Farmacología

Farmacocinética

La farmacocinética no lineal describe el comportamiento de una droga, en especial su distribución en el organismo en función del tiempo y que dichos parámetros—absorción, distribución, metabolismo y excreción—varían a diferentes concentraciones o dosis administradas.

Gráfico que muestra la progresión de lavelocidad de una reacción enzimática en función de la concentración del sustrato(como un medicamento).

Área bajo la curva

En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe la forma como el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases por las que pasa la droga varían directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento o eliminación aparente del medicamento. Se espera que estos parámetros sean constantes con la administración de diferentes dosis o si el fármaco se administra por diferentes vías, etc.

Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo la curva, que representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la cual, en cinéticas lineales, varía proporcionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la administración de la droga, su concentración aumentará con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea dismiuye por razón de su metabolismo y excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración plasmática retornará a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuración es constante. Tal es el caso de medicamentos como lasertralina, mirtazapina y reboxetina.

La farmacocinética no lineal es más compleja, pues sigue una cinética—depuración y volumen de distribución—saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad de depuración disminuye conforme se incrementa la dosis.

Factores de no-linealidad

En medicamentos en la que su eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática de la droga aumenta desproporcionalmente y su depuración deja de ser constante.

Otro factor que impide que la depuración de un fármaco sea constante es la capacidad de la misma droga de inhibir su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de medicamentos como la fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de droga sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para medicamentos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis. El proceso de absorción de la droga puede afectar su cinética, haciéndola no lineal, de modo que la farmacocinética no lineal puede apreciarse en todos los aspectos de la farmacocinética de una droga: absorción, distribución y/o eliminación.

Cinética de Michaelis-Menten

La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de eliminación, que obedece a una cinética no lineal sigue la ecuación de Michaelis-Menten:

Donde:

• v = velocidad de eliminación.
• Vmax = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
• C = La concentración del medicamento.
• Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmax

2.5. FARMACOCINETICA NO LINEAL

La linealidad farmacocinética puede ser definida como una "proporcionalidad directa de las velocidades de transferencia entre los diferentes compartimentos" (50).
En farmacocinética, un sistema lineal tiene una consecuencia importante: el área bajo la curva de concentración sanguínea en función del tiempo después de una administración intravenosa, es función directa de la dosis administrada. Es decir, si la dosis de un fármaco produce un valor determinado de área bajo la curva, una dosis doble o triple producirá un valor también doble o triple.
Muchos procesos como la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción involucran procesos enzimáticos o sistemas mediados por portadores. Estos sistemas, con algunos fármacos tienden a saturarse aún a dosis terapéuticas y no se conserva la linealidad farmacocinética, es decir, los parámetros farmacocinéticos presentan desviaciones cuando se administran dosis diferentes. En estos casos el proceso se encuentra regido por la magnitud de la dosis. Este tipo de comportamiento se ejemplifica en la figura 2.31, donde vemos que el ABC aumenta proporcionalmente con la dosis cuando el proceso es lineal (curva B). Sin embargo, si el proceso no es lineal, se obtiene la curva A, donde esta proporcionalidad se pierde.

Evidencias acerca del comportamiento no lineal del etanol se encuentran desde hace largo tiempo en la literatura. Widmark (51) demostró que al administrar etanol, después de una cierta concentración en la sangre éste se eliminaba a una velocidad constante, independientemente de la concentración sanguínea. Un gráfico de coordenadas cartesianas de concentración de etanol versus tiempo originaba una línea recta, en tanto que un gráfico semilogarítmico proporcionaba una curvatura cóncava.
Los cambios de linealidad farmacocinética pueden visualizarse, como decíamos, en la fase de absorción, de distribución o de eliminación, como lo podemos ver en la tabla 2.8 en que se ejemplifican los parámetros involucrados en estos cambios.
Tabla 2.8 Cambios en los parámetros farmacocinéticos en una farmacocinética no lineal.

Para la mayoría de los fármacos, las desviaciones de la linealidad de sus relaciones dosis-concentración son poco evidentes y despreciables en el rango de dosis comúnmente empleadas, aún más si tomamos en cuenta el error experimental involucrado en las determinaciones farmacocinéticas.
Como podemos observar en la tabla precedente, la alteración de la linealidad puede manifestarse en los procesos de absorción, de distribución o de eliminación.

ABSORCION
Las desviaciones de la linealidad cinética durante el proceso de absorción puede resultar de la baja solubilidad del fármaco, de una baja cinética de disolución, en algunos preparados de liberación prolongada y por saturación de procesos activos de absorción o por saturación del efecto del primer paso ocasionado por enzimas endocelulares o hepáticas, como se señala en la tabla siguiente:
Tabla 2.9. Alteraciones de la linealidad farmacocinética durante la absorción. (Basado en referencia 26).

Causa	Ejemplo	Referencia
-Transporte saturable en la pared Intestinal
	Riboflavina	(52)
-Fármaco relativamente insoluble	Griseofulvina	(53)
-Metabolismo saturable en la pared intestinal o en el hígado.
	Propanolol, Salicilamida	(54,55)
-Efecto farmacológico en la motilidad intestinal.
	Metoclopramida, Cloroquina	(56)
-Descomposición gastro-intestinal.	Algunas penicilinas	(56)
-Unión a la mucosa gástrica.	Barbitúricos	(57)

Wagner (57) señala que además pueden observarse faltas de linealidad por cambios en el flujo sanguíneo intestinal, cambios de pH del contenido intestinal, posibles efectos de la unión de los fármacos a la mucosa del intestino y también por retardo en el vaciado estomacal debido a los alimentos, con preparados anticolinérgicos y en el caso de comprimidos entéricos o de liberación sostenida.

DISTRIBUCION
Las desviaciones en la fase de distribución pueden ser causadas por una serie de factores, los cuales se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 2.10. Alteración de la linealidad farmacocinética durante la fase de distribución. (Adaptado de referencia 26).

Causa	Ejemplo	Referencia
- Multicompartimentalización	Tiopental	(58)
- Unión saturable a proteínasplasmáticas
	Fenilbutazona	(55)
- Unión saturable a tejidos	Salicilatos	(59)
- Transporte saturable en o fuera de los tejidos.
	Metotrexato	(60,61)
- Ritmo circadiano	Sulfobromoftaleína	(62)

La Multicompartimentalización en los fluídos biológicos y tejidos y sobre todo, por la unión a proteínas plasmáticas, de preferencia a las albúminas y algunas veces a las globulinas es muy común en fármacos aniónicos como la warfarina que se une extensamente a la albúmina. Como el grado de unión no es constante sino que depende de la concentración del fármaco en el plasma, la unión a proteínas es de gran importancia a causa de la relación no lineal de dosis concentración.
La interacción entre un fármaco libre, D_f, con los sitios libres de las proteínas, P, para formar el complejo fármaco-proteína D-P, obedece a la ley de acción de masas, como se indica en la ecuación siguiente:



La no linealidad es más pronunciada en aquellos fármacos que presentan una alta capacidad de unión a proteínas. Mientras más pequeña es la dosis, las curvas de concentración en el agua plasmática en función del tiempo tienden a ser paralelas en un gráfico semilogarítmico. Estas curvas poseen además, otra propiedad interesante: la pendiente de todas las curvas con idéntica constante de asociación e idéntico número total de lugares de unión es igual para una cierta concentración. Esto significa que cada conjunto de curvas con idénticos valores de constante de asociación es congruente y superponible. De esto puede concluirse que en los fármacos que exhiben una apreciable capacidad de unión a proteínas, la vida media biológica, así como en volumen de distribución tienen distintos valores para diferentes concentraciones en el plasma.
Krüger-Thiemer (63) ha demostrado que para el sulfametoxazol existe una no linealidad farmacocinética, encontrando diferencias significativas en los valores de vidas medias de eliminación así como en los volúmenes de distribución para diferentes dosis de este fármaco, como lo apreciamos en la tabla siguiente:
Tabla 2.11. Variaciones de la vida media de eliminación y del coeficiente de distribución con diferentes dosis de sulfametoxazol (de referencia 52).

La no linealidad es más pronunciada para bajas constantes de disociación y altas dosis. Para pequeñas dosis, las curvas de concentración en función del tiempo tienden a ser paralelas en un gráfico semi-logarítmico, paralelismo que se pierde a altas dosis por saturación de sitios de unión a proteínas. De esto puede concluirse que un fármaco que muestra apreciable unión a proteínas tiene diferentes valores de tiempo medio de eliminación para diferentes concentraciones en el plasma,
Se ha calculado que cuando un fármaco está unido un 50% a la albúmina, la vida media de eliminación se prolonga en un 11%. Si la unión llega a un 75%, la vida media puede llegar a prolongarse en un 33%. Asimismo, Yacobi y Levy (64) han demostrado una correlación entre la velocidad de eliminación de la warfarina en la rata y el porcentaje unido a las proteínas del plasma.
ELIMINACION
La desaparición de una molécula activa desde los fluidos biológicos puede ocurrir principalmente por dos mecanismos: biotransformaci6n (metabolismo) o por excreción a través de los riñones, pulmones, etc. Desde el punto de vista farmacocinético, el fármaco dentro del tracto gastrointestinal se considera fuera del cuerpo.
Luego, la cantidad de fármaco que se elimina a través de las heces sin haberse absorbido, no se considera como eliminado. Este concepto no incluye aquel fármaco que se pierde durante el ciclo enterohepático, el cual puede incluir o no una biotransformación del fármaco:
La eliminación puede ser renal o extrarrenal y puede obedecer a varias causas, como se indica en la tabla siguiente:
Tabla 2.12 Alteraciones de la linealidad farmacocinética durante la fase de eliminación (Adaptado de ref. 26).


La eliminación de fármacos por procesos enzimático saturables se describen por la ecuación de Michaelis-Menten (69):

donde dC/dt es la velocidad de eliminación, V es la velocidad de eliminación teórica máxima del proceso y Km es la constante de Michaelis-Menten y que representa a la concentración del fármaco a la cual la velocidad del proceso es igual a la mitad del máximo teórico.
Los valores de V_m y K_m cuya expresión es de masa/tiempo y masa/volumen, respectivamente, dependen de la naturaleza del fármaco y del proceso enzimático involucrado y pueden obtenerse de la misma ecuación de Michaelis-Menten linealizada y de datos experimentales llevados éstos a un gráfico como se señala en la figura siguiente:

La ecuación de Michaelis-Menten describe un proceso enzimático no lineal. Cuando se administran dosis terapéuticas, la mayoría de los fármacos producen concentraciones plasmáticas inferiores a Km Por ello, en estos casos la eliminación resulta ser de primer orden.
En cambio, si la concentración es grande en relación a Km el sistema enzimático se satura y la eliminación procede de acuerdo a una velocidad constante, igual a V.. Luego, la eliminación del fármaco es de orden cero. Las ecuación siguientes indican estos cambios en las situaciones señaladas:

Levy (8), ha demostrado que en los salicilatos (ácido acetilsalicílico), administrados en dosis superiores a un gramo, la formación de ácido salicilúrico alcanza una velocidad máxima y este proceso sigue una cinética de primer orden hasta que la cantidad de salicilato en el cuerpo disminuye lo suficiente para que la velocidad de formación sea menor que la velocidad máxima. Luego, el proceso total de eliminación consiste en un proceso paralelo de primer orden y orden cero.
En los procesos en que interviene una cinética de Michaelis-Menten, el porcentaje de saturación de la enzima está dada por:

Wagner (70), basándose en esta ecuación muestra que el porcentaje de saturación del sistema enzimático que metaboliza el etanol es de un 50% con una concentración sanguínea de éste de 0,1 mg/ml. El porcentaje de saturación llega a un 96,89'o con una concentración de 3,0 mg/ml.
Como decíamos al comienzo, una consecuencia importante de la farmacocinética no lineal, es que el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo, que se emplea habitualmente como una medida de la biodisponibilidad, no es función directa de la dosis. En los modelos lineales, el ABC para un sistema monocompartimental, como lo indica la ecuación siguiente, es proporcional a la dosis administrada por vía intravenosa:

lo que indica que bajo estas condiciones el área bajo la curva es proporcional al cuadrado de la dosis. En consecuencia, un pequeño aumento de ésta puede producir un enorme incremento del área total.
Este mismo efecto puede ser observado al aumentar el nivel estacionario de fármacos como consecuencia de regímenes de dosis múltiples de fármacos que se eliminan por procesos saturables, donde la concentración en el estado estacionario es directamente proporcional a la dosis administrada y puede aumentar desproporcionadamente con la dosis.
Reconocimiento de la no linealidad de un proceso farmacocinético.
Wagner (2) ha señalado varios métodos que permiten determinar en qué momento o a que dosis, la linealidad de un proceso farmacocinético se pierde:
1) El método más simple deriva de la variación del área bajo la curva, característica principal de estos sistemas no lineales. El procedimiento consiste en determinar el ABC desde tiempo cero a tiempo infinito, ya sea después de la administración de varias dosis crecientes del fármaco a un individuo en diferentes períodos de tiempo o dentro de un intervalo en el estado estacionario luego de dosis múltiples. Las áreas respectivas se dividen por la dosis normalizada o directamente por la dosis y se realiza un gráfico de las relaciones versus tiempo. Si las curvas no son superponibles, puede esperarse algún tipo de no linealidad del proceso. Si se tienen una dosis de 100, 200 y 300 mg, las dosis normalizadas son 1,2 y 3. Si se divide el área por esta dosis normalizada y esta relación es diferente para cada dosis, se puede deducir que existe una no linealidad del proceso farmacocinético o que éste es dependiente de la dosis.
2) Se administra el fármaco por vía intravenosa a dos o más dosis y se toman muestras. a tiempos muy seguidos (uno a tres minutos) en el periodo de postinyección. Se evalúa el valor de C₀ y para cada conjunto de datos de diferentes dosis se calcula la relación C/C₀. Si cada conjunto de datos forma su propia curva y estas no son superponibles, no existe linealidad en el proceso.
3)También es posible determinar la no linealidad debido a un proceso de Michaelis-Menten cuando se observan los siguientes efectos:
a) el porcentaje metabolizado por el proceso de Michaelis-Menten decrece con el aumento de la dosis.b) el área bajo la curva plasmática aumenta más que proporcionalmente con la dosis.c) el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo es una función no lineal de la velocidad de absorción: mientras más lenta es la velocidad de absorción, menor es el área bajo la curva para una dosis administrada.d) gráficos semilogarítmicos de niveles sanguíneos en función del tiempo se curvan hacia abajo para diferentes dosis en el momento en que el proceso deja de ser lineal.