible diálisis, incluso aquellos cuyos niveles séricos de litio se encuentren en los rangos terapéuticos de 0,6-1,2 mmol/L. El cuidado debe ser basado en los signos y síntomas clínicos de la intoxicación, así, aquellos pacientes con criterios clínicos de intoxicación moderada a severa, serán tratados en una unidad de cuidados intensivos.

Si se trata de una intoxicación aguda por sobredosis hay que saber el tiempo que ha pasado desde la administración. Sí ha transcurrido poco tiempo se procede a un lavado gástrico para evitar la absorción del litio en el organismo, no se utilizaría carbón activo debido a su ineficacia en el caso del litio ya que no se adhiere al carbón activo. Por otra parte, hay que actuar sobre la fracción de litio que ya ha sido absorbida por el organismo, es decir, hay que intervenir sobre la sintomatologíaadministrando potasio para mejorar las alteraciones electrolíticas ya que el potasio competirá con el litio por los sitios de unión, habrá que hidratar al intoxicado para tratar la deshidratación y en caso de aparecer convulsiones, se administrará diazepam. Las primeras medidas terapéuticas de urgencia serían administrar sal común o soluciones salinas vía parenteral si hay convulsiones.

En el caso de que el paciente esté muy grave se actuaría haciendo una diuresis y/o hemodiálisis.

La diálisis, continúa siendo el tratamiento de elección en la intoxicación por litio para conseguir una rápida disminución de los niveles de litio sérico. La hemodiálisis además contribuye a mejorar los niveles de conciencia y los síntomas neurológicos, aunque también se han utilizado en algunos casos diuréticos con buenos resultados.

Intoxicación
El litio es un ión altamente tóxico y, se han informado ya diversos casos de intoxicación en pacientes tratados con litio (29,34-36). La mayoría de las veces los síntomas son moderados, pero pueden ser indentificados por el médico. En casi todos los pacientes, la intoxicación se desarrolla de manera gradual con un predominio de los síntomas mentales y neurológicos.
El primer caso publicado de intoxicación por litio, ocurrió mucho antes de que se utilizara en psiquiatría. En un experimento llevado a cabo en si mismo, en 1913; Cleveland (37) describió por primera vez los síntomas neurológicos de una intoxicación aguda por litio, haciendo resaltar la ausencia de síntomas gastrointestinales.
La interacción con otras drogas también puede llevar a una alteración en los niveles de litio con la consecuente manifestación clínica. Se ha podido apreciar aumento en los niveles séricos de litio con el uso de algunos diuréticos. Las tiazidas disminuyen la aclaración de litio a nivel renal aumentando sus niveles. Otros estudios llevados a cabo en voluntarios sanos parecen sugerir que los diuréticos ahorradores de potasio, pueden elevar los niveles de litio en suero (11). También se ha informado sobre la intoxicación por litio en un paciente en quien se utilizó amiloride para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (38). Incluso, algunos diuréticos naturistas se han visto relacionados con un aumento en los niveles de litio de algunos pacientes que han tomado el producto con la intención de bajar de peso (39). Aun cuando los pacientes pueden mejorar tan solo con la retirada del litio y/o del diurético, se presenta a continuación un nuevo problema, ya que, los pacientes se muestran reticentes de volver a confiar nuevamente en un producto con el que se han sentido cerca de la muerte (38).
Otra medicación que se ha relacionado con un aumento de los niveles de litio en suero son los antinflamatorios como la indometacina (40), el piroxicam (41), diclofenato (42) y fenilbutazone (43), probablemente porque la inhibición de la síntesis de prostaglandinas disminuye la aclaración renal de litio. Pero por otro lado, no se ha visto esta alteración con el uso de la aspirina (44).
Además del aumento de los niveles de litio en sangre debido a las interacciones medicamentosas, también se pueden esperar reacciones adversas o complicaciones del cuadro médico al combinarlo con otras medicaciones de reciente aparición utilizadas en psiqiatríca. Ya comienzan a informarse efectos adversos por la posible combinación de litio y ziprazidona (45,46) y litio con olanzapina (47).
Un aumento en los niveles séricos de litio se corresponde casi siempre con la manifestación clínica de intoxicación, debido a esto, se propuso en 1978 una clasificación de intoxicación por litio basada en los niveles séricos de la droga (29). Los investigadores la subdividieron con los siguientes cortes: 1,5 a 2,5 mmol/L intoxicación moderada; 2,5 a 3,5 mmol/L intoxicación severa y más de 3,5 mmol/L amenaza contra la vida. Pero los autores concluían que no se podía establecer una relación muy clara entre los puntos de corte y la severidad de los síntomas debido a que la literatura médica cita diversos casos de intoxicación con niveles normales de litio en suero y casos de niveles tóxicos sin manifestaciones clínicas (48,49). Por lo que no se puede establecer el diagnóstico de intoxicación por litio solamente basados en los niveles séricos (50).
En muchas ocasiones, el diagnóstico clínico de la intoxicación por litio no es tan claro como parece, debido a la gran variedad de síntomas que se pueden presentar, sin embargo, la sintomatología neurológica es a menudo la que predomina (29). En la tabla I se muestran los síntomas y signos predominantes en la intoxicación por litio.

Luego de una intoxicación por litio, la secuela más importante que se debe tener en cuenta es el Síndrome de Neurotoxicidad Irreversible por Litio (SIN-L), una alteración que se puede presentar aun con niveles terapéuticos de litio (51). Los síntomas predominantes están dados por disfunción persistente cerebelar, síndrome extrapiramidal persistente, disfunción persistente del tallo cerebral y demencia con diferentes grados de síndrome mental orgánico, pero también puede presentarse de manera atípica con mielinolisis pontina central y neuritis óptica retrobulbar (52). La etiología del SIN-L no está muy clara, pero al parecer, se relaciona con una amplia desmielinización de los nervios periféricos encontrada en las biopsias (53). Es probable que la desmielinización ocurra en múltiples lugares del sistema nervioso central, pero sobre todo a nivel del cerebelo, siendo la causa de las alteraciones neurológicas que persisten luego de la intoxicación, pérdida de las células de Purkinge, gliosis de la corteza cerebelar y atrofia cerebelar (52). El daño es irreversible y una vez que se produce es difícil un tratamiento con resultados satisfactorios. En algunos casos, existe una mejoría .espontánea incluso completa, pero en la mayoría de los casos, las secuelas son permanentes. El tratamiento a largo plazo se basa en rehabilitación física para la ataxia, terapia lingüística para la disartria y entrenamiento cognitivo para la memoria y demencia.

1,1-dimetilhidrazina

La 1,1-dimetilhidrazina (o dimetilhidrazina asimétrica) es un compuesto orgánico de fórmula H₂N-N-(CH₃)₂ derivado de la hidracina. Es utilizado como ingrediente de uncombustible de cohetes espaciales hipergólico, generalmene junto con N₂O₄. Es bastante conocido por sigla en inglés UDMH (Unsymmetrical dimethylhydrazine, que significa Dimetilhidrazina asimétrica).

Este compuesto es tóxico, carcinógeno, y muy propenso a explotar en presencia de oxidantes. Durante la década de 1980 se conoció que la presencia en varios alimentos comenzó a producir cáncer, especialmente en jugos de manzana.

El 2,4-dinitrofenol es un agente desacoplante, es decir, desacopla la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa.² Inicialmente fue presentado como una droga quemadora de grasa pero luego fue prohibida debido a que causaba la muerte al 10% de los consumidores. El desacoplamiento se produce ya que el 2,4-dinitrofenol hace permeable a los protones la membrana interna mitocondrial deshaciendo la relación obligada entre la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. El efecto de este veneno por tanto es la inhibición de la producción de ATP al no generarse el gradiente de pH, pero si permite que la cadena de transporte de electrones continúe funcionando.

El DNP se produce por hidrólisis de 2,4-dinitroclorobenceno,³ , mezclando a éste con NaOH a temperatura elevada. La reacción es mol a mol y el exceso de NaOH se elimina extrayendo el producto de la reacción con éter y más tarde evaporando el éter.