glucósidos cardíacos son compuestos que derivan de la digital, sustancia obtenida de la planta Digitalis purpurea usada ampliamente en medicina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Antecedentes
La digital es una fuente de compuestos glucósido cardíacos y se utilizó por siglos, aún sin tener claro las verdaderas causas de estos efectos. William Witheringdescribió que la dedalera poseía un poder sobre el movimiento del corazón hasta un grado nunca observado con otras medicinas y que había buenas perspectivas si se usara con fines medicinales.1 Los efectos de la digital sobre el corazón se conocen desde finales del siglo XVI cuando John Ferriar la describió por primera vez. La veracidad del valor clínico de la sustancia para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva no se estableció científicamente si no hasta principios del siglo XX. Hoy en día, los preparados digitálicos siguen siendo parte de los tratamientos médicos en virtud de su acción inotrópica y a ser de administración oral. La descripción final de la estructura química de los digitálicos fue hecha por Arthur Stoll en 1933.
Química
Al ser glucósidos, estos fármacos poseen una molécula de azúcar que pueden ser mono-, di- o trisacáridos y un componente llamado aglicona o genina. La genina más simple es la digitoxigenina que es la aglicona de uno de los glucósidos principales de la Digitalis lanata, el Lanatósido A. El componente azúcar, unido al hidroxilo del carbono 3 (C3) de la estructura esteroidea, es en ambos casos un polisacárido compuesto de glucosa y tres moléculas de D-digitoxosa.2
Farmacología
Los glucósidos cardiacos incluyen mezclas de glucósidos de la hoja de digital como la digitoxina, derivada de D. purpurea y la digoxina y el lanatósido A, derivada deD. lanata. Aunque difieren de su estructura química y farmacocinética, en el corazón tiene propiedades terapéuticas muy similares.
Efectos
Los efectos de los glucósidos cardiacos sobre el músculo cardiaco están en relación de la dosis y abarcan mecanismos tanto directos como indirectos. Dentro de los directos, los fármacos incrementan la fuerza y la velocidad de contractilidad del miocardio, elevan el periodo refractario del nodo aurículoventricular y aumentan la resistencia periférica. A dosis altas, llegan a favorecer el influjo simpático. Indirectamente deprimen el nodo sinoauricular y prolongan la conducción al nodo aurículo ventricular. Los pacientes con insuficiencia cardiaca, la fuerza de contracción inducida por los glucósidos cardiacos, eleva el gasto cardiaco, mejora el vaciamiento sistólico y llega a disminuir el tamaño del corazón en la diástole (véase el artículo sobre el ciclo cardíaco). También reducen la elevación de la presión ventricular al final de la diástole y, debido a esta acción, se diminuye la presión pulmonar y la presión venosa sistémica.
El incremento de la contractilidad cardiaca y del gasto cardiaco reduce por reflejo el tono simpático por lo que se compensa el efecto vasoconstrictor de los fármacos con reducción de manera total de la resistencia periférica.
Otro efecto de los glucósidos cardiacos, y que fue de lo primero que se notó en estos fármacos es la diuresis en los pacientes edematosos.
En insuficiencia cardiaca congestiva
En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, los glucósidos cardiacos causan un retardo mínimo de la frecuencia cardíaca que resulta de los efectos vagalescolinérgicos y simpaticolíticos sobre el nodo sinoauricular.
Indicaciones clínicas
Los glucósidos cardiacos se usan en las siguientes condiciones:
- Insuficiencia cardíaca.
- Disritmias.
- Taquicardia auricular paroxística.
- Infarto al miocardio.
- Choque cardiogénico en pacientes con edema pulmonar y/o fibrilación auricular.
- Angina de pecho.
- Cardiomegalia e insuficiencia cardiaca.
Reacciones adversas y toxicidad
Con dosis tóxicas se nota una reducción de la frecuencia cardiaca originada por una depresión directa del automatismo del nodo sinoauricular. Las dosis tóxicas aumentan el automatismo (despolarización distólica espontánea) de todas las regiones cardiacas excepto el nodo sinoauricular.
Los glucósidos cardiacos poseen un índice terapéutico muy estrecho y los signos y síntomas de la enfermedad que se quiere tratar pueden llegar a ser difíciles de distinguir de aquellos que indican toxicidad. Algunos de los signos de toxicidad pueden ser anorexia, náuseas, vómitos. Pueden incluirse malestares como dolor abdominal y diarrea. Se han notado también disritmias que varían desde varios grados de bloqueo auriculoventricular hasta ectopía ventricular compleja. Ha sido reportada la aparición de ginecomastia con el uso crónico de los fármacos.3 Aunque raras, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad caracterizadas poreosinofilia, erupción cutánea y trombocitopenia.
Consideraciones generales
Los niños mayores de un mes pueden requerir dosis más altas que las administradas en personas adultas, por lo que los cardiólogos deben estar alertas a cualquier signo de toxicidad. Los glucósidos cardiacos se excretan por la leche materna por lo que se debe tener especial cuidado en este tipo de pacientes lactando.
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúan inhibiendo la actividad de la enzima ATPasaNa+/K+dependiente, enzima necesaria para el transporte del sodio a través de las membranas celulares. A nivel cardíaco esto representa un incremento de la contracción, porque se aumenta la concentración de sodio intracelular, se activa el intercambiador de sodio-calcio y aumenta el calcio intracelular y por tanto la contracción.
Los glucósidos cardiotónicos aumentan el tono vagal y prolongan el período refractario del nodo A-V. Al permitir la recuperación del nodo entre pulsaciones, sirven para controlar la frecuencia ventricular en pacientes con taquiarritmias supraventriculares, flutter y fibrilación auricular. También a dosis terapéuticas pueden prolongar el intervalo PR, reducir el intervalo QT y el segmento ST, sin que ello signifique una medida directa del grado de digitalización.
Parte del efecto se debe también a la actuación de la enzima a otros niveles, y no únicamente en el cardíaco.
METABOLISMO
La absorción por vía oral se produce por proceso pasivo no saturable. La actividad de la digoxina aparece a los 30-90 minutos y alcanza su máximo a las 1,5-5 horas. Hay variaciones interindividuales en la concentración plasmática alcanzada y también en la que produce efectos tóxicos.
Por vía intravenosa su acción aparece a los 5-10 minutos y alcanza su máximo a los 60 minutos.
Se une poco a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 25%) y se distribuye ampliamente.
Los glucósidos altamente polares como la digoxina sufren poco metabolismo hepático, antes de la excreción, que es principamente renal (un 75-80% en forma inalterada) aunque también se eliminan vía heces. En los pacientes con función renal normal, la semivida de eliminación de la digoxina es de 36 horas. En los enfermos renales la semivida puede prolongarse 2-4 veces, por lo que hay que monitorizar y ajustar la dosis del fármaco.
USOS
Su utilización principal es en profilaxis y tratamiento de la congestión cardíaca, en especial si se acompaña de fibrilación auricular o flutter. Puede asociarse a diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA).
Los mejores resultados se obtienen en la insuficiencia cardíaca sistólica asociada a miocardiopatías, miocardiopatía isquémica, hipertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas. También es útil en pacientes que no se controlan con diuréticos y/o IECA.
En pacientes en ritmo sinusal que reciben diuréticos y IECA la digoxina no reduce la mortalidad total o cardiovascular, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia cardíaca. También parece que retrasa el empeoramiento de la enfermedad.
PRECAUCIONES
Están contraindicados en pacientes con taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, insuficiencia coronaria, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y pericarditis periférica.
Deberá tenerse precaución y modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal, hipotiroidismo (ya que se incrementa en este caso la actividad de los digitálicos) o hipertiroidismo que los reduce.
La hipocalemia e hipercalcemia también incrementan la actividad digitálica, en tanto que la hipercalemia y hipocalcemia la reducen.
La digoxina atraviesa la barrera plancentaria y está clasificada en la categoria C por la Food and Drug Administration (FDA) en cuanto a efectos teratogénicos.
TOXICIDAD
El estrecho margen entre dosis terapéutica y dosis tóxica contribuye a la alta incidencia de toxicidad asociada. En muchas ocasiones es difícil diferenciarla de las manifestaciones o síntomas de la propia enfermedad.
Los efectos son normalmente a nivel gastrointestinal (anorexia, náuseas, vómitos), neurológicos (cefalea, cansancio, depresión, desorientación, parestesias). No hay una dosis tóxica mínima, ya que pacientes con factores predisponentes o que están recibiendo tratamiento de forma crónica pueden tolerar dosis menores. Por tanto, la concentración plasmática es útil en la confirmación del diagnóstico de toxicidad, pero esta se debe interpretar en todo el contexto clínico y junto con las otras informaciones relevantes.
Si aparecen signos de toxicidad tiene que abandonarse el tratamiento con glucósidos cardiotónicos. En la mayoría de situaciones esta retirada, junto con medidas de soporte, es suficiente para superar la situación. Se recomienda controlar estrechamente la concentración sérica de potasio, y en algún caso también la de magnesio. Si se administra potasio para desplazar la digoxina de sus receptores cardíacos se ha de realizar vigilando el electrocardiograma, la función renal y potasemia, ya que un aumento de ésta aumentaría aún más el grado de bloqueo producido por la digoxina. Como tramiento específico de la intoxicación grave está la administración intravenosa de anticuerpos antidigoxina, que forman complejos con la digoxina unida a la célula cardíaca y que rápidamente se eliminan por la orina.
INTERACCIONES
Los antiácidos disminuyen la absorción oral de la digoxina cuando se administran simultámente, por tanto tienen que separarse tanto como sea posible su administraciones. Cualquier fármaco que modifique el tránsito o la motilidad intestinal, como por ejemplo metoclopramida, antimuscarínicos o el difenoxilato, pueden variar el grado de absorción de los glucósidos cardiotónicos.
También con neomicina y sulfasalacina podrían presentarse cambios en la absorción, por las modificaciones a nivel de mucosa intestinal que se producen.
Igualmente la administración de determinados antineoplásicos, al igualque los tratamientos radiológicos, pueden producir daños temporales en la mucosa que disminuyan la absorción de los digitálicos.
Los fármacos que afectan el balance electrolítico, tales como furosemida, ácido etacrínico o tiazidas, por ejemplo, predisponen al paciente a la toxicidad digitálica y por tanto ha de hacerse un seguimiento de los electrolitos de forma periódica en aquellos pacientes que los toman.
Otros fármacos que disminuyen la cantidad de potasio corporal, como corticoides o anfotericina B, pueden predisponer a los pacientes digitalizados a una mayor toxicidad.
El efecto inotrópico de la digoxina es sinérgico con las sales de calcio y pueden presentarse arritmias en la administración conjunta.
En cuanto a la quinidina, se han documentado aumentos de los niveles de digoxina con posible potenciación de su acción y toxicidad. Lo mismo ocurre con la amiodarona, con la que se han detectado incrementos de los niveles de digoxina cuando se administran conjuntamente, que puede aumentar gradualmente en períodos que pueden abarcar incluso meses.
Con el grupo de los bloqueadores de los canales del calcio, hay datos contradictorios, por ejemplo, con diltiazem algunos estudios hablan de incrementos de hasta el 50% (seguramente por disminución de la excreción renal de los glucósidos), pero en otros estudios el dialtiazem no modificaría significativamente las concentraciones de digoxina. Está claro que tienen que controlarse los niveles plasmáticos y observarse los síntomas que pudiesen hacer sospechar una toxicidad digitálica para ajustar las dosis.
En el caso del nifedipino, la mayor parte de estudios muestran que con el uso conjunto no vendrían afectados de forma sustancial los niveles de digoxina, mientras que otros comentan posibles incrementos entre el 15-45%.
Con el verapamilo parece que pueden aumentar los niveles de digoxina entre eun 50-75% durante la primera semana y ello es especialmente así en los pacientes con afección hepática. La dosis del glucósido cardiotónico tiene que ajustarse individualmente.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los niveles de digoxina han aumentado entre el 15-30% cuando se administra conjuntamente con captoprilo. Estos incrementos parecen ser consecuencia del menor aclaramiento renal.
Debe tenerse precaución con los antibióticos, en especial con los de amplio espectro, ya que cantidades importantes de la digoxina se metabolizan por las bacterias de la luz intestinal. La menor formación de metabolitos inactivos por la menor presencia de estas bacterias durante los tratamientos con antibióticos significará que algunos pacientes pueden llegar a presentar concentraciones séricas más elevadas de digoxina.
DOSIS
Los glucósidos cardiotónicos tienen un estrecho margen entre la dosis tóxica y terapéutica, por tanto, la determinación de la dosis es fundamental y han de estar establecidas y modificadas de forma totalmente individualizada.
La digoxina normalmente se administra de forma oral en una única dosis diaria, pero en niños suele repartirse en más. Cuando la administración oral no es posible, o cuando se precisan efectos más rápidos, puede ser administrada por vía intravenosa, que se reemplazará por la oral tan pronto sea posible.
Por vía oral, el tiempo necesario para alcanzar niveles plasmáticos estables es de unos 7 días, y a partir de aquí, se puede instaurar una dosis de mantenimiento que suele ser para la digoxina de 0,25mg/día y para la metildigoxina de 0,1mg/día.
La determinación de la digoxinemia permitirá ajustar la dosis en situaciones que queda modificada la farmacocinética del medicamento (ancianos, enfermos renales, etc.) y asegurar que el enfermo está con niveles terapéuticos.
La digoxina es un glucósido cardiotónico, usado como agente antiarrítmico en la insuficiencia cardíaca y otros trastornos cardíacos. Actúa, como efecto directo, inhibiendo la bomba Na+ K+ ATPasa en el corazón, disminuyendo la salida de Na+ y aumentando los niveles de Ca+2 intracelular, por lo que tiene un efecto inotrópico positivo, aumentando la fuerza de contracción del músculo cardíaco; y como efecto indirecto inhibe la bomba Na+ K+ ATPasa a nivel neural, creando una estimulación vagal que disminuye la frecuencia cardíaca y la estimulaciónsimpática.
Es un extracto de la planta espermatofita Digitalis lanata1 y su aglicona correspondiente, es decir, la porción noglucosilada es la digoxigenina. La digoxina está disponible en comprimidos, en solución inyectable y en gotas bebibles.
Función
La principal función de la digoxina es a nivel del corazón. En el nodo sinusal baja la frecuencia cardíaca y la aumenta en el nódulo auriculoventricular, de modo que es indicado en la fibrilación auricular —tal como la que ocurre en la estenosis mitral— y en el flutter auricular. La mejor utilidad de la digoxina es en la fibrilación auricular, por razón de que mejora la contracción ventricular en esos casos. Es útil también en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) porque aumenta la diuresis. En algunos estudios se ha demostrado que la tasa de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca se redujo con concentraciones sanguíneas de digoxina de 1 ng/mL o menos, pero aumentó en aquellos con concentraciones mayores de 1.5 ng/mL.2
La digoxina produce trastornos del ritmo cardíaco graves si hay intoxicación, y ésta puede ser fácil, ya que tiene un estrecho margen terapéutico. Se recomienda controlar los niveles de K+ en sangre, dando suplementos y usando diuréticos ahorradores de K+, ya que en la hipopotasemia aumenta su sensibilidad.
Indicaciones
La indicación más frecuente del uso de digoxina es en la fibrilación auricular y el flutter auricular con una repuesta ventricular rápida, lo que conlleva a un tiempo de llenado diastólico insuficiente. Al hacer más lenta la conducción del nodo AV y aumentar el período refractario entre una contracción y la siguiente, la digoxina puede reducir la velocidad de llenado ventricular. La arritmia en sí no se corrige, pero la función de bomba del corazón mejora al mejorar el llenado ventricular.
El uso de digoxina en cardiopatías con alteración del ritmo sinusal fue, en un tiempo, el gold standard, pero ha pasado a un plano controversial. En teoría, el incremento de la fuerza de contracción debe conllevar a un mejoramiento del bombeo sanguíneo del corazón, pero su efecto en el pronóstico del paciente se ha disputado, además de que existen otros medicamentos efectivos para estas patologías. La digoxina ha dejado de ser primera opción en la terapia de la insuficiencia cardíaca, aunque se sigue usando en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar del uso adecuado de diuréticos e inhibidores de la ECA. La menor preferencia médica por la digoxina radica en su incapacidad de reducir lamorbilidad y mortalidad en la insuficiencia cardíaca, aunque se haya demostrado un mejoramiento en la calidad de vida de estos pacientes. En pacientes con disfunción ventricular sin edema, se debe usar un IECA antes del digitálico.2
Mecanismo de acción
La digoxina se une al sitio de unión extracelular de la subunidad α de la bomba sodio-potasio en la membrana celular de los miocitos o fibras musculares cardíacas. Inhibe a la bomba sodio potasio lo que genera una disminución del gradiente electroquimico del sodio, lo cual bloquea la acción de la proteína antiportadora Na*, Ca++ e induce un incremento en la concentración celular de calcio al bloquear uno de los mecanismos por los cuales se saca el calcio del miocito lo que provoca una mayor actividad de las fibras contráctiles de actina y miosina. Se produce, por tanto, una extensión de las fases 4 y 0 del potencial de acción cardíaco, lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca. El aumento del calcio intracelular se almacena en el retículo sarcoplasmático y se libera con cada potencial de acción, un efecto que no cambia con la digoxina, por lo que se produce al mismo tiempo un aumento en la contractilidad del corazón.3 Por otro lado, las proteínas contráctiles del sistematroponina-tropomiosina son activadas por la digoxina, aunque se desconoce cual es el mecanismo.
La digoxina tiene efectos inotrópicos positivos incluso en presencia de beta bloqueantes, lo que provoca un aumento de la fuerza de la contracción ventricular tanto en el corazón sano como en el corazón insuficiente. Como consecuencia del aumento de la fuerza de contracción, la digoxina incrementa el gasto cardíaco en el corazón insuficiente, permitiendo un mejor vaciado sistólico con un menor volumen ventricular. La presión arterial al final de la diástole disminuye, con lo que también se reducen las presiones pulmonares y venosas. Sin embargo, en los sujetos sanos, entran en juego mecanismos compensatorios y el gasto cardíaco permanece inalterado.4
La digoxina tiene también efectos vasoconstrictores directos al actuar sobre la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso autónomo, aumentando las resistencias periféricas. A pesar de ello, al ser más intenso el efecto sobre la contractilidad cardíaca, el resultado neto es una disminución global de las resistencias periféricas. En los pacientes con insuficiencia cardiaca, el aumento del gasto cardíaco reduce el tono simpático, lo que disminuye la frecuencia cardíaca y produce diuresis en los pacientes con edema.4
Además de sus efectos inotrópicos positivos, la digoxina también posee efectos directos sobre las propiedades eléctricas del corazón. La digoxina aumenta la pendiente de la fase 4 de despolarización, acorta la duración del potencial de acción y reduce el potencial diastólico máximo. La velocidad de la conducción auriculoventricular disminuye, mientras que el período refractario efectivo aumenta. En consecuencia, en pacientes con aleteo o fibrilación auricular, la digoxina reduce el número de despolarizaciones auriculares que llegan al ventrículo, reduciendo el ritmo de este. Sin embargo, cualquier estimulación simpática anula estos efectos, por lo que en la actualidad se prefieren el verapamilo o el diltiazem para controlar el ritmo ventricular en las taquiarritmias auriculares.4
Farmacología
La digoxina tiene un volumen de distribución muy elevado, de modo que su concentración está mayormente fuera del sistema circulatorio y es muy escasa en el plasma sanguíneo. Es por ello que es un medicamento que no se elimina con facilidad porhemodiálisis, una medida importante en ciertos casos de sobredosis. La digoxina es metabolizada en el hígado como sustrato de laglucoproteína P, por lo que pueden haber interacciones con medicamentos que inhiben a la glucoproteína P, como la amiodarona,verapamilo, ciclosporina, itraconazol y eritromicina, los que aumentan la concentración plasmática de digoxina.5 Los iones dealuminio que están en antiácidos como el caolín y la pectina se unen a la digoxina y, cuando se administran juntos, disminuye la absorción del medicamento en un 50%.5
Puede ser usada en terapia intravenosa en situaciones de urgencia, momento en el que el ritmo cardíaco debe ser monitorizado de cerca. Por lo general, la digoxina se absorbe bien cuando se administra por vía oral, aunque alrededor de un 10% de las personas tienen enterobacterias que la inactivan en el intestino, lo que reduce grandemente la biodisponibilidad del medicamento y requieren una dosis mayor de mantenimiento. La vida media de la digoxina es de unas 36 horas, usualmente se administra una vez al día endosis de 125 μgs o 250 μgs.
Cerca de dos terceras partes de la digoxina se excreta sin cambios por los riñones. El aclaramiento es proporcional a la depuración de creatinina. En pacientes con función renal disminuida, la vida media se extiende considerablemente, razón por la que es necesario un ajuste en la dosificación o el cambio a un medicamento que no tenga una vía de eliminación renal. Los niveles plasmáticos de la digoxina se definen como normales o adecuados a concentraciones ≤1.1 ng/ml.2 En la sospecha de una toxicidad o en inefectividad terapéutica, se deben monitorizar los niveles sanguíneos de digoxina, así como de potasio.
El uso de digoxina de larga duración requiere monitoreo médico debido a su farmacocinética. Para obtener un estado estable de concentración plasmática de la mayoría de los medicamentos, se requieren tres o cuatro días de administración continua, pero en el caso de la digoxina, dicha estabilidad se logra solo después de una semana.2
Efectos adversos
La digoxina está entre un selecto grupo de fármacos que causan cerca de un 90% de las reacciones adversas y errores medicamentosos entre estadounidenses. La aparición de efectos secundarios con la administración de digoxina son frecuentes debido a lo estrechos que son sus rangos terapéuticos, es decir, el margen entre la efectividad y la toxicidad. Los efectos adversos son dependientes de la concentración administrada y son muy raras cuando la concentración de digoxina es <0 .8="" class="reference" g="" id="cite_ref-Rossi_6-0" style="line-height: 1em; unicode-bidi: isolate; white-space: nowrap;" sup="">6
Los efectos adversos son comunes en pacientes con un potasio disminuido o hipopotasemia, debido a que la digoxina compite con el potasio por el uso de la bomba de K+. Menos del 1% de los pacientes experimentan pérdida del apetito, vértigo, vómitos, diarrea, dificultad para respirar, somnolencia, pesadillas y/o depresión, entre otras.7 Ocasionalmente se ha reportado disfunción eréctil y ginecomastia en pacientes que toman digoxina,3 probablemente por razón de la porción estructural delfármaco que se asemeja a los esteroides.8 Sin embargo, al investigar en la evidencia sistémica de este efecto se han obtenido resultados equívocos.9
Las acciones farmacológicas de la digoxina tienden a producir cambios en el electrocardiograma, incluyendo depresión ST o inversión de la onda T, los cuales no indican una toxicidad. Sin embargo, una prolongación del intervalo PR puede ser un signo de toxicidad por digoxina. Adicional a ello, un incremento en la concentración intracelular de calcio puede causar un tipo de arritmia llamada pulso bigémino, el cual eventualmente produce taquicardia ventricular o fibrilación. La combinación de un aumento en la arritmogénesis auricular y una inhibición en la conducción auriculo-ventricular—como es el caso de una taquicardia supraventricularparoxística con un bloqueo AV—tiende a ser patognomónico o diagnóstico de una toxicidad por digoxina.10
Con frecuencia se describe —aunque muy rara vez se ha visto— al trastorno de la visión de colores como efecto secundario, en particular de los colores amarillo yverde, un trastorno denominado xantopsia. Se ha propuesto que el Período Amarillo del pintor Vincent Van Gogh haya sido influencia en cierta forma de una terapia con digitálicos prescrito por su médico el Dr. Paul Gatchet. Sin embargo no hay evidencias de que el pintor haya tomado digitálicos excepto por el hecho de que elretrato del Dr. Gatchet tiene al galeno sosteniendo un racimo de dedalera de cuyas hojas se extrae la digitoxina.
Interacciones
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina no deben ser usados para reemplazar la digoxina en pacientes que ya estén recibiendo el digitálico, pues se ha demostrado que la abstinencia de un glucósido cardíaco durante el tratamiento con un IECA hace que se acentúen los trastornos cardíacos.
Quienes tomen digoxina tienen un riesgo mayor de interacciones medicamentosas si se les administra concomitantemente quinidina, el cual desplaza a la digoxina de los sitios de unión en los tejidos y suprime la depuración de creatinina renal. De modo que los niveles sanguíneos de la digoxina en estos pacientes puede duplicarse en cuestión de pocos días después del comienzo de la administración de la quinidina, haciéndose manifiestos los efectos tóxicos de la digoxina.2 Los medicamentos que liberan catecolaminas pueden sensibilizar al miocardio a la digoxina ocasionando la aparición de ciertas arritmias.
Sobredosis
El mejor tratamiento para un paciente con una sobredosis por digoxina es la inserción de un catéter marcapasos temporal y la administración de anticuerpos anti-digitálicos. Estos anticuerpos se producen en ovejas y, aunque son preparados para la digoxina, son anticuerpos capaces de reconocer a la digitoxina y otros glucósidos cardíacos, revirtiendo las intoxicaciones severas de estos medicamentos. Los anticuerpos anti-digoxina vienen en ampollas de 40 mg los cuales, después de reconstituidos, son capaces de unirse a aproximadamente 0,5 mg de digoxina o digitoxina.2
En el año 2003, Charles Cullen admitió haber asesinado hasta 40 pacientes hospitalizados con sobredosis de digoxina en Nueva Jersey y Pensilvania durante su carrera de 16 años como enfermero.
| Digoxina | ||
|---|---|---|
 | ||
| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
| 4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3- [(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5- [(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl- oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan- 2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl] oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1, 2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetra decahydrocyclopenta[a]phenanthren- 17-yl]-5H-furan-2-one | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 20830-75-5 | |
| Código ATC | C01AA02 | |
| PubChem | 30322 | |
| DrugBank | APRD00098 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C41H64O14 | |
| Peso mol. | 780.938 g/mol | |
| Datos físicos | ||
| P. de fusión | 249.3 °C (481 °F) | |
| Solubilidad enagua | 64.8 mg/mL (20 °C) | |
| Farmacocinética | ||
| Biodisponibilidad | 60 al 80% (Oral) | |
| Unión proteica | 25% | |
| Metabolismo | hepático (16%) | |
| Vida media | 36 a 48 horas (en pacientes con función renal normal) 3.5 a 5 días (pacientes con función renal alterada) | |
| Excreción | Renal | |
La digoxina es un glucósido cardíaco obtenido, entre otros, de la Digitalis lanata. La hidrólisis ácida de la digoxina suministra 1 mol de digoxigenina (*) y 3 moles de digitoxosa (*). La digoxina es similar a la digitoxina, si bien muestra una farmacocinética diferente. Los glucósidos cardiacos son conocidos desde la antigüedad, siendo utilizados por los egipcios como veneno y por los romanos como tónicos cardíacos. La digitoxina se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y para controlar el ritmo ventricular en la fibrilación auricular crónica. Aunque la digoxina aumenta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mejora la sintomatología de los pacientes con insuficiencia cardiaca y reduce las hospitalizaciones, no disminuye la incidencia de mortalidad entre estos enfermos. En las últimas dos décadas, la digoxina ha sido desplazada por los inhibidores de la enzima de conversión en el caso de la insuficiencia cardíaca y los antagonistas del calcio como el verapamil o el diltiazem se muestran más eficaces en la fibrilación auricular.
Mecanismo de acción: la digoxina inhibe la bomba Na+/K+-ATPasa, una proteína de membrana que regula los flujos de sodio y potasio en las células cardíacas. La inhibición de esta enzima ocasiona un incremento de las concentraciones intracelulares de sodio, concentraciones que a su vez estimulan una mayor entrada de calcio en la célula. Estas mayores concentraciones de calcio son las que producen una mayor actividad de las fibras contráctiles de actina y miosina. Las proteínas contráctiles del sistema troponina-tropomiosina son activadas directamente por la digoxina, aunque se desconoce cual es el mecanismo. En efecto, la digoxina no afecta directamente estas proteínas ni interviene en los mecanismos celulares que aportan la energía para la contracción, ni tampoco afecta las contracciones del músculo esquelético. La digoxina tiene efectos inotrópicos positivos que persisten incluso en presencia de beta-bloqueantes y aumenta la fuerza y velocidad de la contracción ventricular tanto en el corazón normal como en el corazón insuficiente. Como consecuencia del aumento de la fuerza de contracción, la digoxina incrementa el gasto cardíaco en el corazón insuficiente, con un mejor vaciado sistólico y un menor volumen ventricular. La presión arterial al final de la diástole disminuye con lo que también se reducen las presiones pulmonares y venosas. Sin embargo, en los sujetos normales, entran en juego mecanismos compensatorios y el gasto cardíaco permanece inalterado.
La digoxina muestra también unos efectos vasoconstrictores directos y sobre la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso autónomo, aumentando las resistencias periféricas. A pesar de esto, al predominar el efecto sobre la contractilidad cardíaca, el resultado neto es una disminución global de las resistencias periféricas. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el aumento del gasto cardíaco reduce el tono simpático disminuyendo la frecuencia cardíaca y produciendo diuresis en los pacientes con edema.
Además de sus efectos inotrópicos positivos, la digoxina también posee efectos directos sobre las propiedades eléctricas del corazón. La digoxina aumenta la pendiente de la fase 4 de despolarización, acorta la duración del potencial de acción y reduce el potencial diastólico máximo. La velocidad de la conducción auriculoventricular es disminuida aumentando el período refractario efectivo. Por lo tanto, en el fluter o fibrilación auricular, la digoxina reduce el número de despolarizaciones auriculares que llegan al ventrículo, reduciendo el ritmo de este. Sin embargo, cualquier estimulación simpática anula estos efectos, por lo que hoy se prefieren el verapamil o el diltiazem para controlar el ritmo ventricular en las taquiarritmias auriculares
Farmacocinética: existen numerosas formas galénicas para la administración oral o parenteral de la digoxina. Después de su administración oral, la digoxina se absorbe rápidamente variando la biodisponibilidad entre el 100% después de las cápsulas al 70-80% después de los comprimidos. La digoxina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, encontrándose las máximas concentraciones en el corazón, riñones, intestino, hígado, estómago y tejido esquelético. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se reduce la velocidad con la que el fármaco se distribuye. La digoxina se une tan sólo en un 20-30% a las proteínas del plasma.
Los primeros efectos terapéuticos se observan a los 30-120 minutos después de una dosis oral y a los 5-20 minutos después de una dosis intravenosa. El efecto máximo se suele obtener a las 2-6 horas después de una administración oral.
La digoxina se metaboliza parcialmente en el hígado produciendo metabolitos inactivos. En un 10% de los pacientes, aproximadamente el 10% de la dosis es metabolizada en el tracto digestivo por la flora bacteriana. Entre el 30 y 35% de una dosis oral se elimina en la orina como fármaco nativo. La semi-vida de eliminación es de 30 a 40 horas en los adultos normales, aumentando en los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal hasta 4 a 6 días. En los niños o neonatos a término, la semi-vida de eliminación es de 18 a 25 horas, pero aumenta hasta las 60-170 horas en los niños prematuros
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Las dosis de digoxina deben ser establecidas en un medio hospitalario donde sea posible determinar las concentraciones plasmáticas del fármaco. El 60-66% de los pacientes se considera adecuadamente digitalizado (sin síntomas de toxicidad) con concentraciones de digoxina entre 0.8 y 2 ng/ml. Por encima de 2 ng/ml, los dos tercios de los pacientes muestran síntomas de toxicidad. Las concentraciones plasmáticas correspondientes a una dosis deben ser medidas justo antes de la siguiente dosis.
Control del ritmo ventricular en la fibrilación auricular crónica:
Dosis iniciales (dosis de carga)
Administración oral en cápsulas o intravenosa:
- Adultos: 10—15 µg/kg i.v. o p.os, administrados en 3 dosis divididas, cada 6-8 horas, siendo la primera dosis aproximadamente la mitad del total (p.ej, 500 µg i.v. o p.os inicialmente, seguidos de 250 µg a las 6 y 12 horas de la primera). El fabricante recomienda dosis de 8-12 µg/kg cada 6-8 horas, si bien pueden ser necesarias dosis mayores de 12 µg/kg para controlar el ritmo ventricular en algunos pacientes con fibrilación auricular
- Niños de > 10 años; 8-12 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
- Niños de 6 a 10 años: 15-30 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
- Niños de 2 a 5 años; 25- 35 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
- Niños de 1 mes a 2 años: 30-50 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
- Neonatos a término: 20-30 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
- Neonatos prematuros: 15-25 µg/kg i.v. o p.os divididos en 3 o más administraciones, siendo la primera dosis igual a la mitad del total
Administración oral (comprimidos o solución) [La biodisponibilidad de estas formulaciones es del 80% de las formulaciones en cápsulas o i.v.)
- Adultos y niños de >10 años: la dosis total es de 10-15 µg/kg divididos en 3 administraciones cada 6-8 horas, siendo la primera dosis aproximadamente la mitad del total
- Niños de 5 a 10 años: 20—35 µg/kg, divididos en 3 administraciones, cada 6-8 horas
- Niños de 2 a 5 años: 30—40 µg/kg, divididos en 3 administraciones, cada 6-8 horas
- Niños de 1 mes a 2 años: 35—60 µg/kg, divididos en 3 administraciones, cada 6-8 horas
- Neonatos a término: 25-35 µg/kg. divididos en 3 administraciones, cada 6-8 horas
- Neonatos prematuros; 20-30 µg/kg. divididos en 3 administraciones, cada 6-8 horas
Dosis de mantenimiento
Administración oral en cápsulas o intravenosa:
- Adultos: 125—350 µg p.os o iv. al día, repartidos en 1 o 2 administraciones. Estas dosis deberán ser corregidas en función del peso ideal y el aclaramiento de creatinina según la tabla siguiente
| Dosis usuales de mantenimiento en mg de la digoxina (cápsulas o i.v.) | ||||||||
| PESO CORPORAL IDEAL | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aclaramiento de creatinina corregido | kg | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 | |
| (ml/min per 70 kg) | lb | 110 | 132 | 154 | 176 | 198 | 220 | Días antes de alcanzarse el equilibrio |
| 50 | 100 | 100 | 100 | 150 | 150 | 22 | ||
| 10 | 100 | 100 | 100 | 150 | 150 | 150 | 19 | |
| 20 | 100 | 100 | 150 | 150 | 150 | 200 | 16 | |
| 30 | 100 | 150 | 150 | 150 | 200 | 200 | 14 | |
| 40 | 100 | 150 | 150 | 200 | 200 | 250 | 13 | |
| 50 | 150 | 150 | 200 | 200 | 250 | 250 | 12 | |
| 60 | 150 | 150 | 200 | 200 | 250 | 300 | 11 | |
| 70 | 150 | 200 | 200 | 250 | 250 | 300 | 10 | |
| 80 | 150 | 200 | 200 | 250 | 300 | 300 | 9 | |
| 90 | 150 | 200 | 250 | 250 | 300 | 350 | 8 | |
| 100 | 200 | 200 | 250 | 300 | 300 | 350 | 7 | |
- Niños de > 10 años: : 2—3 µg/kg/día p.os o i.v, en una dosis al día
- Niños de 5 a 10 años: 4—8 µg/kg/día p.os o i.v, en dos dosis al día
- Niños de 2 a 5 años: 6—9 µg/kg/día p.os o i.v, en dos dosis al día
- Niños de 1 meses a 2 años: 7.5-12 µg/kg/día p.os o i.v. en dos dosis al día
- Neonatos a término: 5-8 µg/kg/día p.os o i.v. en dos dosis al día
- Neonatos prematuros: 4-6µg/kg/día p.os o i.v. en dos dosis al día
Administración oral (comprimidos o solución):
- Adultos: 0.125 a 0.5 mg una vez al día. Estas dosis deben ser calculadas individualmente para cada paciente en función de su peso corporal IDEAL y del aclaramiento de creatinina
| Dosis diaria de mantenimiento (mg) de la digoxina en comprimidos o solución | ||||||||
| PESO CORPORAL IDEAL(kg) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aclaramiento de creatinina corregido | kg | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 | |
| (ml/min per 70 kg) | lb | 110 | 132 | 154 | 176 | 198 | 220 | Días antes de alcanzarse el equilibrio |
| 62.5‡ | 125 | 125 | 125 | 187.5 | 187.5 | 22 | ||
| 10 | 125 | 125 | 125 | 187.5 | 187.5 | 187.5 | 19 | |
| 20 | 125 | 125 | 187.5 | 187.5 | 187.5 | 250 | 16 | |
| 30 | 125 | 187.5 | 187.5 | 187.5 | 250 | 250 | 14 | |
| 40 | 125 | 187.5 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 13 | |
| 50 | 187.5 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 250 | 12 | |
| 60 | 187.5 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 375 | 11 | |
| 70 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 250 | 375 | 10 | |
| 80 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 375 | 375 | 9 | |
| 90 | 187.5 | 250 | 250 | 250 | 375 | 500 | 8 | |
| 100 | 250 | 250 | 250 | 375 | 375 | 500 | 7 | |
- Niños de > 10 años: : 2.5—5µg/kg/día en una dosis al día
- Niños de 5 a 10 años: 5 —10 µg/kg/día en dos dosis al día. El fabricante recomienda 7-10 µg/kg/día distribuidos en dos dosis
- Niños de 2 a 5 años: 7.5 —10 µg/kg/día en dos dosis al día. El fabricante recomienda 10-15 µg/kg/día en dos dosis divididas
- Niños de 1 meses a 2 años: 10-15 µg/kg/día en dos dosis al día
- Neonatos a término: 6-10 µg/kg/día en dos dosis al día
- Neonatos prematuros: 5-7.5 µg/kg/día en dos dosis al día
Tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística con complejo estrecho o profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística en pacientes sin onda delta en el ECG durante el ritmo sinusal:
Dosis inicial (dosis de carga)
Administración oral en cápsulas intravenosa:
- Adultos: 10—15 µg/kg i.v. o p.os, administrados en 3 dosis divididas, cada 6-8 horas, siendo la primera dosis aproximadamente la mitad del total (p.ej, 500 µg i.v. o p.os inicialmente, seguidos de 250 µg a las 6 y 12 horas de la primera).
- Otras poblaciones: ver dosis en la indicación anterior)
Administración oral (comprimidos o solución)
- Todas las poblaciones: ver dosis en la indicación anterior
Dosis de mantenimiento
Véase dosis en la indicación anterior
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva:
Dosis iniciales (dosis de carga)
Administración oral o intravenosa
- Adultos: 10—15 µg/kg i.v. o p.os, administrados en 3 dosis divididas cada 6-8 horas, siendo la primera dosis aproximadamente la mitad del total (p.ej, 500 µg i.v. o p.os inicialmente, seguidos de 250 µg a las 6 y 12 horas de la primera). El fabricante recomienda dosis de 8-12 µg/kg cada 6-8 horas en los pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal normal. En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca tipos NTHA II o III, la función del ventrículo izquierdo mejoró significativamente después de una dosis de 0.125 mg/día sin que las dosis más altas, de 0.25 mg/día produjeran una mejoría adicional. Sin embargo, en otro estudio en pacientes parecidos, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mejoró de forma significativa cuando la dosis de digoxina aumentó desde una media de 0.2 mg/día a 0.39 mg/día
- Otras poblaciones: ver las dosis en otras indicaciones
Dosis de mantenimiento
Véase dosis en la indicación anterior
La digoxina tiene un margen terapéutico sumamente estrecho. En todas las poblaciones, las dosis se deben individualizar en función del peso corporal ideal, edad y función renal del paciente, objetivos terapéuticos y respuesta al tratamiento y, de ser, posible, niveles plasmáticos de digoxina.
Los pacientes con enfermedades renales tienen un menor volumen de distribución. Las dosis en estos pacientes deben calcularse en función de su peso corporal ideal y de su aclaramiento de creatinina.
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