Fármacos por función

Agentes antineoplásicos

Cisplatino o cis-diaminodicloroplatino(II) (CDDP) es un medicamento basado en el platino usado enquimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se incluyen sarcomas, algunoscarcinomas (p.ej. cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario), linfomas y tumor de células germinales. Fue el primer miembro de una familia de medicamentos contra el cáncer que en la actualidad incluyencarboplatino y oxaliplatino. Estos complejos basados en el platino reaccionan in vivo, uniéndose al ADN celular y causando la apoptosis de la célula (muerte celular programada).

Cisplatino
Nombre (IUPAC) sistemático
(SP-4-2)-diaminodicloroplatino(II)
Identificadores
Número CAS	15663-27-1
Código ATC	L01XA01
PubChem	84691
DrugBank	APRD00359
ChEBI	273943
Datos químicos
Fórmula	H6Cl2N2Pt
Peso mol.	301,1 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	completa
Unión proteica	> 95%
Metabolismo	56
Vida media	30-100 horas
Excreción	Renal
Datos clínicos
Cat. embarazo	D (EUA)
Estado legal	legal
Vías de adm.	Intravenosa

Farmacología

Tras su administración, uno de los ligandos de cloro es desplazado por agua (un ligando acuoso), en un proceso llamado acuación. El ligando aqua en la molécula [PtCl(H₂O)(NH₃)₂]⁺ se desplaza con facilidad, lo que permite al átomo de platino insertarse en un lugar básico del ADN. En consecuencia, se produce una unión cruzada entre dos bases de ADN mediante el desplazamiento del otro ligando cloro.¹ El cisplatino interfiere en la construcción del ADN a través de distintos mecanismos, alterando la mitosis celular. El ADN dañado dispara mecanismos de reparación, lo que acaba generando la apoptosis celular cuando esta reparación resulta imposible. Recientemente se ha demostrado que la apoptosis inducida por el cisplatino en las células del cáncer de colon humano depende de la serina-proteasa mitocondrial Omi/Htra2.² Este funcionamiento sólo explica el comportamiento de las célculas del cáncer de colon, por lo que permanece desconocido si la proteína Omi/Htra2 participa en la apoptosis inducida por el cisplatino en los cánceres de otros tejidos.

Entre las alteraciones más frecuentes del ADN se encuentran las uniones 1,2-intracatenarias con bases purinas. Estas incluyen las uniones 1,2-intrastrand d(GpG), las cuales forman casi un 90% de las uniones y las más infrecuentes 1,2-intracatenarias d(ApG). Las uniones 1,3-intracatenarias d(GpXpG) también tienen lugar, pero son reparadas con rapidez por la escisión del nucleótido. Otras uniones incluyen cruces entre cadenas y uniones no funcionales que contribuyen a la actividad del cisplatino. La interacción con proteínas celulares, en especial con proteínas del grupo de alta movilidad, también se ha visto como un mecanismo de interferencia con la mitosis, aunque es probable que este no sea la forma principal de actuación.

Aunque en general se designa al cisplatino como un agente alquilante, carece de grupo alquil, por lo que no puede generar reacciones alquilantes. Su clasificación correcta sería como un pseudo-alquilante.

Administración

El cisplatino se administra de forma intravenosa disuelto en una solución fisiológica salina para el tratamiento de tumores sólidos.

Resistencia al cisplatino

La quimioterapia basada en el cisplatino es la piedra de toque en el tratamiento de muchos cánceres. La respuesta inicial al platino es elevada, aunque la mayoría de pacientes acaban desarrollando una resistencia al cisplatino. Se han propuesto varios mecanismos para esta resistencia, entre los que se incluyen cambios en el proceso celular por el influjo de la droga, detoxificación de la droga, inhibición de la apoptosis y aumento de la efectividad de la reparación del ADN.³ El Oxaliplatino es útil contra células cancerígentas resistentes al cisplatino en el entorno del laboratorio, aunque no existen pruebas de su actividad en el tratamiento clínico de pacientes con tumores resistentes al cisplatino.³ La administración de Paclitaxel puede ser útil en el tratamiento de tumores resistentes al cisplatino, aunque se desconoce el motivo.⁴

Transplatino

Transplatino, el trans estereoisómero del cisplatino, posee la fórmula trans-[PtCl₂(NH₃)₂] y no muestra efectos farmacológicos comparabables. Se cree que su baja actividad se debe a la rápida desactivación antes de llegar al ADN.^{[cita requerida]} Se trata de un compuesto tóxico, por lo que suele ser interesante realizar muestreos decis-platino para verificar la ausencia de isómero trans. En un procedimiento de Woollins et al., basado en el 'test de Kurnakov', la tiurea reacciona con la muestra para generar derivados fácilmente detectables por HPLC.⁵

Efectos secundarios

El cisplatino posee una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:

• Nefrotoxicidad (daño renal) es un punto importante en la quimioterapia basada en este medicamento. La dosis se reduce cuando el aclarado de creatinina del paciente (una medida del Índice de filtrado glomerular) es reducida. Una hidratación adecuada y una buena diuresis suele ser necesaria para prevenir el daño renal.
• Neurotoxicidad (daño neural) puede medirse mediante la realización de estudos de conducción nerviosa antes y después del tratamiento.
• Náuseas y vómitos: Aunque el cisplatino es uno de los agentes quimioterápicos más emetogénicos, los efectos pueden prevenirse con medicamentos antieméticos (ondansetron, granisetron, etc.) combinados con corticosteroides. El uso de Aprepitant combinado con ondansetron y dexametasona ha demostrado más efectividad en quimioterapias emetogénicas que el uso de ondansetron y dexametasona.
• Ototoxicidad (pérdida de oído): por desgracia no existe ningún tratamiento efectivo para prevenir este efecto secundario importante. Se pueden realizar análisis audiométricos para evaluar la importancia de la ototoxicidad. Otros medicamentos (como los del grupo de antibióticos aminoglycósidos) también pueden causar ototoxicidad, por lo que suele evitarse la administración de esta clase de antibióticos en pacientes en tratamiento con cisplatino. La ototoxicidad del cisplatino y los aminoglicósidos puede estar relacionada con su capacidad para unirse a la melanina en la stria vascularis del oído interno o en la generación de derivados oxidantes reactivos.
• Alopecia (caída del cabello): este efecto secundario no suele darse en pacientes tratados con cisplatino.
• Desequilibrios electrolíticos: El cisplatino puede causar hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. La hipocalcemia suele acontecer acompañando a índices bajos de magnesio, por lo que no viene motivada de forma directa por el cisplatino.

Historia

El compuesto cis-PtCl₂(NH₃)₂ fue descrito por primera vez por M. Peyrone en 1845, y conocido como sal de Peyrone.⁶ La estructura fue descubierta por Alfred Wernerin 1893.¹ En 1960s, Barnett Rosenberg, van Camp et al. at Michigan State University descubrió que la electrólisis de un electrodo de platino producía cisplatino, una substancia que inhibía la fisión de la bacteria Escherichia coli (E. coli). La bacteria alcanzaba hasta 300 veces su tamaño normal pero la división celular no tenía lugar. Rosenberg llevó a cabo una serie de experimentos para comprobar los efectos de varios complejos basados en el platino sobre sarcomas implantados de forma artificial en ratas. El estudio comprobó que el cis-PtCl₂(NH₃)₂ era el más efectivo del grupo, lo que inició el punto de partida de la carrera médica del cisplatino.⁷

Síntesis

La síntesis del cisplatino es clásica en la química inorgánica. A partir de tetracloroplatinato de potasio(II), K₂[PtCl₄], se añade el primer ligando NH₃ a cualquiera de las cuatro posiciones equivalentes, aunque el segundo NH₃ podría añadirse cis or trans al ligando amina . Debido a que el Cl⁻ posee un efecto trans mayor que el NH₃, la segunda amina substituye en posicición trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina origina. El efecto trans de los halidos sigue el orden I^->Br^->Cl^-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante [PtI₄]²⁻ para asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del PtI₂(NH₃)₂ en PtCl₂(NH₃)₂, según descrito por Dhara.^8 9

El cisplatino (CDDP, cis-diaminodicloroplatino) es un complejo de platino, con estructura plana, que consiste en dos átomos de cloruro salientes en la posición cis alrededor del átomo de platino. La estereoquímica de este compuesto es crítica para sus efectos terapéuticos, ya que el isómero trans no es citotóxico. El cisplatino tiene actividad en muchos diferentes tumores sólidos y linfomas, como el carcinoma testicular, cáncer de la vejiga, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, y cáncer de pulmón de células pequeñas. El cisplatino se considera como el compuesto de platino de elección para el tratamiento de cánceres de cabeza y cuello y cánceres testiculares. La combinación de paclitaxel y cisplatino se considera el régimen de quimioterapia estándar para las mujeres con cáncer de ovario en estadio III y IV. Esta combinación aumenta la duración de la supervivencia sin progresión de la enfermedad y la supervivencia global de estas mujeres en comparación con la combinación de ciclofosfamida y cisplatino. Mecanismo de acción: El cisplatino es un agente citotóxico alquilante bifuncional. En la sangre, el cisplatino está presente en un estado no cargado inactivo debido a la alta concentración de iones de cloruro. El cisplatino entra en las células por difusión pasiva. Intracelularmente, el cisplatino pierde sus dos grupos cloruro y se convierte en un compuesto electrófilo cargado positivamente. El cisplatino se une entonces con el ADN, ARN, u otras macromoléculas en dos lugares para formar enlaces intra- e intercatenarios. Los enlaces dentro de una misma cadena suponen > 90% de la unión del ADN al platino. El cisplatino se une preferentemente a las posiciones N-7 de la guanina y de la adenina debido a la alta nucleofilia del anillo de imidazol en esta posición. Estos aductos intracatenarios alteran significativamente la conformación de ADN e inhiben la ADN polimerasa, ARN polimerasa, la translocación del ARN, y otras enzimas clave. Ambos isómeros cis y trans producen entrecruzamientos en el ADN, pero sólo el isómero cis produce enlaces intracruzados en las células de mamíferos con actividad citotóxica significativa. Otros mecanismos de citotoxicidad del cisplatino incluyen daño mitocondrial, disminución de la actividad ATPasa, y alteración de los mecanismos de transporte celular. La citotoxicidad se incrementa con la exposición durante la fase S del ciclo celular. El cisplatino provoca la detención del ciclo celular en la fase G2-y luego induce la muerte celular programada o apoptosis. Las toxicidades renales y neuropáticas de cisplatino se deben a la interacción de cisplatino activado con tejidos críticos del sistema renal y nervioso. El cisplatino se asocia con el daño túbulo proximal y distal debido a la activación de cisplatino en los túbulos renales. El deterioro de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal conduce a un aumento de líquido en el asa descendente de Henle. La reabsorción de líquido en las nefronas distales es insuficiente para superar la sobrecarga de líquidos y de sodio y aumenta la excreción del agua. El aumento de sodio en el túbulo distal causa una reducción del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (TFG), debido al aumento de la resistencia vascular. Esta disminución de la TFG disminuye aún más la reabsorción de sodio y agua. La neurotoxicidad debida a cisplatino puede ser debido al daño inducido por el cisplatino a las células de Schwann, que componen la vaina de mielina que rodea los nervios. El daño en el ADN y la pérdida de células segmentarias es una posible explicación de desmielinación observada en las neuropatías inducidas por cisplatino. La resistencia a la citotoxicidad del cisplatino está mediada a través de varios mecanismos, que incluyen la reducción de la acumulación de cisplatino en células, el aumento de los mecanismos de reparación del ADN, y el aumento de los niveles de glutatión. La disminución de la acumulación de cisplatino puede ser debido al flujo de salida por un transportador de aniones orgánicos, conocido como transportador canalicular multiespecífico de aniones orgánicos. El glutatión funciona como un tiol celular para desintoxicar los radicales libres. Farmacocinética: El cisplatino se administra principalmente como una infusión IV. El cisplatino se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en la próstata, el hígado y los riñones. Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y de las superficies de las células rojas de la sangre. El cisplatino experimenta una degradación espontánea en el torrente sanguíneo y no se metaboliza por vía hepática. El fármaco inalterado se excreta por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción. La eliminación es trifásica, con una semi-vida media de la fase inicial que dura 20 minutos, de 48-70 minutos para a segunda fase, y de 24 horas para la fase terminal. Las primeras dos fases de eliminación representan la unión a las proteínas del plasma y el tejido. La tercera fase supone la eliminación lenta de los tejidos. Sólo el 10% de la dosis se elimina en la bilis. Aproximadamente el 23% de la dosis se elimina en las primeras 24 horas. El fármaco se pueden detectar en la orina de hasta 6 meses después de la discontinuación de la terapia.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento de cáncer de vejiga Administración intravenosa: Adultos: 50-70 mg/m2 IV en una dosis única una vez cada 3-4 semanas en combinación con otros agentes antineoplásicos. Como parte del régimen de MVAC (metotrexato, vinblastina y doxorrubicina), el cisplatino se administra en dosis de 70 mg/m2 IV en el día 2º y este régimen se repite cada 28 días. En un ensayo de fase III, el cisplatino 70 mg/m2 IV en el día 2 en combinación con la gemcitabina (1.000 mg/m2 IV en los días 1, 8, y 15) fue tan eficaz y menos tóxico que MVAC Tratamiento de cáncer de ovario en combinación con ciclofosfamida Administración intravenosa: Adultos: 50 a 60 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única una vez cada 21 días en combinación con ciclofosfamida. Tratamiento del cáncer de ovario avanzado, en combinación con paclitaxel Administración intravenosa: Adultos: 75 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única una vez cada 21 días en combinación con paclitaxel. Esta combinación está asociada con un aumento de la supervivencia en comparación con la ciclofosfamida y cisplatino.  Tumores intraperitoneales (por ejemplo, el cáncer de ovario avanzado, carcinoide o mesotelioma) que se limitan a la cavidad peritoneal y/o asociados con ascitis maligna: Administración intraperitoneal: Adultos: se han usado dosis intraperitoneales de 60 o 90 mg/m2 que se repiten cada 4 semanas. Cuando el cisplatino se administró por vía intraperitoneal con tiosulfato de sodio IV, se utilizaron dosis de hasta 270 mg/m2 de cisplatino. En un estudio que comparaba cisplatino intraperitoneal de cisplatino por vía intravenosa (en regímenes en los que también se incluyó ciclofosfamida IV), se utiliz una dosis de 100 mg/m2 en 2 litros de solución salina normal calentada a la temperatura corporal. Esta dosis se instiló en la cavidad intraperitoneal lo más rápidamente posible una vez cada 3 semanas para un total de 6 dosis. La supervivencia fue mejor con la dosis intraperitoneal en comparación con el grupo intravenosa produciendo al mismo tiempo un menor número de reacciones adversas.  Tratamiento del cáncer de ovario refractario Administración intraperitoneal Adultos: Inicialmente, 120 mg por vía intraperitoneal. Esta dosis se puede aumentar en incrementos de 30 mg cada semana hasta que se produzca toxicidad, tales como dolor severo. Administrar durante 12 semanas. Para el tratamiento de cáncer testicular Administración intravenosa: Adultos y niños: 20 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada en una sola dosis una vez al día durante 5 días con bleomicina y etopósido (régimen BEP), que repetirá cada 3 semanas durante 2 ciclos o más. El cisplatino también se administra en combinación con vinblastina y bleomicina (régimen PVB). Los pacientes que recibieron el régimen con etopósido mostraron menos neuropatías que los que recibieron el régimen que contenía vinblastina.  Para el tratamiento de cáncer de mama Administración intravenosa: Adultos: 60 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una única dosis en los días 23 y 30 de un régimen de 60 días usando otros agentes antineoplásicos. Tratamiento de cáncer gástrico Administración intravenosa: Adultos: 40 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una única dosis en los días 2 y 8 cada 21 días, junto con otros agentes antineoplásicos Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin (NHL) Administración intravenosa: Adultos y niños: 100 mg/m2 en 24 horas de infusión continua IV el día 1 de un régimen de 4 días con citarabina y dexametasona, que se repite todas los 3-4 semanas (régimen de DHAP). Además se ha utilizado en dosis de 25 mg/m2/día IV en infusión continua los días 1-4 en combinación con etopósido, metilprednisolona, y citarabina (régimen ESHAP ) Tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de células no pequeñas de pulmón Administración intravenosa: Adultos: 50 a 100 mg/m2 IV en dosis única el día 1 cada 21-28 días. Tratamiento de primera línea del cáncer de células no pequeñas de pulmón (NSCLC), en combinación con paclitaxel, en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y / o radioterapia: Administración intravenosa: Adultos: El régimen aprobado consiste en cisplatino 75 mg/m2 IV como una dosis única después de la administración de paclitaxel. La pauta se repite cada 3 semanas, según el estado clínico del paciente. Tratamiento del cáncer de pulmón avanzado (por ejemplo, en estadios III y IV) de células no pequeñas (NSCLC) en combinación con vinorelbina: Administración intravenosa: Adultos: cisplatino 100 mg/m2 IV los días 1 y 29 y luego cada 6 semanas en combinación con vinorelbina. çTratamiento de primera línea del cáncer inoperable, localmente avanzado (estadio IIIA o IIIB) o metastásico (estadio IV) de células no pequeñas de pulmón (NSCLC) en combinación con gemcitabina: Administración intravenosa: Adultos: cisplatino 100 mg/m2 IV siguiente a la gemcitabina en el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días o 28 días. Tratamiento del mesotelioma maligno Administración intravenosa: Adultos: el cisplatino 100 mg/m2 IV seguido de gemcitabina el día 1 de un ciclo de tratamiento de 28 días produjo respuestas parciales en 10 pacientes y enfermedad estable en 9 pacientes de los 21 pacientes tratados. La duración media de la respuesta fue de 25 semanas y la supervivencia global fue de 41 semanas. La mayoría de los pacientes tuvieron una mejoría de sus síntomas durante el tiempo de la respuesta.  Tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en combinación con etopósido Administración intravenosa: Adultos: 75-100 mg/m2 IV en el día 1 seguido de etopósido en los días 1-3. Este régimen es un régimen de primera línea y se asocia con una tasa de respuesta mejorada y una disminución de los eventos adversos en comparación con ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. Para el tratamiento de melanoma maligno Administración intravenosa: Adultos: se han empleado varias dosis de cisplatino. Una dosis de 50-75 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una sola dosis administrada en el día 5 de un régimen de 5 días, ya sea con vinblastina y bleomicina, vinblastina y dacarbazina o cada 21-28 días. En un estudio, los pacientes con melanoma avanzado recibieron cisplatino 20 mg/m2/día durante 4 días, comenzando el día 2, dacarbazina, y vinblastina. La tasa de respuesta global fue del 40%. El tiempo medio de supervivencia global de los pacientes tratados en este protocolo fue de 9 meses. En los pacientes con melanoma avanzado, el cisplatino 30 mg/m2 IV en los días 1-3 en combinación con dacarbazina, alta dosis de interleucina-2 e interferón alfa dio como resultado en una respuesta parcial en el 24% de los pacientes. La mediana de supervivencia de los pacientes con una respuesta parcial o enfermedad estable fue de 9 meses, en contraste con los 3,5 meses en los pacientes con progresión de la enfermedad. Tratamiento de sarcoma osteogénico Administración intravenosa: Adultos y niños: 90-120 mg/m2 mediante infusión IV administrada como una dosis única una vez cada 28 días en combinación con doxorrubicina. El cisplatino 100-120 mg/m2 IV también se ha utilizado en combinación con ifosfamida, dosis altas de metotrexato y doxorrubicina. NOTA: Por lo general la dosis máxima de cisplatino es de 100 mg/m2. Los médicos deben ser conscientes de que se han utilizado dosis más altas en el tratamiento del sarcoma. Tratamiento del sarcoma de tejidos blandos Administración intra-arterial: Adultos: 50 a 100 mg/m2 en dosis única a través de la embolización arterial transcatéter para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos primaria han demostrado ser eficaces para el control local y control del dolor de sarcoma de tejidos blandos. Las arterias embolizadas incluyen la arteria ilíaca interna, arteria intercostal, la arteria lumbar, la arteria supraescapular y otras . Tratamiento del astrocitoma de alto grado y otros gliomas Administración intravenosa: Adultos: 40 mg/m2/día IV en infusión continua durante 3 días en combinación con infusión continua carmustina (BCNU) cada 28 días durante 3 ciclos, seguido de radiación craneal. El Eastern Cooperative Oncology Group y el Southwest Oncology Group se evaluaron este protocolo en un ensayo de fase III. El cisplatino también se ha dado en combinación con etopósido, ifosfamida o ifosfamida y etopósido (ICE régimen) para los gliomas recién diagnosticados. Tratamiento de los cánceres cerebrales primarios y metastásicos Administración intra-arterial: Adultos: 40 a 60 mg/m2 por vía intraarterial (via intracarotídea y/o arterias intravertebral) en combinación con etopósido. Las toxicidades aumentan en pacientes con cánceres cerebrales metastásicos y los que habían recibido radioterapia previa. La quimioterapia intracarotídea administrada antes de la radioterapia resultó en 23 meses de supervivencia media para los pacientes con glioblastoma multiiforme Administración intravenosa: Adultos: 100 mg/m2 IV en el día 1 en combinación con etopósido en los días 1 a 3 de los pacientes con metástasis cerebral por cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas o melanoma han dado lugar a respuestas en pacientes con cáncer de pulmón o de mama Tratamiento del neuroblastoma Administración intravenosa: Los niños: en los regímenes de dosis de uso común, se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en dosis der 60-100 mg/m2 IV una vez cada 3-4 semanas, 50 mg/m2/día IV durante 4 días consecutivos cada 3-4 semanas, o 40 mg/m2/día IV durante 5 días consecutivos cada 3-4 semanas. Para el tratamiento del cáncer de pene Administración dosis intravenosa: Adultos: 50 mg/m2 en perfusión IV administrada en una sola dosis en los días 1 y 8 cada 28 días.  Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello: Administración intravenosa: Adultos: 100 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única el día 1 cada 21 a 28 días en combinación con fluorouracilo.  Para el tratamiento de cáncer hepatocelular Administración intravenosa: Adultos: 75 mg/m2 IV una vez cada 21 días. Dosis intra-arterial: Adultos: 50 mg como dosis única a través de la arteria hepática, seguido con embolización. Alternativamente, 100 mg/m2 a través de la arteria hepática con doxorrubicina administrada una vez, seguido de la embolización. Límites máximos de dosis: La dosis recomendada máxima tolerada (MTD) para el cisplatino, depende de la situación funcional, otros agentes de la quimioterapia o la radioterapia que se administra en combinación, y el estado de la enfermedad, es el siguiente: Adultos: 100 mg/m2 IV. Cualquier dosis por encima de 100 mg/m2 debe ser confirmada con el médico y con el apoyo de la documentación apropiada. NOTA: La dosis de cisplatino pueden variar de un protocolo para protocolo. Si surgen dudas, los médicos deben consultar las referencias necesarias para comprobar la dosis. El cisplatino esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal preexistente, que se define como un aclaramiento de creatinina < 50 ml / min. Los riesgos y los beneficios de cisplatino deben ser considerados antes de la administración de cisplatino a un paciente con disfunción renal. Se recomiendan los siguientes ajustes: aclaramiento de creatinina 46-60 ml/min: disminuir la dosis en un 50%; aclaramiento de creatinina 31-45 ml/min: disminuir la dosis en un 75%. ClCr < 30 ml / min: no se recomienda utlilizar el cisplatino Pacientes con insuficiencia hepática. No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El cisplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la quimioterapia del cáncer. Se necesitan servicios de diagnóstico y tratamiento adecuados para la gestión adecuada de la terapia con el cisplatino y sus posibles complicaciones. Debido a la neurotoxicidad dependiente de la dosis, el cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con historial de neuropatía periférica. Es importante un examen neurológico completo antes de cada dosis de cisplatino El cisplatino está contraindicado en pacientes con deficiencia auditiva pre-existente. Los pacientes deben someterse a un examen audiológico inicial antes de comenzar la terapia con cisplatino debido a la ototoxicidad acumulativa. La audiología debe repetirse si se producen quejas de un déficit auditivo. La ototoxicidad puede ser más grave en los niños. El cisplatino está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa, incluyendo neutropenia y trombocitopenia. Los pacientes deben tener recuento sanguíneo normal y incluyendo el recuento de plaquetas antes de la administración de cisplatino. Aunque la mielosupresión severa es poco común con la terapia de cisplatino, los pacientes que han recibido terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia pueden tener un mayor riesgo. El cisplatino es un sensibilizante conocido de radiación y puede aumentar la toxicidad, así como la eficacia de la terapia de radiación. La radiación craneal se ha asociado con un mayor riesgo de ototoxicidad. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir cisplatino. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia. Los efectos mielosupresores del cisplatino pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado y, por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes. El cisplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal pre-existente (por ejemplo, que se define como un aclaramiento de creatinina < 50 ml / min) o insuficiencia renal debido a una nefrotoxicidad acumulativa. Los pacientes con una enfermedad renal subyacente deben recibir cisplatino con precaución. La creatinina sérica, urea, aclaramiento de creatinina y los electrólitos séricos deben medirse antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis de cisplatino. Deben adoptarse las medidas adecuadas para mantener en el suero los niveles de electrolitos adecuados. La hidratación antes y después de cisplatino es crítica para la disminución de los efectos tóxicos renales; se debe evitar a toda costa la deshidratación. En general, la hidratación para las dosis de cisplatino < 100 mg/m2 es con D5/½ NS. Si las dosis > 100 mg/m2 se dan, se recomienda la hidratación con D5/NS en 150-250 ml / h. Se han utilizado soluciones salinas hipertónicascomo vehículo para la dosis de cisplatino > 100 mg/m2. También es crítico para mantener una producción de orina adecuada durante 24 horas después de la terapia con cisplatino. Manitol puede ser interesante para el mantenimiento de la producción de orina. La furosemida se puede utilizar en pacientes cardíacos con predisposición a la insuficiencia cardiaca debido a la pauta de hidratación. La terapia de cisplatino puede empeorar la hipopotasemia, hipomagnesemia, u otros desequilibrios de electrolitos; estas anomalías deben ser corregidas antes de la administración de cisplatino. Se deben evitar otros agentes que pueden causar nefrotoxicidad durante o inmediatamente después de la quimioterapia con cisplatino El cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con gota o nefrolitiasis por uratos. La terapia con cisplatino se asocia con hiperuricemia y podría agravar estas condiciones. El cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con exposición previa al platino. Por ejemplo, los pacientes que han trabajado con el platino en el sector de la electrónica pueden presentar hipersensibilidad cisplatino.