viernes, 20 de mayo de 2016

Enfermedades raras

La aciduria orótica es una enfermedad que causa eliminación de ácido orótico por la orina. Puede tener varias causas, una de ellas es un trastorno de origen genético por déficit enzimático que se llama aciduria orótica hereditaria.

La aciduria orótica hereditaria es un raro trastorno de origen genético que esta causada por una deficiencia grave de la enzima uridina 5'-monofosfato sintasa, por lo que se incluye dentro de los errores congénitos del metabolismo. Se transmite de padres a hijos según un patrón autosómico recesivo, lo que significa que para que un niño presente la enfermedad debe haber recibido en su herencia genética una copia del gen anómalo de cada uno de sus dos progenitores. (Otras enzimas afectadas en la aciduria orótica pueden ser: "orotato fosforribosil transferasa" y "OMP descarboxilasa")
Se trata de un trastorno muy infrecuente del que se han descrito un número reducido de casos a nivel mundial. La mutación se encuentra localizada en el cromosoma 3q13. Los síntomas principales consisten en retraso mental, velocidad de crecimiento ralentizada,anemia megaloblástica y excreción de ácido orótico por la orina que provoca depósito de cristales de esta sustancia en el tracto urinario y obstrucciones a nivel de la uretra y losuréteres que pueden ocasionar mal funcionamiento renal.
El tratamiento consiste en la administración de uridina que habitualmente provoca mejoría o desaparición de los síntomas y disminuye la excreción urinaria de ácido orótico.

Hay varios defectos hereditarios que conducen a la excreción de elevadas cantidades de ácido orótico en orina; el término aciduria orótica hereditaria se aplica a la deficiencia en UMP sintasa (UMPS, enzima bifuncional de la síntesisde novo de pirimidinas que incluye las actividades orotato fosforribosiltransferasa, OPRT, E.C. 2.4.2.10, y orotidilato descarboxilasa, OMPD, E.C. 4.1.1.23).
orotato-omp-ump
Esta deficiencia es un raro defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que los niños afectados no pueden sintetizar nucleótidos pirimidínicos y excretan grandes cantidades de orotato en orina produciéndose cristaluria en el tracto urinario y, sobre todo, en la orina una vez excretada; hay también obstrucciones uretrales y ureterales, hematuria y azotemia, todo ello acompañado de retraso mental, retraso en el crecimiento, anemia megaloblástica y leucopenia, síntomas que pueden revertirse administrando desde las primeras semanas de vida uridina o citidina con lo que, aparte de contrarrestar la deficiencia en las dos enzimas citadas, se producirá UTP que actuará como retroinhibidor de la carbamoil-P sintetasa II y hará que se reduzca la síntesis de orotato.

Sin tratamiento, el déficit de nucleótidos con uracilo hace que disminuyan los niveles de ciertos UDP-azúcares que son necesarios para la utilización de galactosa y para la síntesis de glucógeno, y el de nucleótidos de citosina hace que disminuyan los niveles de CDP-etanolamina y CDP-colina que son intermediarios en la síntesis de fosfolípidos; estas carencias pueden ser la base de debilidad en el músculo esquelético.
El gen de la UMPS está en el cromosoma 3q13 y contiene 6 exones. La frecuencia génica de la deficiencia en UMPS es bastante alta (1/200-1/6000) lo que no se corresponde con el bajo número de casos documentados. Se ha sugerido que los pacientes que sobreviven constituyen una variante menos grave de las formas más severas que son letalesin utero.
En la mayoría de los casos, aciduria orótica tipo 1 (OMIM 258900), se han detectado mutaciones puntuales en el dominio OPRT; cuando está afectada la actividad OMPD se habla de aciduria orótica tipo 2 (OMIM 258920), en este caso hay anomalías neurológicas y orotidinuria pero no anemia megaloblástica.
Aparte de los citados, la aciduria orótica puede tener otros orígenes siendo el caso más destacado el de los defectos en el ciclo de la urea; p.e., el déficit en ornitina transcarbamoilasa produce la acumulación de carbamoil-P que se derivará a la síntesis de pirimidinas. Esta sería la aciduria orótica tipo 3.

En una situación clínica denominada aciduria orótica hereditaria, caracterizada por crecimiento retrasado y fuerte anemia, se excretan niveles elevados de ácido orótico.
La base bioquímica de este aumento en la producción de ácido orótico es la ausencia de uno, o de los dos, enzimas orotato fosforribosiltransferasa y OMP-descarboxilasa.
Aunque esta enfermedad es relativamente rara, el conocimiento de la base metabólica de la misma no sólo ha conducido a un tratamiento eficaz sino que también ha confirmado el lugar de regulación de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos.
Cuando se alimenta a estos pacientes con citidina o uridina no sólo hay una marcada mejoría en la manifestación hematológica sino que disminuye la formación de ácido orótico. La base metabólica se puede explicar de la manera siguiente: La uridina o la citidina después de su conversión en nucleótido por la célula esquiva el bloqueo en la orotato fosforribosiltransferasa/OMP-descarboxilasa proporcionando a las células en rápido crecimiento, tales como las células eritropoyéticas, los nucleótidos pirimidínicos necesarios para la síntesis de RNA y DNA.
Además, la formación intracelular de UTP a partir de estos nucleótidos actúa como retroinhibidor de la carbamoilfosfato sintetasa II deteniendo la síntesis de ácido orótico.













La acondrogénesis es un grupo de enfermedades que se caracterizan por una grave afectación en el desarrollo del hueso y el cartílago, provocando miembros y tronco muy cortos, así como diferentes trastornos del esqueleto. Los niños afectados mueren generalmente antes de nacer o poco después del parto. Se distinguen 3 formas de la enfermedad que se denominan 1A, 1B y 2. La frecuencia de aparición es escasa, por lo que se considera una enfermedad rara, presentándose aproximadamente un caso por cada 50.000 nacimientos. Las formas 1A y 1B se heredan según un patrón autosómico recesivo, mientras que la 2 es de tipo autosómico dominante y casi siempre se debe a una mutación nueva por lo que no se hereda de los progenitores.
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La acondrogénesis hace referencia a un grupo de trastornos genéticos graves y poco frecuentes. Los bebés que la padecen presentan un tronco corto, extremidades pequeñas y un tórax estrecho. Tiene lugar cuando el organismo no produce la cantidad suficiente de somatotropina, razón por la cual los cartílagos y los huesos no se desarrollan correctamente y se producen anomalías en el esqueleto.
Las probabilidades de tener un hijo con este trastorno aumentan si usted y su pareja portan el gen. La mayoría de los bebés con acondrogénesis mueren antes de nacer o inmediatamente después debido a que no pueden respirar correctamente. Dado que no existen tratamientos para este trastorno, la atención se centra en ofrecer la mayor comodidad posible al bebé mientras viva.

Tipos

Este trastorno generalmente se clasifica en tres tipos diferentes según el patrón de herencia, los signos y los síntomas.

Tipo 1A

El cráneo del bebé es muy blando y las extremidades son muy cortas. Al igual que en el resto de los tipos de acondrogénesis, el tórax es estrecho, lo cual dificulta la respiración del bebé. Los huesos de la columna vertebral y de la pelvis no se forman correctamente. Asimismo, las costillas son cortas y se quiebran con facilidad.

Tipo 1B

Este tipo es muy similar al tipo 1A y, a menudo, es necesario realizar una prueba genética para determinar el tipo de acondrogénesis. Además de las extremidades muy cortas y el tórax estrecho, el tipo 1B se caracteriza porque el estómago es redondo y porque a veces se forma una bolsa de tejido cerca de la ingle o el ombligo. Si el bebé tiene este tipo de acondrogénesis, es posible que los pies estén rotados hacia adentro. Los dedos de los pies y de las manos también son muy cortos.

Tipo 2

Como sucede con los otros tipos, los bebés que nacen con acondrogénesis de tipo 2 tienen extremidades cortas y el tórax estrecho. Las costillas generalmente son cortas y los pulmones no están bien desarrollados, al igual que los huesos de la columna vertebral y de la pelvis. La parte superior de la boca tal vez presente una abertura (paladar hendido). Además, el bebé puede presentar una barbilla pequeña y una frente grande. Es posible que el estómago también sea grande; algunos bebés tienen mucho líquido en el organismo antes de nacer.
Existen estadísticas acerca de la frecuencia de la acondrogénesis de tipo 2 y de un trastorno de crecimiento óseo similar denominado hipocondrogénesis. Estas afecciones en su conjunto se han detectado en uno de cada 40.000 a 60.000 bebés.

Síntomas

Las extremidades cortas y el tórax estrecho son síntomas frecuentes que se presentan en todos los tipos de acondrogénesis, pero los demás síntomas varían según el tipo. Quizás sea necesario realizar pruebas genéticas para determinar el tipo exacto.

Síntomas del tipo 1A

  • cráneo blando
  • huesos mal formados en la columna vertebral y la pelvis
  • costillas cortas que se rompen con facilidad

Síntomas del tipo 1B

  • estómago redondo
  • bolsa de tejido cerca del ombligo
  • dedos de los pies y de las manos cortos
  • pies rotados hacia adentro

Síntomas del tipo 2

  • costillas cortas
  • desarrollo deficiente de los pulmones
  • paladar hendido
  • barbilla pequeña
  • frente y estómago grandes

Prevención

Si existen antecedentes de acondrogénesis en la familia, la única opción para prevenirla es recibir asesoramiento sobre genética antes de planificar un embarazo. Durante este tipo de asesoramiento, un especialista analizará sus antecedentes médicos y los de su pareja y les hará preguntas sobre las enfermedades que se han producido en ambas familias. Deberán someterse a diferentes análisis para determinar si usted y su pareja portan los genes que provocan la acondrogénesis. Las parejas con antecedentes familiares de este trastorno tal vez recurran a esta opción antes de decidir tener un hijo.

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