Evolución - biología evolutiva

Anomalías estructurales cromosómicas

El síndrome de Angelman es una enfermedad de causa genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y dificultad de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15 000 a 30 000 nacimientos^{[cita requerida]}.

Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismolocus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15q11-q13.

Descubrimiento y prevalencia actual

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1964.² En aquel entonces fue considerada rara. En 1987³ se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome, tenían una pequeña deleción del brazo largo del cromosoma 15, y se propuso además la relación entre este síndrome y el de Prader-Willi. Las estimaciones más recientes sugieren una prevalencia entre 1/12,000⁴ y 1/20,000.⁵

Síntomas

El síndrome de Angelman no se suele reconocer en los bebés recién nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son específicos durante este período. Es en torno a los 6-12 meses de edad cuando se produce un retraso en el desarrollo del niño, aunque no hay una pérdida evidente de habilidades por parte del afectado. Tampoco aparece ninguna anomalía en los análisis metabólicos, hematológicos ni en los perfiles químicos de laboratorio, ni se observa ninguna anomalía física, aunque puede haber una atrofia cortical leve o una desmielización.

El síndrome se suele diagnosticar en torno a los 3-7 años de edad, cuando aparecen en el niño conductas y síntomas que evidencian la presencia de la enfermedad. Para que se la diagnostique, es suficiente con que el individuo presente varios de los rasgos típicos, aunque no sean todos.

Síntomas universales

En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

• Retraso importante en el desarrollo.
• Capacidad lingüística reducida o nula.
• Escasa receptividad comunicativa, basándose la poca que hay principalmente en gestos y señales.
• Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele aparecer ataxia.
• Estado aparente y permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables.
• Hipermotricidad
• Falta de atención

Síntomas frecuentes

En alrededor del 80 % de los afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

• Discapacidad intelectual.
• Tamaño inferior del perímetro cefálico respecto al de los no afectados, que suele derivar en microcefalia en torno a los 2 años de edad.
• Crisis convulsivas normalmente en torno a los 3 años de edad.
• Electroencefalograma anormal.

Síntomas raros

En menor frecuencia se dan los siguientes síntomas (entorno al 20 % de los afectados los presentan):

• Estrabismo
• Dificultad al comer
• Lengua prominente
• Mandíbula prominente
• Babeo frecuente
• Achatamiento posterior de la cabeza
• Atracción por el agua
• Hipersensibilidad al calor
• Insomnio
• Hipopigmentación en la piel y en los ojos
• Hiperactividad

Genética

Esta enfermedad es, junto con el síndrome de Prader-Willi, un ejemplo clásico de enfermedad genética cuyo origen y herencia dependen del mecanismo de impronta genética. Ambas enfermedades se deben a la ausencia de expresión de genes que se encuentran en el mismo locus del cromosoma 15. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15: Una de la madre y otra del padre. La expresión de los genes que se encuentran en el locus relacionado con ambas enfermedades es diferente según se trate del cromosoma materno o paterno debido a la epigenética. Por tanto, en un individuo sano se expresan unos genes en el cromosoma materno y otros en el paterno. Si el locus materno se pierde o está mutado, se produce el síndrome de Angelman mientras que, si el que se pierde o muta es el paterno, se desarrolla elsíndrome de Prader-Willi.

Dentro de los genes que mapean en ese locus se encuentra el UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A). La expresión de este gen así como de otros cercanos depende de la regulación ejercida por un centro de impronta génica. Básicamente, lo que ocurre es que si ese centro está metilado activa la expresión de unos genes, y si no, de otros. Si la diana falta, está mutada, o se metila de forma anormal, falta la expresión de UBE3A, así como si ocurre una deleción del gen. Por ello, las características clínicas observadas en el síndrome pueden ser causadas por diversas razones a nivel génico.

Principales causas genéticas

• Grandes deleciones en el locus: Tienen lugar en el 70-75 % de los individuos afectados.

• Otras anormalidades en cromosomas: Tienen lugar en el 2 % de los individuos afectados y se debe a reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13

• Disomía uniparental paterna: Tiene lugar en el 4 % de los individuos afectados, y se puede deber a varios eventos, pero supone que hay dos copias del cromosoma 15 paterno y ninguna del materno.

• Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: Solo tienen lugar en el 1 % de los individuos afectados.

• Mutaciones en UBE3A: Tienen lugar en el 3-5 % de los individuos afectados.

• Desconocidos: Tienen lugar en el 15 % de los individuos afectados. Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad, pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.

Recurrencia

Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de síndrome de Angelman que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia se debe a anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis citogenéticos o moleculares.

Asimismo, un defecto en el mecanismo de metilación también tiene una posibilidad mayor de heredarse en toda la descendencia, pero hay muchas anormalidades de cáracter mayoritariamente espontáneo, como las deleciones o la disomía uniparental cuyo riesgo de recurrencia es muy bajo (menor al 1 %) o directamente desconocido (en el caso de ese porcentaje del 15 % de casos sin causas genéticas definidas).

Diagnóstico

Existe un consenso sobre el diagnóstico de la enfermedad, que aparece reflejado en el trabajo de Williams et al.⁶

A nivel molecular, un primer análisis del cariotipo del individuo para detectar anomalías cromosómicas es la primera opción. Además también se realiza la prueba deFISH con la que gracias a los marcadores cromosómicos detectaremos si hay una deleción en el cromosoma 15.

Algunos laboratorios además de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de metilación del ADN. Este test permite identificar el tipo más corriente de Síndrome de Angelman que es la deleción en la región el cromosoma 15.

Alrededor del 80 % de los pacientes que presentan Síndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 2 0% necesitarán otro tipo de comprobación genética encaminada a los análisis para el gen UBE3A, y aun así no todos serán diagnosticados.

Tratamiento

A pesar de que la enfermedad no tiene cura, algunos de sus síntomas pueden ser controlados. La epilepsia se puede regular mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de los fármacos. Además, se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño, ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. En el tratamiento se utilizan principalmente intervenciones kinesiológicas y fonoaudiológicas, así como diversas formas de terapia de apoyo, tales como la musicoterapia, hidroterapia, entre otras. También se suelen utilizar corsés medicinales y/o intervenir quirúrgicamente para el tratamiento de la escoliosis . Sin embargo, existen dificultades rutinarias de alimentación, estreñimiento, reflujo gastroesofágico y estrabismo.⁷

Pronóstico

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de sí mismos e incluso muestran una profunda afectividad. No obstante, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente el pronóstico, puesto que existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen UBE3A, hasta la pequeña deleción del brazo «q» del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción.

Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios. Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.

La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome. La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentar escoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno neurogenético caracterizado por un déficit intelectual grave y rasgos dismórficos faciales distintivos. Se estima que la prevalencia mundial del AS está entre 1/10.000 y 1/20.000. Los pacientes con AS son aparentemente normales al nacer. En los primeros 6 meses de vida del pueden darse dificultades para la alimentación, e hipotonía , seguida de un retraso del desarrollo entre los 6 meses y los 2 años de edad. Generalmente a partir del primer año, se desarrollan las características típicas del AS: déficit intelectual grave, ausencia de habla, estallidos de risa con aleteo de manos, microcefalia, macrostomía, hipoplasia maxilar, prognatia y problemas neurológicos con forma de andar como una marioneta, ataxia y crisis epilépticas con anomalías específicas del electroencefalograma (EEG) (actividad delta con elementos trifásicos con mayor expresión en las regiones frontales). Otros signos descritos incluyen aspecto feliz, hiperactividad sin agresividad, escasa capacidad de atención, excitabilidad y trastornos del sueño con disminución de la necesidad de dormir, incremento de la sensibilidad al calor, atracción y fascinación por el agua. Con la edad, las características típicas de la enfermedad son menos marcadas y aparecen engrosamiento facial, escoliosis torácica y problemas de movilidad. La escoliosis torácica está descrita en el 40% de los pacientes del AS (la mayoría mujeres). Las crisis epilépticas persisten en la edad adulta, pero la hiperactividad, la escasa capacidad de atención y los trastornos del sueño mejoran. En pacientes con deleción de la región 15q11, son comunes la hipopigmentación del iris y de la coroides. Diferentes mecanismos genéticos pueden causar el síndrome de Angelman, como una deleción de la región crítica 15q11.2-q13 (60–75%), disomía uniparental paterna (2–5%), defectos de impronta (2–5%) y mutaciones en el gen UBE3A (10%). En alrededor del 5-26% de los pacientes, los defectos genéticos permanecen inidentificados. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y en el EEG, y puede ser confirmado en la mayoría de los casos mediante test citogenético y molecular. El patrón típico del EEG puede ser de utilidad para el diagnóstico, y el diagnóstico diferencial incluye hipsarritmia, el síndrome de West o una variante del Petit Mal, el síndrome de Lennox-Gastaut (consulte estos términos). Otros diagnósticos diferenciales incluyen el síndrome de Rett, el síndrome de Mowat-Wilson, el síndrome alfa-talasemia con déficit intelectual ligado al X (ATR-X), y el síndrome de microdeleción 22q13 (consulte estos términos). Se recomienda el consejo genético ya que el riesgo de recurrencia varía entre el 0 y el 50%, dependiendo de los mecanismos genéticos subyacentes. Su tratamiento incluye fisioterapia, terapia ocupacional y del habla, incluyendo métodos no verbales de comunicación. Como los pacientes suelen presentar crisis epilépticas a una edad muy temprana, se requiere medicación anticonvulsiva. En pacientes con graves trastornos del sueño pueden administrarse sedantes. La función visual también debe ser monitorizada. Los pacientes adultos suelen ser menos activos y muestran tendencia a la obesidad. La movilidad disminuye, aparecen contracturas en las articulaciones que dan lugar a dificultades para caminar y algunos pacientes llegan a necesitar silla de ruedas. La esperanza de vida es normal, aunque nunca se alcanza la autonomía.

El cromosoma Filadelfia, también llamado translocación Filadelfia, es una anormalidad genética asociada a la leucemia mieloide crónica (LMC)

Historia

El fenómeno fue descubierto y descrito en 1960 por los científicos de FiladelfiaPeter Nowell, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania yDavid Hungerford del instituto Fox Chase Cancer Center, siéndole asignado el nombre de la ciudad donde se ubican ambos centros de investigación.

En 1973, Janet D. Rowley identificó en la Universidad de Chicago la translocación genética como el origen de la anormalidad.

Fisiopatología

Esta anormalidad afecta a los cromosomas 9 y 22. El 90 por ciento de los enfermos de leucemia mieloide crónica presenta esta anormalidad, mientras el resto de los enfermos padecen translocaciones crípticas invisibles a las preparaciones mediante método de banda G u otras translocaciones que afectan a otro u otros cromosomas de la misma forma que sucede con los cromosomas 9 y 22. También se encuentran casos de cromosoma Filadelfia en enfermos de leucemia linfoblástica aguda (25 al 30 por ciento en adultos y 2 al 10 por ciento en niños), y ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica aguda (LMA).

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(translocación 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima tirosinquinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteínquinasa, la función de la tirosinquinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras. Este a su vez, activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular e inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una causa potencial de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Nomenclatura

El cromosoma Filadelfia se designa como cromosoma Ph (o Ph'), y la translocación que lo causa se expresa como t(9;22)(q34;q11).

Tratamiento

A finales de los años 1990 se identificó el STI-571 (Imatinib, Gleevec) por la farmacéutica Novartis como un inhibidor de la tirosincinasa de amplio espectro y rendimiento. Las subsiquientes pruebas médicas conducidas por el doctor Brian J. Druker, en colaboración con los doctores Charles Sawyers y Moshe Talpaz, demostraron que el STI-571 inhibía la proliferación de las células hematopoyeticas que presentaban BCR-ABL. A pesar de que ello no erradicaba las células de la LMC, limitaba de una forma importante el crecimiento de los clones tumorales y reducía el riesgo de la temida «crisis en cadena». Este producto fue comercializado en2001 por la compañía farmacéutica Novartis como «Imatinib Mesylate» (Gleevec® en los Estados Unidos y Glivec® en Europa). También se han desarrollado otros inhibidores farmacológicos.

Introducción

Las leucemias con células con cromosoma Philadelphia (CrPh) se consideran en la actualidad el paradigma de la ciencia básica aplicada a la terapia molecular. En la revisión, los autores comentan la evidencia disponible al respecto a partir de una búsqueda en Medline de artículos publicados entre 1966 y 2003.

Heterogeneidad fenotípica de las enfermedades con CrPh positivo

Fue la primera alteración genética identificada en pacientes con cáncer. Consiste en el acortamiento del cromosoma 22 como consecuencia del intercambio de ADN entre los brazos largos de este cromosoma y del cromosoma 9; la ruptura ocurre en las posiciones q34 y q11. El CrPh se encuentra en más del 90% de los enfermos con leucemia mieloide crónica (LMC) y en algunos pacientes con leucemia aguda.

Hallazgos clínicos en LMC y leucemia aguda

La historia natural de la LMC es la evolución inevitable desde la fase crónica de la enfermedad a la fase acelerada (crisis blástica). La fase crónica se caracteriza por leucocitosis neutrofílica que se controla fácilmente aunque no se evita la progresión. La fase de crisis blástica simula una leucemia aguda (mieloide en las dos terceras partes de los enfermos y linfoide en los sujetos restantes); la muerte ocurre por lo general entre los 6 y 12 meses posteriores.

La heterogeneidad clínica de la LMC sigue siendo un enigma. Antes de la introducción del imatinib, la sobrevida promedio era de 5 a 6 años.

En un subgrupo de enfermos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y en algunos individuos con leucemia mieloide aguda (LMA) se detecta el CrPh. La LLA se caracteriza por el crecimiento descontrolado de células linfoides inmaduras en la médula ósea, sangre, órganos linfáticos y sitios extramedulares con pancitopenia. La presencia del CrPH predice una elevada incidencia de fracaso terapéutico y de recaída luego de la quimioterapia.

Bases moleculares de la translocación del CrPh

Como se mencionó, el cromosoma surge por el intercambio de ADN entre los cromosomas 9 y 22. El gen ABL se mueve desde el cromosoma 9 y se ubica en el segmento proximal del gen BCR fragmentado en el cromosoma 22. El resultado final es el gen quimérico BCR-ABL. Los cortes del gen BCR en el cromosoma

22 son variables. En LMC habitualmente ocurre en la parte central, entre los exones 12 y 16, región que se denomina major breakpoint cluster domain (M-bcr). En una minoría de enfermos, la fragmentación ocurre entre los exones 19 y 20. En cambio, las células de LLA de casi la mitad de los enfermos con CrPh tienen ruptura en el M-bcr central. La variabilidad en los sitios de corte y la fragmentación aleatoria del ARN mensajero se reflejan en cantidades distintas de ADN del BCR que se une al ABL.

Estas diferencias sutiles pueden ser cruciales en el fenotipo y evolución de las distintas leucemias.

Influencia de los estudios moleculares en células sin CrPh

Entre un 5% y un 10% de los pacientes con LMC carece de CrPh. En forma similar, aproximadamente el 10% de los enfermos con LLA sin CrPH alberga el gen BCR-ABL.Los sujetos con LMC con la mutación BCR-ABL tienen un curso clínico similar y responden al tratamiento en forma parecida, independientemente de la presencia del CrPh. En cambio, los enfermos con LMC sin el gen BCR-ABL difieren de los anteriores ya que en ellos casi nunca ocurre crisis blástica.

La exposición a radiación ionizante es un factor de riesgo de LMC y en células hematopoyéticas se puede inducir la fusión BCR-ABL mediante la exposición in vitro a radiación. La distancia física entre los genes BCR y ABL en los precursores hematopoyéticos CD34+ es más corta que la esperable y dicha proximidad puede favorecer la translocación.

En forma llamativa se ha visto que algunas personas sanas tienen el gen BCR-ABL lo que sugiere que la alteración cromosómica per se no es suficiente en la aparición de leucemia. Defectos en la vigilancia inmunológica y otras aberraciones genéticas simultáneas podrían ser cofactores de contribución en la aparición de neoplasia. En forma alternativa, el estadio de diferenciación de la célula con el gen BCR-ABL también podría ser un fenómeno carcinogénico crucial.

Gen ABL

Es el gen homólogo al gen ABL viral murino. Es probable que en algún momento evolutivo, el virus de la leucemia en ratones se incorporara en el gen ABL de mamíferos. La proteína humana Abl se expresa en dos isoformas. En las células hematopoyéticas, la cantidad de proteína disminuye con la maduración mieloide. La proteína Abl funciona como una tirosinquinasa sin función de receptor pero con múltiples funciones biológicas.

Si bien la proteína Bcr-Abl se encuentra exclusivamente en citoplasma, la Abl puede también localizarse en núcleo y unirse al ADN. En el citoplasma se une a la actina del citoesqueleto.

Los autores recuerdan que las tirosinquinasas son enzimas que fosforilan tirosina en los sustratos. La fosforilación normal por Abl está estrictamente controlada; cualquier alteración que culmine con aumento de la actividad enzimática constitutiva incrementa el potencial oncogénico de las proteínas Abl.

La Abl tiene capacidad de unirse al ADN, fenómeno que puede participar en la transcripción del ADN al ARN, en la respuesta al daño del ADN y en el proceso de meiosis.

Gen BCR

Como se mencionó, se sitúa en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11). Codifica dos proteínas de distinto peso molecular. En forma semejante a lo que ocurre con la proteína Abl, el nivel de Bcr se reduce a medida que ocurre maduración mieloide en las células hematopoyéticas. La Bcr normal se ubica en núcleo y citoplasma.

El gen BCR es una molécula compleja con distintas regiones funcionales; participa en dos fenómenos esenciales de la transducción de señales en células eucarióticas: fosforilación y unión a guanosín trifosfato (GTP). La proteína Bcr tiene actividad quinasa en residuos treonina y serina y puede autofosforilarse. La Bcr es muy parecida a las proteínas G, esenciales en la señalización intracelular, organización del citoesqueleto, crecimiento celular y desarrollo celular normal. Además, la Bcr interactúa con la proteína codificada por el gen del xeroderma pigmentosum, trastorno hereditario que se caracteriza por un aumento sustancial de la sensibilidad del ADN a la exposición a luz solar. Por ende, también es posible que la Bcr participe en la reparación del ADN.

Biología del BCR-ABL

La actividad enzimática tirosinquinasa es crucial en el proceso de señalización intracelular y crecimiento. El aumento constitutivo de la función enzimática se asocia con transformación celular en diversos sistemas. Si bien la función enzimática de la proteína Abl está bajo un control fisiológico estricto, las proteínas Bcr-Abl tienen actividad constitutiva.

La capacidad de transformación de las proteínas Bcr-Abl ocurre, en parte, mediante la activación de la proteína Ras, vital en el proceso de señalización en el interior celular. Además, esta última proteína puede activarse en forma anómala por diversas mutaciones, comunes en el proceso oncogénico.

La LMC se caracteriza por la liberación de precursores inmaduros de la médula ósea. Es posible que este trastorno obedezca, al menos en parte, a alteraciones en la expresión de moléculas de adhesión. El aumento de la sobrevida celular inducido por Bcr-Abl también podría estar mediado por otras proteínas moduladoras, como la Bcl-2 que suprime la muerte celular programada o la Bad, que promueve muerte celular. Varios estudios mostraron que las células BCR-ABL positivas son resistentes a la muerte celular motivada por daño del ADN.

Las Bcr-Abl pueden anular la dependencia por factores de crecimiento, por interacción con los receptores correspondientes o por mayor producción de dichos factores. Las Bcr-Abl afectan la respuesta al daño del ADN en diversas formas. Interactúan con el producto del gen del xeroderma pigmentosum y ocasionan aumento de la sensibilidad del ADN a la exposición solar e inducen resistencia a la terapia mediante rupturas en el ADN de doble cadena. La alteración en el proceso de reparación del ADN puede asociarse con errores genéticos sutiles que se expresan en evolución clonal y progresión a crisis blástica.

Consecuencias terapéuticas

La terapia tradicional en pacientes con LMC tenía por objetivo controlar el elevado recuento de leucocitos en la fase crónica de la enfermedad. La intervención, sin embargo, no elimina las alteraciones en el cariotipo ni evita la inestabilidad genómica que culmina inevitablemente en crisis blástica. En cambio, las terapias más modernas están destinadas a la erradicación de las células portadoras del CrPh.

El imatinib es un agente que inhibe la actividad tirosinquinasa del BCR-ABL en forma relativamente específica. La investigación inicial tropezó con el hecho de que la fosforilación de residuos de tirosina es un evento crucial en numerosas funciones celulares. La hendidura de unión al ADN -presente en todos los miembros de esta clase enzimática- parecía por lo tanto un mal blanco terapéutico. Sin embargo, el imatinib ocupa el surco de unión al ADN de la proteína Bcr-Abl y bloquea de esta manera el acceso al ATP, con lo cual se evita la fosforilación de los sustratos. El mecanismo no es totalmente selectivo ya que también se inhibe la actividad quinasa del receptor del factor de crecimiento de células precursoras (Kit) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) pero tiene poco efecto sobre otras quinasas.

Estudios clínicos en el hombre

En la primera investigación en pacientes con LMC que no habían respondido al tratamiento con interferón (IFN) alfa, el imatinib en dosis de 300 mg por día o más se asoció con remisión hematológica completa en más del 98% de los casos.

Un amplio estudio en fase II en 454 pacientes sin respuesta al IFN mostró que el tratamiento con 400 mg por día de imatinib se asociaba con respuesta citogenética completa en el 44% de los pacientes.

Los resultados fueron aun más interesantes cuando el fármaco se usó como terapia de primera línea. En esta situación, el 94% de los enfermos logró la remisión hematológica completa y el 69% tuvo respuesta citogénica completa. Otros estudios mostraron resultados igualmente alentadores que motivaron el uso del imatinib como terapia de primera línea en sujetos con LMC.

En forma sorprendente, los enfermos con LMC avanzada también responden al imatinib. El fármaco, en dosis más altas, se asoció con mayor tiempo hasta la progesión de la enfermedad en varios estudios.

El imatinib difiere de otras terapias en su perfil de seguridad. Los efectos adversos más comunes incluyen naúseas, edema, mialgias, artralgia, diarrea y erupción cutánea que ocurren en el 10% de los pacientes. Más rara vez se observa un síndrome de retención de fluidos y edema periorbitario. Puede ocurrir mielosupresión, pero esta manifestación en más frecuente en la fase blástica que en la fase crónica.

Otros blancos terapéuticos. Perspectivas futuras

La acción del imatinib sobre las quinasas motivó su estudio en otras neoplasias -tumores del estroma gastrointestinal con mutaciones en la quinasa Kit, en otros desórdenes mieloproliferativos y en el síndrome hipereosinofílico con mutaciones específicas. El 54% al 81% de los enfermos con tumor de la estroma gastrointestinal, una neoplasia mesenquimatosa del intestino resistente a la quimioterapia, respondieron al imatinib.

A pesar de los resultados alentadores aún debe superarse el problema de la resistencia. En la LMC en fase crónica no todos los enfermos logran la remisión citogenética; en la fase de transformación blástica y en leucemias agudas CrPh+, la mayor parte de los enfermos que responden recidivan en forma rápida. El papel del fármaco en la sobrevida a largo plazo aún debe ser más estudiado.

Ciertas mutaciones del BCR-ABL y la inactivación funcional del imatinib son algunos de los mecanismos que parecen participar en el fracaso terapéutico. Aun al considerar estas limitaciones, la introducción del imatinib representa un excelente ejemplo de aplicación clínica de los avances en biología molecular. De hecho, todas las quinasas que son blanco de la droga (Bcr-Abl, kit y el receptor del PDGF) son suprimidas in vivoy la supresión se acompaña de respuesta clínica, comentan finalmente los autores.