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fármacos sistema cardiovascular
La disopiramida es un medicamento que actúa a nivel del corazón como agente antiarrítmico clase I, usado principalmente en el tratamiento de taquicardias ventriculares, estabilizante del potencial de membrana en reposo de las células cardíacas, similar a la quinidina, lidocaína y procainamida.² No tiene efecto sobre los receptores adrenérgicos alfa y beta. Es muy similar, químicamente, a la quinidina, pero tiene marcados efectosantimuscarínicos sobre el corazón, por lo que no se considera un medicamento de primera opción. Es también útil en el tratamiento de ciertas arrítmias supraventriculares.

Indicaciones

La disopiramida en forma de fosfato tiene propiedades estabilizantes de las membranas en reposo y se presenta en forma inyectable, presentación que es utilizada en servicios de urgencia cardiológica para pacientes en estado crítico.³

Efectos adversos

La disopiramida está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca y se ha reportado casos de hipotensión arterial como efecto secundario de este medicamento. Otras reacciones adversas incluyen resequedad de la boca,estreñimiento, retención urinaria, hiperplasia prostática, glaucoma y otros trastornos visuales y agranulocitosis.⁴

Combinado con tioridazina, un medicamento usado en pacientes con esquizofrenia, la disopiramida puede causar un intervalo QT largo en el electrocardiograma.

Farmacología:	El mecanismo de acción antiarrítmico de la disopiramida no ha sido claramente determinado pero su acción es similar a la quinidina y la procainamida. La disopiramida disminuye la excitabilidad y puede decrecer la contractilidad del miocardio. La disopiramida igual que la quinidina y la procainamida elimina el automatismo en el sistema His-Purkinje. En dosis usuales disminuye el automatismo del marcapaso y auriculoventricular ectópico. En dosis usuales la disopiramida tiene un pequeño efecto en la velocidad de conducción a través del nódulo auriculoventricular y del sistema His-Purkinje, sin embargo prolonga la conducción por las vías accesorias. El efecto de la disopiramida en el nódulo auriculoventricular es imposible de predecir en pacientes que padecen de desorden en la conducción. La disopiramida tiene un efecto inotrópico negativo. Posee actividad antimuscarínica, pero no posee efectos alfa o beta adrenérgicos perceptibles.
Farmacocinética:	Luego de la administración de la inyección intravenosa la concentración en sangre se eleva rápidamente y se distribuye en un tiempo de 2 a 4 minutos. La curva de las tasas séricas es análoga y obtenida después de la administración y la eliminación ocurre en un tiempo de 5 a 8 horas por las vías urinarias. La vía intravenosa directa será la elegida para una perfusión venosa ya que una tasa plasmática elevada será mantenida durante varias horas.
Indicaciones:	La disopiramida se usa en arritmias ventriculares (profilaxis y tratamiento). Taquicardia ventricular episódica, contracciones ventriculares prematuras multifocales (eptópicas), contracciones ventriculares prematuras pareadas (acopladas). La disopiramida es usada también en el tratamiento y profilaxis de la taquicardia supraventricular.
Contraindicaciones:	La disopiramida no debe usarse cuando existan los siguientes problemas médicos: - Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados, preexistente, sin marcapasos. - Shock cardiogénico. - Debe analizarse la relación riesgo-beneficio en las siguientes situaciones clínicas: - Obstrucción del cuello de la vejiga ya que la disopiramida puede producir retención urinaria. - Anomalías en la conducción cardíaca tales como, síndrome del nódulo sinusal, síndrome de Wolff-Parkinson-White o bloqueo de rama. La disopiramida puede producir depresión cardíaca adicional. - Cardiomiopatías. La disopiramida puede producir insuficiencia cardíaca congestiva e hipotensión, los pacientes no deben recibir dosis de carga y puede indicarse la reducción de la dosis. - Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada o inadecuadamente compensada. La disopiramida puede producir agravamiento y riesgo de hipotensión. - Diabetes mellitus. Puede ocurrir hipoglicemia causada por la disopiramida. - Glaucoma de ángulo cerrado. La actividad antimuscarínica de la disopiramida puede dar lugar a la precipitación de un estado agudo. - Disfunción hepática, hiperpotasemia (donde con la administración de la disopiramida puede dar lugar a arritmias graves. - Hipopotasemia, ya que se reduce la eficacia del tratamiento. - Miastenia gravis, porque se puede producir crisis miasténicas con la administración de la disopiramida. - Hipertrofia prostática, la administración puede exacerbar la retención urinaria por su efecto antimuscarínico. - Disfunción renal, porque puede producirse acumulación de disopiramida debido a la reducción de la excreción y requerirá una disminución de la dosis.
Precauciones:	La experiencia clínica con disopiramida en pacientes embarazadas es limitada, pero se describe el inicio de contracciones uterinas en pacientes sometidos a tratamiento. Debe administrarse con cuidado en ancianos ya que pueden mostrar una sensibilidad aumentada a los efectos antimuscarínicos, como retención urinaria y sequedad en la boca. En pacientes de mediana edad y ancianos la disopiramida puede disminuir o inhibir el flujo salivar contribuyendo al desarrollo de caries, enfermedad periodontal, candidiasis oral y malestar.
Advertencias:	Teniendo en cuenta su acción inotrópica negativa, la disopiramida será prescrita después de la digitalización con estricta vigilancia de los pacientes con insuficiencia cardíaca. En casos de insuficiencia renal la posología deberá reducirse entre 1/3 y 1/5 de la dosis habitual. En caso de sobrevenir durante el tratamiento, un bloqueo auriculo-ventricular o de una rama bilateral debe suspenderse el uso de la disopiramida. Cuando se administre a pacientes geriátricos debe vigilarse la ocurrencia de hipoglicemia. Durante el tratamiento con disopiramida deben realizarse chequeos a pacientes que presenten disfunción sinusal o bloqueo auriculo-ventricular de primer grado.
Reacciones adversas:	Una sobredosis de disopiramida puede producir pérdida de conciencia, hipotensión, arritmias cardíacas, pérdida de respiración espontánea y muerte. Es muy frecuente durante el uso de disopiramida la micción difícil. Son menos frecuentes: dolores de pecho, confusión, mareos, debilidad muscular, hinchazón de pies o parte inferior de las piernas, aumento rápido de peso, dolor ocular, depresión mental, sensación de ansiedad, escalofríos, sudores fríos, somnolencia, latidos cardíacos rápidos, dolor de cabeza, hambre excesiva, náuseas, agitación, marcha inestable, cansancio o debilidad no habituales, dolor de garganta y fiebre, coloración amarilla de ojos y piel (ictericia colestática).
Posología:	En caso de crisis: Una inyección intravenosa directa lenta de 1,5 mg/kg de peso (media de 100 mg) extendida durante 10 minutos. Puede también administrarse una perfusión lenta intravenosa de 100 mg durante 1 hora. - Una perfusión lenta con la dosis más débil de 25 mg por hora. - Después inyección intravenosa directa de 200 mg en una dosis. Se puede administrar 100 mg durante 4 horas o 200 mg durante 8 horas (teniendo cuidado de no sobrepasar 800 mg en 24 horas). Sobredosificación: En caso de sobredosis terapéutica se pueden presentar cambios electrocardiográficos: Alargamiento marcado del intervalo QT, ensanchamiento del QRS o bloqueo auriculoventricular de grado variable. La desincronización ventricular se manifiesta excepcionalmente por una taquiarritmia helicoidal con una recaída al estado de síncope. Los signos clínicos de una sobredosis pueden incluir midriasis bilateral, hipotensión o shock, paro cardíaco debido a bloqueo intraventricular o asístole, síntomas respiratorios y, en caso de intoxicación aguda, coma con midriasis bilateral. El tratamiento de una sobredosis aguda debe realizarse en la unidad de cuidados intensivos bajo monitoreo cardíaco continuo. Las medidas terapéuticas sintomáticas pueden incluir: - Administración intravenosa de isoproterenol y/o otros vasopresores y/o agentes inotropos positivos. - En caso necesario, infusión de lactato y/o magnesio, asistencia electrosistólica, electroconversión, inserción de un globo intra-aórtico para contrapulsación y ventilación asistida mecánicamente. - Hemodiálisis, hemofiltración o hemoperfusión con carbón activado ha sido empleado para bajar las concentraciones séricas del fármaco. Aparte de los derivados de la prostigmina, que pueden emplearse para tratar los efectos anticolinérgicos, no hay antídoto específico de la disopiramida. Dronedarona (Multaq®) es un fármaco antiarrítmico para el tratamiento de los trastornos del ritmo cardíaco. Gracias a los resultados del estudio ATHENA, en julio de 2009 dronedarona ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la fibrilación auricular y el flúter auricular. Dronedarona es el primer antiarrítmico autorizado con efectos clínicos beneficiosos de reducción de las hospitalizaciones por causa cardiovascular en pacientes con fibrilación auricular (paroxística o intermitente) o flúter auricular. El lanzamiento comercial está previsto para el verano de 2009. En Europa, hay un expediente de registro en fase de revisión administrativa por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Bioquímica Desde el punto de vista químico, es un derivado del benzofurano relacionado con amiodarona, un popularantiarrítmico cuyo uso se encuentra limitado por la toxicidad1 producida por su elevado contenido en yodo(fibrosis pulmonar, enfermedad tiroidea) y por el riesgo de enfermedad hepática. Dronedarona carece de yodo y cabe prever que tenga una menor toxicidad, aunque tanto in vitro2 como en estudios clínicos3 presenta una actividad antiarrítmica de clase III parecida a la de amiodarona. Farmacocinética Dronedarona es menos lipófila que amiodarona, presenta un volumen de distribución mucho más pequeño y tiene una semivida de eliminación de 24 horas, lo que contrasta con la semivida de varias semanas de amiodarona.4Debido a estas características farmacocinéticas, la pauta posológica de dronedarona sea probablemente más sencilla que la de amiodarona. Estudios clínicos El estudio EURIDIS/ADONIS realizado en pacientes con fibrilación auricular y publicado en 2007, dronedarona fue significativamente más eficaz que placebo a la hora de mantener el ritmo sinusal y no se observaron diferencias en la función pulmonar ni tiroidea a corto plazo.5 Un estudio en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada se tuvo que interrumpir porque un análisis provisional reveló un posible aumento de las muertes por insuficiencia cardíaca.3 El estudio ATHENA, el estudio más amplio y reciente en el contexto de la fibrilación auricular, dronedarona fue significativamente más eficaz que el placebo a la hora de reducir la variable de análisis combinada de primera hospitalización por episodios cardiovasculares o muerte.6 Los pacientes que recibieron dronedarona de forma aleatoria presentaron más probabilidades de desarrollar bradicardia y prolongación del intervalo QT (aunque sólo se produjo un caso de torsades de pointes). Otros efectos como náuseas, diarrea, exantema y elevación de la creatinina también fueron más frecuentes en el grupo de la dronedarona. Información regulatoria En 2005 se presentó la solicitud de autorización de especialidad farmacéutica para dronedarona (Multaq®) y el 18 de marzo de 2009 el comité cardiorrenal asesor de laFood and Drug Administration (FDA) recomendó la autorización de Multaq®. El 1 de julio de 2009, la FDA aprobó Multaq® en comprimidos de 400 mg para reducir el riesgo de hospitalización por causa cardiovascular en pacientes con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente, o flúter auricular (FLA), que hayan tenido un episodio reciente de FA o de FLA y que presenten factores de riesgo cardiovascular asociados, se encuentren en ritmo sinusal o vayan a someterse a una cardioversión. Dronedarona es un fármaco recientemente aprobado para la prevención de ingresos hospitalarios ocasionados por fibrilación auricular o flúter. Presentamos un artículo que aporta una revisión actualizada y comentada sobre los últimos datos disponibles sobre dicho medicamento. La fibrilación auricular (FA) es una arritmia muy frecuente, responsable de importante morbimortalidad. La limitada eficacia y no desdeñable toxicidad de los antiarrítmicos disponibles han motivado una inversión muy importante en nuevos compuestos. Así, dronaderona fue específicamente diseñada para disminuir los efectos adversos de su compuesto relacionado, amiodarona, manteniendo su efectividad. La amiodarona, aunque es relativamente efectiva para mantener el ritmo sinusal, ve limitada su utilización generalizada por sus importantes efectos secundarios, sobre todo a nivel tiroideo y pulmonar, particularmente a dosis altas. Las propiedades electrofisiológicas de dronaderona son similares a las de amiodarona, aunque sin yodo en su molécula, lo que, en teoría, la convierte en menos tóxica. Dronedarona se absorbe bien oralmente, con una biodisponibilidad del 15%, tras un primer paso hepático. Como amiodarona, es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 y excretada por la bilis, con una mínima excreción renal. Se une bastante a proteínas plasmáticas y su semivida es de 30h (en comparación con los 58 días de amiodarona que se deposita en los tejidos). Diferentes trabajos han valorado, en los últimos años, la eficacia y seguridad de dronaderona. El artículo de revisión que nos ocupa, los clasifica y detalla de manera resumida, aportando finalmente las recomendaciones para su empleo en la práctica clínica diaria. 1) Eficacia antiarrítmica de dronedarona: este aspecto fue evaluado en cuatro estudios controlados con placebo y un ensayo aleatorizado Retraso de las recurrencias de FA o mantenimiento del ritmo sinusal: Hay varios estudios, el estudio DAFNE (n=142), fue un ensayo fase 2, que estableció como óptima, en seguridad y eficacia, la dosis de 400 mg dos veces al día. Los estudios gemelos EURIDIS (europeo) y ADONIS (americano), cada uno con alrededor de 600 pacientes con historia de FA/flúter no permanente (sin cardiopatía estructural), en ritmo sinusal en la inclusión, valoraron la eficacia de dronedarona en mantener el ritmo sinusal. Los resultados globales, a los 12 meses, estimaron un 64% de recaídas, en comparación con un 75% en el grupo de placebo (recurrencia sintomática 38% vs. 46%, respectivamente). El estudio ATHENA, evaluó la influencia sobre la evolución clínica, en 4.628 enfermos. Analizando los datos de los 4 estudios anteriores, dronedarona retrasó la primera reaparición de la arritmia y disminuyó la recurrencia de estos eventos. Asimismo, en un metanálisis de 11 estudios, con 5.044 enfermos, se describe una mejoría en el mantenimiento del ritmo sinusal, en comparación con placebo. Sin embargo, estudios previos con amiodarona y sotalol han desmostrado una pérdida de eficacia con el seguimiento a largo plazo. Obviamente, no contamos con información al respecto con dronedarona actualmente. El estudio DIONYSOS, comparó dronedarona y amiodarona (400 mg/12h dronedarona vs. 600 mg/24h, durante 28 días y después 200mg de amiodarona, con un seguimiento de 6 meses) en mantenimiento de ritmo sinusal. Se observó un evento combinado (recurrencia o discontinuación del fármaco) en 74% en el grupo con dronedarona y 55% con amiodarona. Desglosando, las recurrencias fueron más frecuentes con dronedarona (63% vs. 42%) mientras que las retiradas lo fueron más con amiodarona (13,3% vs. 10,4%, no significativa). Frecuencia control: El ensayo ERATO (FA permanente, 400mg dos veces al día, placebo control, seguimiento 6 meses), mostró una reducción significativa de la frecuencia cardiaca. Un patrón similar se objetivó en los estudios DAFNE, EURIDIS, ADONIS y ATHENA, demostrando actividad tanto en FA permanente como en no permanente. Resumiendo, la actividad antiarrítmica del fármaco es bastante modesta comparada con placebo y sólo la mitad de efectiva que el patrón oro amiodarona. 2) Seguridad de dronedarona: evaluada en dos ensayos aleatorizados Estudio ANDROMEDA. Incluyó enfermos de alto riesgo, con insuficiencia cardiaca descompensada (NYHA II-IV), dronedarona vs. placebo. El evento primario, que fue mortalidad o reingreso por insuficiencia cardiaca, fue superior en el grupo de dronedarona, lo que obligó a detener el estudio con 627 casos valorables, de unos 1.000 planificados en el cálculo de tamaño muestral inicial. Estudio ATHENA. En pacientes estables, mostró para dronedarona una reducción del 24% en el riesgo combinado de hospitalización cardiovascular y muerte de todas las causas (aunque en realidad la significatividad se obtuvo a costa de la prevención de hospitalización y no de mortalidad que no mostró claras diferencias RR:0,84, IC 95% 0,66-1,08). El detalle del coste efectividad todavía quedaría por aclarar. Tomando en consideración los 2 últimos estudios habría que señalar la necesidad de evitar dronedarona en pacientes con insuficiencia cardiaca en general (NYHA IV o NYHA II-III con un episodio reciente) o disfunción ventricular izquierda severa. Esto ha dado lugar a un aviso por parte de la Food and Drug Administration (FDA). En cambio, parece segura para enfermos de riesgo bajo-intermedio estables, en comparación con placebo, tras analizar 6 estudios con 6.771 en global. 3) Perfil de efectos adversos: la seguridad y tolerabilidad ha sido bien caracterizada en más de 3.200 pacientes con un seguimiento de 12 meses. Los efectos adversos principales son diarrea, náuseas, vómitos y rash. No hay pruebas de que posea actividad proarrítmica clara, habiéndose descrito tan sólo un caso de torsades de points. No influye en los niveles de anticoagulación. Se observa, sin embargo, un incremento transitorio en los niveles de creatinina (debido presuntamente a la inhibición de la secreción renal tubular y no a un empeoramiento de la función renal), con pico alrededor de los 7 días, que se recupera a niveles basales tras 1 semana de interrupción del tratamiento. A diferencia de amiodarona no se asocia a toxicidad endocrinológica, neurológica o pulmonar. 4) Implicaciones clínicas Esperada como una alternativa segura a la amiodarona para el mantenimiento del ritmo sinusal, dronedarona podría disminuir algunos eventos clínicos. No obstante, tanto su relativamente modesta eficacia en prevenir las recurrencias de FA/flúter o en control de frecuencia, como las dudas sugeridas sobre su seguridad a largo plazo en pacientes de alto riesgo, dejan su papel concreto en un terreno incierto. Aunque la indicación FDA actual es reducir los ingresos cardiovasculares relacionados con FA/flúter en una población restringida (pacientes de riesgo bajo o intermedio, con historia previa o actual de FA/flúter, pero sin insuficiencia cardiaca avanzada o descompensada recientemente), probablemente acabe empleándose en algunas indicaciones extra. Por ello, son necesarios más estudios de diversas circunstancias. Los autores aportan algunas sugerencias de uso, basándose en los datos disponibles actualmente: Estrategia de control del ritmo en pacientes sin enfermedad o con mínima afectación cardiaca, incluyendo aquellos con HTA sin hipertrofia ventricular, las primeras alternativas según las guías son flecainida, propafenona y sotalol. La dronedarona podría considerarse como alternativa a amiodarona y dofetilide. En pacientes con HTA e hipertrofia ventricular, la recomendación es amiodarona, considerándose dronedarona en intolerantes a aquella. En pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardiaca, el sotalol y el dofetilide se recomiendan primero, aunque dronedarona podría ser una alternativa razonable, al igual que amiodarona (segunda línea). De nuevo, evitar dronedarona en insuficiencia cardiaca, sobre todo descompensada o avanzada (NYHA>II o FEVI≤35%, pacientes ANDROMEDA). Con todo, dronedarona podría ser una alternativa en aquellos sin descompensación reciente, con NYHA II o menos o FEVI >35%, principalmente en intolerantes a amiodarona o dofetilide.