Farmacología

Farmacocinética

En medicina y farmacología, la semivida de eliminación, semivida, hemivida, o vida mitad de un medicamento (o cualquier agente xenobiótico) en sangre es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentración plasmática alcanzada por una dosis del mismo, es decir, el lapso necesario para que la cantidad de agente presente en el cuerpo (o en el plasma sanguíneo) se reduzca a la mitad, mediante diversos procesos de eliminación. Es un parámetro fundamental para conocer los intervalos de aplicación de dicho fármaco.

La semivida de eliminación es un parámetro importante usado en farmacodinámica y se denota como .

La semivida en eliminaciones de primer orden

Este proceso es, por lo general, un proceso logarítmico de primer orden. Por ejemplo; una cantidad que es eliminada en una proporción constante del agente por unidad de tiempo. En otras palabras, de esta forma la disminución de la concentración de dicho agente tras una administración única viene dada por:

• C_t es la concentración después de un tiempo t
• C₀ es la concentración inicial (t=0)
• k es la constante de eliminación

La relación entre la constante de eliminación y la semivida viene dada por:

La semivida es determinada por la separación (CL, del inglés clearance) y el volumen de distribución (V_D), y ambos parámetros se relacionan según:

La semivida en eliminaciones de orden cero

En algunas circunstancias, la semivida varía con la concentración del medicamento o droga. Por ejemplo, el etanol puede ser ingerido en una cantidad suficiente para saturar las enzimas (básicamente alcohol deshidrogenasas) que lo metabolizan en el hígado, y por esto es eliminado del cuerpo a una tasa constante (eliminación de orden cero). De este modo, la semivida bajo estas circunstancias es proporcional a la concentración inicial de droga o medicamento A₀, e inversamente proporcional a la constante de eliminación de orden cero k₀, donde:

Semivida sensible al contexto

Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un medicamento se reduzca a la mitad, después de haber sido administrado en perfusión durante un período determinado, que representa el contexto. Esta semivida varía con el tiempo, siendo habitualmente mayor cuanto mayor ha sido el periodo de infusión. Por este motivo, no puede representarse por un dato único, sino por una curva que muestra la evolución de la semivida respecto al tiempo de perfusión. Esta semivida, sensible al contexto, es importante en anestesiología y en otras especialidades médicas en la que se usan fármacos muy potentes, con cinética tricompartimental, administrados de forma contínua durante periodos variables. Algunos de estos fármacos, como el fentanilo, presentan una semivida sensible al contexto, siendo corta en perfusiones de hasta una o dos horas pero se eleva mucho cuando la perfusión se prolonga, retrasando el despertar de los pacientes. En cambio, otros fármacos, como elremifentanilo, presentan una semivida sensible al contexto muy corta y que no se altera sustancialmente con perfusiones de hasta diez horas o más, siendo ideales en intervenciones prolongadas.

La eficacia de un fármaco puede ser afectada por el grado de unión a las proteínas dentro del plasma sanguíneo. La mínima parte unida de un fármaco puede atravesar de manera eficiente las membranas celulares o difundirse. Las proteínas comunes a las cuales se une un fármaco son la albúmina serosa humana, las lipoproteínas,glicoproteínas α, ß‚ y a las γ globulinas.

Un fármaco en la sangre existe en dos formas ligado o suelto. Dependiendo de la afinidad específica del medicamento con el plasma, una proporción del mismo puede unirse a las proteínas del plasma y el resto quedar libre, si la interacción molecular proteínica es reversible, entonces existirá un equilibrio químico entre los estados libre y ligado, tal:

Proteína + fármaco ⇌ Complejo Fàrmaco-Proteína

Notablemente, es la fracción libre la que exhibe los efectos farmacológicos. Es también la proporción libre la que puede ser metabolizada o excretada. Por ejemplo la fracción límite del anticoagulante warfarina es un 97%. Esto significa que la cantidad de Warfarina en la sangre un 97% está unida a las proteínas del plasma. El remanente 3% es la cantidad activa y que puede ser excretada.

La unión proteínica puede influir en la vida media de eliminación en el cuerpo. La proporción ligada puede actuar como un depósito o reserva del fármaco que es liberado lentamente como proporción libre. Mientras que la parte libre es metabolizada o excretada del cuerpo, la proporción ligada será liberada a fin de mantener el equilibrio.

Dado que la albúmina es ligeramente básica, los fármacos ácidos o neutrales se unirán primariamente a ella. Si la albúmina se satura , entonces los fármacos se unirán a las lipoproteínas. Los fármacos de perfil básico se unirán a la ácida alfa-1 glicoproteína ácida. Esto es relevante ya que diversas condiciones médicas pueden afectar los niveles de albumina, alfa-1 glicoproteína ácida y lipoproteínas.

Variables que afectan la unión proteínica plasmática

A partir de que es la fracción no ligada (libre) la que exhibe los efectos farmacológicos, es importante saber que puede afectar a la fracción libre.

La fracción no ligada puede ser alterada por un número de variables tales como: la concentración de fármaco en el cuerpo, la cantidad y calidad de proteína plásmica, y otros fármacos que pueden estar unidos a las proteínas del plasma. Una alta concentración de fármaco conduciría a tener una alta proporción de fracción libre, dado que las proteínas del plasma se encontrarían saturadas con fármaco y cualquier exceso de él quedaría libre. Si la cantidad de proteína plásmatica decrece (caso de unacatabolismo, desnutrición, Padecimiento Hepático, o Enfermedad renal), ello también provocaría la formación de una fracción libre. Adicionalmente, la calidad de la proteína plasmática puede afectar en cuantos sitios se puede dar la unión en la proteína.

Interacción entre fármacos

Usar dos fármacos al mismo tiempo puede afectar las fracciones libres respectivas de manera recíproca. Por ejemplo, asumimos que el fármaco A y B ambos son unibles a las proteínas. Si el A se administra, se unirá a las proteínas plasmáticas de la sangre. Si se administra el fármaco B, puede desplazar al A de las proteínas, incrementando la fracción libre de A, ello incrementa los efectos de A ya que solamente una fracción libre puede exhibir actividad. Ver ejemplo de abajo:

	Antes de desplazo	Después de desplazo	% incremento de fracción libre
Fármaco A
% unido	95	90
% libre	5	10	+100
Fármaco B
% unido	50	45
% libre	50	55	+10

Nótese que para el fármaco A, el % de incremento de la fracción libre es de un 100%, de ahí que el efecto farmacológico se ha duplicado. Este cambio en el efecto podría tener consecuencias adversas.

Este efecto de la unión proteínica es muy significante con fármacos que son altamente unibles a las proteínas (>95%) y tienen un bajo índice terapéutico tales como la warfarina. Un bajo índice terapeútico indica que hay un alto riesgo de toxicidad al usar el fármaco. En vista que la warfarina es un anticoagulante con un bajo índice terapeútico, la warfarina puede causar hemorragia si no se mantiene el grado de efecto farmacológico. Si un paciente que está bajo administración de warfarina e ingiere otro fármaco que pueda desplazar a la warfarina de la unión proteínica ello puede incrementar el riesgo de una hemorragia.

El volumen de distribución (V_D), también conocido como volumen de distribución aparente (V_DA), es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración vía oral o parenteral. Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de fármaco necesitaría estar uniformemente distribuida para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma sanguíneo.

El volumen de distribución puede verse incrementado en insuficiencia renal (debido a retención de líquidos) o en insuficiencia hepática (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación.

El volumen de distribución inicial describe las concentraciones plasmáticas previas a la obtención del volumen aparente de distribución, y usa la misma fórmula.

Ecuaciones

El volumen de distribución se calcula usando las siguientes ecuaciones:

De esa ecuación se puede también calcular la dosis requerida para alcanzar cierta concentración plasmática puede ser determinada si se conoce la V_D. V_D no es en realidad un volumen real, más bien refleja como un medicamento se distribuirá por todo el cuerpo dependiendo de ciertas propiedades fisicoquímicas, como lasolubilidad, carga, tamaño, etc.

Las unidades del volumen de distribución típicamente se reporta en (mililitros o litros)/Kg de peso corporal. El hecho de que V_D es una relación de un volumen teorético sobre una unidad fija de peso corporal explica porque V_D para los niños es típicamente mayor que para los adultos, aún cuando los niños son más pequeños y pesan menos. A medida que la composición del cuerpo cambia con la edad, V_D disminuye.

La V_D también puede ser usada para determinar cuan rápido un medicamento llegará a los tejidos del cuerpo en relación con la sangre:

Donde:

• V_P = volumen plasmático

• V_T = volumen aparente de tejidos

• fu = fracción libre (no unida a proteínas) en el plasma

• fu_T = fracción libre en los tejidos

2.1.1 Volumen de distribución aparente.

El concepto de volumen de distribución fue introducido por Domínguez (4) para establecer un parámetro matemático que relacione la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática. Se define habitualmente como el volumen de líquido del cuerpo en el cual el fármaco aparentemente se disuelve. Representa un factor que debe tomarse en cuenta para estimar la cantidad de fármaco en el cuerpo a partir de la concentración de éste en la sangre u otro compartimento de distribución.

Generalmente se supone que el fármaco se equilibra rápidamente en el cuerpo, lo cual es real para la mayoría de los fármacos. Sin embargo, cada tejido individual puede contener una diferente concentración del fármaco debido a diferente afinidad de éste por aquel tejido. Como el volumen de distribución no tiene un significado verdaderamente fisiológico, en términos de espacio anatómico, se emplea el término de volumen de distribución aparente. (Vd).

La cantidad de fármaco en el cuerpo no se determina directamente. Lo que se hace es sacar una muestra de sangre a intervalos periódicos y se analiza la concentración del fármaco (C). Si conocemos el Vd, podremos conocer la cantidad de fármaco en el cuerpo (Q) mediante la relación siguiente:

Q = C • Vd -----------------------------------------------------------------------------------------------------[2.1]

Si administramos un fármaco por vía intravenosa, éste se distribuye y se equilibra con todos los tejidos. Una vez que se logra el equilibrio esta relación no cambia, de modo que el volumen de distribución puede obtenerse de la relación:

Vd = Q = Cantidad de fármaco en el cuerpo ------------------------------------------------------[2.2]--------C ---------Concentración Plasmática

Respecto a aquellos fármacos con los cuales el equilibrio se alcanza en forma muy rápida, sólo puede definirse un volumen de distribución, pero si la distribución depende del tiempo, como cuando se realiza en órganos y tejidos de difícil acceso para el fármaco, el volumen de distribución es función del tiempo que tarda en obtenerse el equilibrio. Por lo general, en estos casos es posible definir dos volumenes de distribución: uno cuando el fármaco alcanza el equilibrio con los tejidos altamente irrigados y otro para el equilibrio total.

La relación antes señalada, que da el valor del volumen de distribución, en la práctica no puede ser aplicada a la mayoría de los fármacos ya que en el organismo, considerado como un compartimento abierto, el fármaco apenas ingresa al torrente circulatorio y a los tejidos de distribución, empieza a eliminarse. En consecuencia, la concentración plasmática va cambiando con el tiempo. Sólo aquellas substancias que son eliminadas del plasma con mucha lentitud pueden ser tratadas de esta manera, como sucede con el Azul de Evans. Este colorante no se distribuye a otros tejidos u órganos y queda confino solamente en el volumen plasmático, de modo que, si se conoce la cantidad de fármaco inyectado por vía intravenosa y la concentración plasmática, al cabo de un tiempo prudencial para permitir la distribución homogénea en el torrente circulatorio, puede determinarse el volumen de distribución de esta substancia, el cual, en este caso, es igual al volumen plasmático. Si además se conoce el valor del hematocrito, puede calcularse el volumen sanguíneo.

Problema 2.1 A un individuo se le inyecta lg. de Azul de Evans por vía intravenosa. Luego de 10 minutos, se le extrae una muestra de sangre y se determina la concentración plasmática del colorante la cual resulta ser de 0,33 g/L. Suponiendo que este colorante se ha distribuido completamente y que su eliminación es extremadamente lenta ¿cuál sería el volumen plasmático y cuál el volumen sanguíneo sabiendo que el hematocrito en este individuo es de 43%?.

Respuesta:

Vd = Vp =__1g__ = 3L
-------------- 0.33 g/L

Si el hematocrito es de 43% el volumen plasmático es del 57% luego:

100 = X 
-57 -- -3

X = 5,26 L

En la práctica, el Vd de un fármaco puede calcularse administrando una inyección intravenosa de éste; luego se determina la concentración plasmática a diferentes tiempos después de la inyección y la serie de concentraciones se representa gráficamente en función del tiempo en papel semilogarítmico o bien se elabora un gráfico de coordenadas cartesianas que exprese el logaritmo de la concentración plasmática, como se ilustra en la figura 2.1.

Figura 2.1. Gráfico semilogarítmico de concentración plasmática en función del tiempo.

La extrapolación de la recta obtenida hasta tiempo inicial nos proporciona la concentración inicial (CJ. Finalmente, basta dividir la dosis administrada por el valor C₀:

Vd = Dosis -----------------------------------------------------------------------[2.3]
---------C₀

Sin embargo, como lo ha hecho notar Nelson (5), el valor del volumen de distribución determinado de esta forma, puede ser muy distinto del volumen real si, existen dos compartimentos de distribución con volúmenes diferentes y más aún si el volumen del compartimento periférico o extravascular es grande y la velocidad para alcanzar el equilibrio es baja. El error depende de los valores relativos de los volúmenes de ambos compartimentos y de las velocidades de intercambio entre ellos.

El volumen de distribución aparente también puede calcularse si se conocen otros parámetros farmacocinéticos como la constante de velocidad de eliminación (K) y el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo desde tiempo cero hasta infinito (ABC).

Vd =_ Dosis_ --------------------------------------------------------------------[2.4]
------- K(ABC)

El cálculo del Vd mediante la ecuación [2.4] es un todo modelo independiente, ya que no se considera ningún modelo particular.

Como habíamos indicado antes, el volumen de distribución aparente no tiene significado fisiológico directo y no se refiere al volumen real de algún compartimento. Depende de muchos factores, entre otros, del flujo sanguíneo en los diferentes tejidos, el coeficiente de partición lípido/agua del fármaco, de la afinidad de éste con las proteínas plasmáticas o las proteínas tisulares, etc. Es por esto que el volumen de distribución aparente es una constante típica del fármaco y su accesibilidad a los compartimentos depende de las características fisicoquímicas de éstos. Ya habíamos visto que si el fármaco queda confinado en cierto sector del cuerpo, el volumen de distribución es igual al volumen de ese espacio, como sucede con el Azul de Evans. En cambio, la antipirina se distribuye en toda el agua del organismo, por lo que el volumen de distribución de este fármaco indicará la cantidad de líquido corporal, propiedad que se aprovecha para determinar la retención de agua en el cuerpo o el estado de deshidratación del individuo.

La fijación del fármaco a las proteínas del plasma no tiene tanto efecto en el Vd como la fijación a las .proteínas tisulares, más bien por la manera de determinar esta constante pues, como hemos visto, la determinación se realiza mediante la concentración plasmática del principio activo, incluyendo aquel fijado en las proteínas.

Si el fármaco posee una constante de afinidad a las proteínas tisulares mayor que la constante de afinidad por las proteínas plasmáticas, el Vd será alto. Es lo que sucede por ejemplo con la digoxina que tiene un Vd de alrededor de 600 litros (6) y a la vez explica el hecho de encontrar concentraciones plasmáticas bajas luego de una administración de este fármaco, ya que es fijado, principalmente, por el tejido cardíaco. Los antidepresivos tricíclicos tienen una alta afinidad por los tejidos y el Vd puede llegar a ser de alrededor de 12.000 litros (7).

Si el volumen de distribución se divide por el peso corporal del individuo adulto, de estatura y peso normales, se obtiene el coeficiente de distribución,

 = _ _ _Vd_ _ _ -------------------------------------------------------------------[2.5] 
---------Peso corporal

Este coeficiente tiene la ventaja de que si se multiplica por el peso corporal de determinado paciente, se obtiene el volumen de distribución del fármaco respecto a ese paciente. Es también útil para determinar las dosis individuales para una concentración sanguínea particular ya que Dosis = Vd x C.