Enfermedades raras

El angioedema hereditario (AEH) es una rara enfermedad hereditaria caracterizada por tumefacciones recurrentes (edemas) de la piel, las mucosas y los órganos internos, que pueden resultar letales. La enfermedad, de origen genético, tiene carácter autosómico dominante, de manera que un niño tiene un 50% de posibilidades de padecerla, si uno de sus progenitores la tiene.

Angioedema hereditario
Mano derecha hinchada durante un ataque de angioedema hereditario.

Epidemiología

Se calcula que hay una persona afectada en un margen de 10.000 a 50.000 individuos, si bien la cifra de casos desconocidos probablemente es muy superior. En Europa se estima que hay, en el año 2009, unas 75.000 personas afectadas, de las cuales sólo un 45% estarían correctamente diagnosticadas.

Otras denominaciones

Inicialmente se denominó edema de Quincke, por haber sido Heinrich I. Quincke quien publicó la primera descripción detallada en 1882, al objetivar el cuadro en dos generaciones de la misma familia. Tres años más tardeStrubing utilizó por primera vez el término angioedema para referirse a este trastorno y, hacia 1888, Oslerdemostró su carácter hereditario.

Tradicionalmente se ha denominado también edema angioneurótico, debido a que una de las manifestaciones de la enfermedad, al dolor abdominal inexplicado, llevaba a suponer como causa un presunto desorden nervioso.

La denominación más descriptiva es la de angioedema hereditario o familiar por déficit de C1-INH (AHF), que explicita la causa de la enfermedad.

Etiología

La causa del AEH es un defecto genético, que supone una carencia del inhibidor de la esterasa C1 (INH C1), por la cual, o bien el organismo genera una cantidad insuficiente de esta serpina (tipo 1 de AEH) o bien la proteína generada no es funcional (tipo 2 de AEH). El INH C1 tiene una función reguladora en dos sistemas vitales del organismo: en el sistema de contacto de la coagulación sanguínea y en el sistema del complemento de las defensasinmunitarias. En el caso del AEH, la carencia de INH C1 en ambos sistemas puede contribuir a la formación de edemas; no obstante, el papel central parece desempeñarlo el péptido bradiquinina del sistema de contacto. La secreción de bradiquinina es la última de una cadena de reacciones como respuesta del organismo a una herida. Este péptido provoca un traspaso de un gran volumen de líquido de los vasos a los tejidos, lo que provoca la formación de edemas. Simultáneamente dilata los capilares y contrae la musculatura lisa, lo que produce espasmos y dolores. Normalmente la liberación de bradiquinina queda inhibida por efecto del INH C1; por lo tanto, si hay una carencia de INH C1 se libera una cantidad de bradiquinina muy superior a la necesaria.

Las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, también pueden provocar un déficit de INH C1. En tal caso se habla de angioedema adquirido(acquired angioedema, AAE), en contraposición con el hereditario. En algunos casos, la carencia de INH C1 se produce por causas desconocidas (angioedema idiopático).

Cuadro clínico

En la mayoría de los casos los síntomas de esta enfermedad, que afecta a hombres y a mujeres por igual, se manifiestan ya en los primeros 20 años de vida. Los edemas cutáneos presentan a menudo rojeces y duelen, pero no pican (existen casos en los que genera picor). Se producen principalmente en la piel o en las mucosas de la cara, las extremidades o los genitales y pueden desfigurar mucho al afectado. Las tumefacciones en el tubo digestivo pueden producir espasmos y dolores agudos. Puesto que el AEH es una enfermedad muy rara, no es extraño que el médico confunda tales síntomas con los de un cólico o una apendicitis, lo que ha dificultado el diagnóstico de la enfermedad y ha llevado a muchos pacientes a cirugías exploratorias innecesarias. Los edemas en la zona de las vías respiratorias superiores (laringe, nariz, lengua, glotis) son especialmente peligrosos, ya que conllevan un riesgo de asfixia si el paciente no recibe a tiempo el tratamiento adecuado. Uno de cada tres pacientes padece por lo menos uno de estos episodios en el transcurso de su vida.

Generalmente un edema avanza a lo largo de un periodo que oscila entre 12 y 36 horas y al cabo de un intervalo de 2 a 5 días empieza a remitir. La frecuencia y la intensidad de los brotes son impredecibles, así como su localización, siendo diferentes en cada paciente. Incluso en un mismo individuo, el grado de afectación suele variar a lo largo de distintos períodos vitales. La mayoría de los enfermos padecen una media de un episodio al mes; no obstante, también hay casos en los que se producen semanalmente o tan sólo dos veces al año. Hay pacientes que permanecen asintomáticos durante años incluso sin recibir tratamiento profiláctico y otros para los que la enfermedad es altamente incapacitante. En España, el diagnóstico de esta enfermedad da derecho al reconocimiento de una minusvalía del 33%.

Factores desencadenantes de los episodios agudos

Los factores desencadenantes de los episos agudos pueden ser de tipos diversos; infecciones, traumatismos físicos, intervenciones quirúrgicas, procedimientos como la anestesia con intubación o la endoscopia superior, extracciones dentarias, estrés, o algunos fármacos, especialmente aquellos que contienen estrógenos, ya se trate de anticonceptivos o de terapia sustitutiva, y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs),destinados a hacer descender la presión cardiovascular, que pueden desencadenar episodios graves de angioedema debido a que afectan a la metabolización de la bradiquinina.

Diagnóstico

A menudo transcurre mucho tiempo hasta que se diagnostica esta enfermedad, especialmente si no hay historia familiar, ya que los síntomas de los episodios agudos son similares a los de enfermedades más frecuentes, como angioedemas de origen alérgico o, en el caso de los ataques abdominales,la apendicitis. Un indicio importante es la respuesta nula de un edema a los antihistamínicos o a los preparados de cortisona, lo cual permite un diagnóstico diferencial frente a las reacciones alérgicas. El diagnóstico más difícil es el de los pacientes que padecen exclusivamente episodios en el tubo digestivo. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el análisis en laboratorio de una muestra de sangre del paciente, que generalmente no consiste en determinar la carencia de INH C1, sino un valor reducido del factor de complemento C4. Este factor se emplea en el curso de la cadena de reacciones del sistema complemento de las defensas inmunitarias, y a causa de la falta de regulación del INH C1, presenta valores alterados.

Tratamientos

Tratamiento del episodio agudo

El objetivo es detener lo más rápidamente posible el avance del edema, lo cual puede salvarle la vida al paciente en el caso de afectación de las vías respiratorias superiores. El fármaco de elección en este caso es un concentrado de C1-INH plasmático purificado, (Berinert P, Lab. Behring, Alemania), via endovenosa, que actúa en menos de una hora. En la mayoría de los países europeos es un medicamento de uso hospitalario,y el paciente sólo dispone de este concentrado de INH C1 si participa en programas especiales. En caso de emergencia, también puede emplearse plasma fresco congelado (FFP), que contiene igualmente C1-INH. Sin embargo, se han descrito empeoramientos del cuadro con este tratamiento, porque aporta también C2 y C4, que son el sustrato para la activación del edema. A mediados de julio de 2008, el fármaco Firazyr (acetato de icatibant), de la compañía alemana JERINI, consiguió la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización como primer tratamiento para los ataques agudos del Angioedema Hereditario en toda Europa (27 estados miembros de la UE y 3 países EFTA: Islandia, Lichtenstein y Noruega). Se trata de un antagonista del receptor de bradiquinina, cuyas principales ventajas que sobre el Berinert son la vía de administración (en este caso subcutánea) y el riesgo nulo de transmisión de enfermedades, por ser el Icatibant un fármaco sintético en lugar de un hemoderivado. Firazyr se comercializará inicialmente en Alemania y Reino Unido a finales del 2008. La disponibilidad en otros países de la UE seguirá el mismo camino ya que la aprobación de la EMEA se aplica a todos los 27 estados miembros, además de Noruega, Islandia y Liechtenstein.

Profilaxis a largo plazo

Los pacientes que padecen episodios por lo menos una vez al mes o que presentan un mayor riesgo de padecer edemas en la laringe necesitan una profilaxis a largo plazo. Para ello se suelen emplear andrógenos atenuados: Danazol ( Danatrol ) o Estanozolol ( Winstrol )que debido a su acción anabolizante y estimulante de la síntesis proteica aumentan la producción del INH C1 a nivel hepático. La dosis óptima, variable para cada paciente, es la mínima necesaria para controlar los ataques, dado que estos fármacos no están exentos de efectos secundarios adversos, que llevaron a que el danazol fuese retirado del mercado alemán a principios de 2005.

El empleo de andrógenos es especialmente problemático en niños y está cointraindicado durante el embarazo. El tratamiento de elección en estos casos son losantifibrinolíticos, como el ácido tranexámico (Amchafibrin) o el ácido aminocaproico (Caproamin), si bien éstos son comparativamente mucho menos efectivos y no siempre bien tolerados.

Profilaxis a corto plazo

La profilaxis a corto plazo está indicada normalmente antes de una operación quirúrgica o de un tratamiento dental. En estos casos, en algunos países se emplea el concentrado de INH C1 (Berinert P), que se administra aproximadamente una hora antes de la intervención. En países en los que no se dispone de este concentrado o sólo se emplea en caso de emergencia (edema de vás respiratorias superiores), se efectúa un tratamiento con dosis elevadas de andrógenos durante un período comprendido entre 5 y 7 días antes del proceso quirúrgico.

La aniridia es una enfermedad del ojo, bilateral y poco frecuente. Si bien aniridia significa ausencia de iris, siempre existe un iris rudimentario. Puede haber hipoplasia (falta de desarrollo) total o parcial de éste y acompañarse de hipoplasia de la fóvea o del nervio óptico generando un nistagmo congénito sensorial. La agudeza visual es del 20% o peor. Más tarde en la infancia pueden aparecer cataratas, glaucoma y opacificación corneal porinsuficiencia límbica que pueden empeorar la visión.

Puede cursar con otras alteraciones sistémicas más excepcionales como afectaciones renales (tumor de Wilms) oretraso mental. Es una enfermedad congénita y hereditaria producida por deleción del gen PAX 6 del cromosoma 11-p13, que provoca la falta de desarrollo en el globo ocular.

Generalidades

Aniridia es una palabra de origen griego que significa “sin iris”. Esta enfermedad consiste en un trastorno global del ojo que conlleva a la falta parcial o total del iris. Se trata de una patología bilateral.

La enfermedad fue descrita por Barratta en 1818, quien la denominó irideremia haciendo referencia a su signo más aparente, la falta de iris. Entre los años 1980 y 1990 hubo gran confusión acerca de qué gen producía la aniridia. Aunque en un principio, algunos análisis como el mapeo estimaban que el gen podía localizarse en el cromosoma 2 o el 11, después del reanálisis de pacientes anirídicos fue localizado en el cromosoma 11.

La aniridia es poco frecuente: afecta a 1:80 000 individuos. Su origen es variable, pudiendo trasmitirse de forma hereditaria siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante, o puede surgir de forma esporádica.

El gen responsable es el PAX6, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), el cual se encarga del correcto desarrollo del globo ocular. Las personas anirídicas tienen una baja visión y fotofobia.

Clasificación

Según su origen:

• Aniridia tipo I: es la forma hereditaria. El gen afectado es el PAX6 (11p13)
• Aniridia tipo II: es la forma esporádica de la aniridia. El gen implicado es también el PAX6. Mutaciones en el gen pueden producir anomalías genitourinarias, problemas en el riñón e incluso, retraso mental. Frecuentemente puede aparecer el Tumor de Wilms conformando así el Síndrome WAGR. En este tipo de aniridia podemos encontrar asociadas algunas alteraciones asociadas como:
  • Queratinopatías (QAA): afecta al 20% de los anirídicos. Se produce una sequedad ocular.
  • Glaucoma: afecta al 50-75 % de los anirídicos. Consiste en un aumento de la presión intraocular.
  • Cataratas congénitas: afecta al 50% de los anirídicos.
  • Hipoplasia macular y foveal.
  • Nistagmos: oscilación involuntaria y rítmica de los ojos.

Etiología

Los pacientes con aniridia presentan alterado el gen PAX6. Su localización exacta está en el cromosoma 11 banda p13. También se han encontrado enfermos con laAnomalía de Peter que presentan alteraciones en este gen, el cual presenta una estructura no muy común: 2 dominios de unión al ADN, un dominio emparejado (“paired”) y un homeodominio. Ambos se encuentran separados por una región de enlace. Contiene a su vez una región de activación de la transcriptasa de la proteínaPAX6.

Entre las funciones que regula dicho gen, cabe destacar las siguientes:

• Unión a proteínas
• Unión a secuencias específicas del ADN
• Presenta factores de transcripción

Los procesos en los que interviene, son variados. Entre ellos, los siguientes:

• Diferenciación celular
• Desarrollo del sistema nervioso central
• Desarrollo del ojo
• Morfogénesis de órganos como el páncreas, el bulbo olfativo, etc.
• Regulación de la transcripción del ADN
• Percepción visual

Las mutaciones que se pueden encontrar son diversas. Mutaciones intragénicas, las cuáles consisten en translocaciones balanceadas entre diferentes cromosomas, entre los que destacan los cromosomas 4,5,22 y11. El resultado de este tipo de mutaciones son proteínas truncadas, con defectos de maduración o proteínas más cortas. También podemos encontrar deleciones, pérdida de material genético. Este tipo de mutaciones provocan el llamado Síndrome WAGR. (deleción cromosómica 11p12-14) ya que se ve afectado en gen WT1, responsable del Tumor de Wilms, que se encuentra muy próximo al gen PAX6. Dentro de las deleciones encontramos deleciones puntuales.

La estructura del gen está muy bien conservada, podemos encontrar homología entre humanos y ratones. Las mutaciones del PAX6 en roedores producen un fenotipo de ratón de ojo pequeño, ratón Sey (Small eye) y en Drosophila producen la ausencia de ojo.

En vertebrados podemos encontrar 2 isoformas de la proteína que deriva del PAX6, cuya diferencia se encuentra en la presencia del exón 5ª (e5a), el cuál codifica para 14 animoácidos adicionales. Este exón es imprescindible para la formación del iris, lo cual podría sugerir que esta evolución de la isoforma con esa contribuyó aportando las características del ojo avanzado de vertebrados.

Diagnóstico

El primer diagnóstico es visual ya que el recién nacido cierra los ojos en presencia de luz (fotofobia). Éste es el principal signo de los afectados por esta enfermedad. El oftalmólogo debe revisar y determinar la gravedad así como las posibles alteraciones asociadas. Una vez diagnosticado, el paciente debe acudir a revisiones anuales.

Las pruebas para un correcto diagnóstico son varias:

• Bandeo cromosómico.
• FISH.
• Exámenes de ultrasonido renal.
• Imágenes del abdomen y cerebro.

Tratamiento

En la actualidad, no existe un tratamiento que englobe todos los síntomas de la aniridia, por lo que hay que tratar cada síntoma individualmente.

El primer paso, son las ayudas optométricas (gafas) para mejorar la calidad de visión. También existen tratamientos farmacológicos para subsanar las queratinopatías (ojo seco) y el glaucoma. En el caso de ojo seco se pueden suministrar sueros autológicos que son ricos en factores de crecimiento epitelial (sustancia P) y diferenciación de las células de la córnea. Para el glaucoma, fármacos que disminuyen la presión intraocular.

Algunos afectados, recurren a la cirugía. Existen varias intervenciones dependiendo del síntoma que presenten:

• Operación de cataratas.
• Trabeculectomía: creación de una válvula de drenaje en el ojo para la salida de humor acuoso.
• Implantación de una lente intraocular (lente de Morcher) para la reducción de la fotofobia.

En los casos más graves, con daños en la superficie ocular, se recurre a trasplantes de córnea y de membrana amniótica (TMA). Este último tiene ventajas clínicas y mejora la matriz extracelular de las células limbares. Al tratarse de una enfermedad bilateral, no se pueden hacer autotrasplantes por lo que hay que recurrir a familiares con una alta compatibilidad HLA o a donantes cadáveres. Los injertos que provienen de familiares reducen el riesgo de rechazo pero éstos son de menor tamaño. Por otro lado, los injertos procedentes de cadáveres son de mayor tamaño pero el riesgo de rechazo es mayor. Si se produjera un rechazo se debe recurrir a ayudas optométricas: telescopio, microscopio, lupa y tele-lupa.

Actualmente, los pacientes con aniridia pueden optar por la implantación de un iris artificial hecho de silicona quirúrgica. La técnica no ha tenido mucho éxito debido a los resultados estéticos. El iris de silicona luce tan poco natural que es fácil detectarlo a simple vista.