Fármacos por función

fármacos del sistema cardiovascular

Bopindolol es el nombre genérico de un medicamento que actúa como antagonista de los receptores beta-adrenérgicos no selectivo, indicado en el tratamiento de lahipertensión arterial. El bopindolol también es efectivo para el tratamiento de la angina de pecho.¹ Químicamente el bopindolol es un éster que actúa como la prodroga del beta-bloqueante pindolol.

El bosentán es un antagonista dual del receptor de la endotelina, usado en el tratamiento de la hipertensión pulmonar (HTP). Está licenciado en la Unión Europea y en Estados Unidos, así como en otros países, por Actelion Pharmaceuticals con el nombre comercial de Tracleer®.

Mecanismo de acción

Bosentan es un antagonista competitivo de endotelina 1 en los receptores endotelina A (ET-A) y B (ET-B). Bajo condiciones normales, la uniòn de ET1 a los receptores ET-A o ET-B provoca vasoconstricción a nivel pulmonar. Al bloquear esta unión, bosentan produce disminución de la resistencia vascular. Bosentan posee una afinidad ligeramente superior por ET-A que ET-B.

Uso clìnico

Bosentan es indicado principalmente para el tratamiento de hipertensión pulmonar**. En el año 2007, Bosentan fue aprobado en la unión europea para el tratamiento de úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica progresiva.

Riesgos adversos

Debido a la potencial hepatotoxicidad, la FDA sugiere monitoreo mensual de la función hepática. Además, existe riesgo de depresión medular, motivo por el que se evaluará con hematocrito de forma periódica. La interacción con anticonceptivos orales hace recomendable buscar otras alternativas de anticoncepción. El bosentan presenta riesgos de teratogenicidad, motivo por el cual está contraindicado durante el embarazo.

El bosentan es antagonista dual de los receptores de la endotelina A y B. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Mecanismo de acción: el bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca. La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación, siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y en el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades. El bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA que por los receptores ETB) El bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores. Farmacocinética: después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de bosentan se alcanzan en 3-5 horas y la semi-vida de eliminación terminal (t½) es de unas 5 horas en adultos sanos. La exposición a bosentan después de la administración intravenosa y oral es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que en sujetos adultos sanos. La biodisponibilidad absoluta de bosentan en voluntarios normales es de aproximadamente 50% y no se ve afectada por los alimentos. El volumen de distribución es de aproximadamente 18 L. Bosentan se une extensamente ( > 98%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El bosentan no penetra en los eritrocitos. El bosentan posee tres metabolitos, uno de los cuales es farmacológicamente activo y puede contribuir en un 10% -20% al l efecto de bosentan. El bosentan es un inductor de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A y, posiblemente, también de CYP2C19. El aclaramiento total después de una dosis intravenosa única es de aproximadamente 4 L/h en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Tras la administración oral de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas en adultos sanos son un 50-65% de las observados después de la administración de una sola dosis, probablemente debido al efecto de auto-inducción de las enzimas hepáticas metabolizadoras. Se alcanza el estado de equilibrio a los 3-5 días. El bosentan es eliminado por excreción biliar después de ser metabolizaod en el hígado. Menos de 3% de una dosis oral administrada se recupera en la orina. Toxicidad: en los estudios de cancerogénesis de dos años de la administración de bosentan en la dieta a ratones se observo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos con dosis de 450 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos). En el mismo estudio, dosis superiores a 2.000 mg / kg / día (aproximadamente 32 veces la dosis máxima en humanos) se asociaron con una mayor incidencia de adenomas de colon en machos y hembras. En ratas, la administración de bosentan en la dieta durante dos años se asoció con un aumento de la incidencia de los astrocitomas cerebrales en los machos con dosis de 500 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis máxima humana) En una batería completa de pruebas "in vitro" (el ensayo de mutagénesis microbiana, el ensayo de síntesis de ADN no programada, el ensayo de mutagénesis de células de mamífero V-79, y el ensayo de linfocitos humanos) y un ensayo de micronúcleos de ratón "in vivo", no se observó ninguna actividad mutagénica o clastogénica de bosentan. Bosentan fue teratogénico en las ratas tratadas con ron dosis orales de 60 mg/kg/día. En un estudio de toxicidad embrio-fetal en ratas, el bosentan demostró efectos teratogénicos dosis-dependientes, incluyendo malformaciones de la cabeza, la boca, la cara y los grandes vasos sanguíneos. El bosentan aumentó el número de fetos muertos y la mortalidad de las crías con dosis orales de 60 y 300 mg/kg/día. Aunque los defectos de nacimiento no se observaron en los conejos que recibieron dosis orales de hasta 1500 mg / kg / día, las concentraciones plasmáticas de bosentan en conejos fueron inferiores a las alcanzados en la rata. La similitud de las malformaciones inducidas por el bosentan y las observados en ratones knock-out y en animales tratados con otros antagonistas de los receptores de la endotelina indica que teratogenicidad es un efecto intrínseco de clase de estos fármacos. Se ha relacionado el desarrollo de atrofia tubular testicular y alteración de la fertilidad con la administración crónica de ciertos antagonistas del receptor de endotelina en roedores. El tratamiento con bosentan en dosis orales de hasta 1500 mg/kg/día (50 veces la dosis máxima humana recomendada o en dosis intravenosas de hasta 40 mg/kg/día no tuvo efectos sobre el conteo de espermatozoides, la motilidad del esperma, el comportamiento el apareamiento o la fertilidad en ratas macho y hembra. Se observó un aumento en la incidencia de atrofia tubular testicular en ratas que recibieron bosentán por vía oral en dosis de 125 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces dosis máxima humana) durante dos años, pero no en dosis tan altas como 1500 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la máxima dosis humana) durante 6 meses. Un aumento de la incidencia de atrofia tubular no se observó en los ratones tratados durante 2 años con dosis de hasta 4500 mg/kg/día (alrededor de 75 veces la dosis humana máxima) o en perros tratados hasta 12 meses a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de 50 veces la máxima dosis humana).
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos Administración oral: Adultos: se recomiendan dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento). Niños: la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los 2 años. El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa Administración oral: Adultos: El tratamiento con bosentan se iniciará con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses. Niños: No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. El bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A) No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El bosentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bosentan o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicado en la nsuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C y en pacientes cuyos valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), sean superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad  Debido al riesgo de daño hepático y defectos de nacimiento, en los EE.UU el bosentan está disponible sólo a través de un programa especial de distribución restringida denominado TAP. Solo algunos prescriptores y farmacias registradas con TAP puede recetar y distribuir el Bosentan. Además, el bosentan sólo pueden ser dispensado a los pacientes que están inscritos y que cumplan todas las condiciones del TAP. En estudios clínicos, el bosentan) causó una elevación al al menos tres veces el límite superior normal (LSN) de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) en alrededor del 11% de los pacientes, acompañados por niveles elevados de bilirrubina en un pequeño número de casos. Debido a que estos cambios son un indicador de posibles lesiones graves del hígado, los niveles séricos de aminotransferasas deben determinarse antes de iniciar un tratamiento con bosentan luego mensualmente. En el período posterior a la comercialización, en el marco de una estrecha vigilancia, se produjeron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un prolongado (> 12 meses) tratamiento con bosentan en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También ha habido informes de insuficiencia hepática. Por lo menos un caso, después de > 20 meses de tratamiento, incluyó elevaciones marcadas de las aminotransferasas y de los niveles de bilirrubina acompañada de síntomas no específicos, los cuales se resolvieron poco a poco con el tiempo después de suspender el tratamiento. Las elevaciones de las aminotransferasas requieren de mucha atención. El bosentan debe evitarse en general en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) al inicio del estudio debido a que la vigilancia de una lesión del hígado puede ser más difícil. Si se producen aumentos de aminotransferasa acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, letargo fiebre, dolor abdominal, ictericia, o fatiga inusual) o un aumento de la bilirrubina = 2 x LSN, el tratamiento con bosentan debe ser detenido . No hay experiencia con la re-introducción del bosentan en estas circunstancias. El edema periférico es una consecuencia clínica de la hipertensión pulmonar y su empeoramiento es también un conocido efecto del bosentan y de otros antagonistas de los receptores de la endotelina. En los ensayos clínicos con el bosentan en la hipertensión pulmonar, se informaron eventos adversos combinados de retención de líquidos o edema en el 1,7% de los pacientes Además, ha habido numerosos informes posteriores a la comercialización de casos de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar que tiene en cuestión de semanas después de comenzar el bosentan. Los pacientes requieren una intervención con un diurético, la gestión de fluidos, o la hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada Si se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa con o sin aumento de peso asociado, debe llevarse a cabo una evaluacióna para determinar la causa, tales como el bosentan o una insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de un tratamiento o la interrupción del tratamiento. En caso de producirse signos de edema pulmonar hay que considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada, en cuyo caso, el bosentan debe ser discontinuado.