La dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) es un neurotransmisor producido en una amplia variedad de animales, incluidos tanto vertebrados como invertebrados. Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central, activando los cinco tipos de receptores celulares de dopamina: D1 (relacionado con un efecto activador), D2 (relacionado con un efecto inhibidor), D3, D4 y D5, y sus variantes. La dopamina se produce en muchas partes del sistema nervioso, especialmente en la sustancia negra. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo, donde su función principal es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.
Como fármaco, actúa como simpaticomimético (emulando la acción del sistema nervioso simpático) promoviendo el incremento de la frecuencia cardíaca y presión arterial; a su vez, puede producir efectos deletéreos comotaquicardia. Sin embargo, a causa de que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su administración como droga no afecta directamente el sistema nervioso central.
En el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson degeneran y mueren las neuronas dopaminérgicas de lasubstancia negra, las cuales proyectan hacia los núcleos del putamen y caudado del estriado, núcleos que participan en los ganglios basales, provocando la pérdida de control de los movimientos voluntarios. El tratamiento para esta enfermedad es restaurativo, al intentar compensar la pérdida de dopamina que se produce por la muerte neuronal dopaminérgica. Sin embargo, para poder hacer llegar la dopamina hasta el cerebro y compensar su déficit, se administra su precursor, la L-Dopa (levodopa), normalmente junto a la carbidopa para evitar la degradación de la L-Dopa en plasma y aumentar la cantidad de precursor que llega al cerebro. Una vez atravesada la barrera hematoencefálica, la L-Dopa es metabolizada hasta dopamina gracias a la dopa descarboxilasa.
Historia
La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). En 1952, Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp, del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia, pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Éste y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2000.2 3
Bioquímica
Nombre y familia
La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" y su abreviatura es “DA”.
Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores.
Biosíntesis
La dopamina se biosintetiza tanto en ciertas neuronas del encéfalo como en la médula de las glándulas suprarrenales primero por la hidroxilación de los aminoácidos L-tirosina a L-Dopa mediante la enzima tirosina 3-monooxigenasa, también conocida como tirosina hidroxilasa, y después por la descarboxilación de la L-DOPA mediante la enzima dopa-descarboxilasa.4 En algunas neuronas, la dopamina es transformada en norepinefrina por la dopamina beta-hidroxilasa.
En las neuronas, la síntesis se da en los terminales axónicos mediante enzimas transportadas por el axón, la dopamina se empaqueta en vesículas, que se liberan en lasinapsis en respuesta a un impulso eléctrico presináptico.
Inactivación y degradación
La dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada enzimáticamente por la catecol-O-metil transferasa (COMT) y lamonoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesículas para su reutilización.
La dopamina también es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis, y de regular la presión sanguínea.
Funciones en el sistema nervioso
La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la cognición, la actividad motora, la motivación y la recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño, el humor, la atención, y el aprendizaje.
Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral(VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del hipotálamo.
Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando se presenta una recompensa inesperada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa.
Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada se omite. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree, proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de dopamina se usa como una señal instructiva.
En insectos, un sistema de recompensa similar existe, usando octopamina, un químico similar a dopamina.5
Anatomía
Las neuronas dopaminérgicas forman un sistema neurotransmisor que se origina en la parte compacta de la sustancia negra, el área tegmental ventral (VTA) y el hipotálamo. Sus axones son proyectados a través de varias áreas del cerebro mediante estas vías principales:
Esta inervación explica muchos de los efectos de activar este sistema dopaminérgico. Por ejemplo, la vía mesolímbica conecta el VTA y el núcleo accumbens, ambos son centrales al sistema de recompensa cerebral.6
Movimiento
Mediante los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5, la dopamina reduce la influencia de la vía indirecta, e incrementa las acciones de la vía directa involucrando los ganglios basales. La biosíntesis insuficiente de dopamina en las neuronas dopaminérgicas pueden causar la enfermedad de Parkinson, en la cual una persona pierde la habilidad para ejecutar movimientos finos y controlados. La activación fásica dopaminérgica parece ser crucial con respecto a una duradera codificación interna de habilidades motoras (Beck, 2005).
Cognición y corteza frontal
En los lóbulos frontales, la dopamina controla el flujo de información desde otras áreas del cerebro. Los desórdenes de dopamina en esta región del cerebro pueden causar un declinamiento en las funciones neurocognitivas, especialmente la memoria, atención, y resolución de problemas. Las concentraciones reducidas de dopamina en la corteza prefrontal se piensa contribuyen al trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Por el contrario, la medicación anti-psicótica actúa como antagonista de la dopamina y se usa en el tratamiento de los síntomas positivos en esquizofrenia.
Regulación de la secreción de prolactina
La dopamina es el principal regulador neuroendocrino de la secreción de prolactina desde la hipófisis anterior. La dopamina producida por las neuronas en el núcleo arcuato del hipotálamo se secreta hacia los vasos sanguíneos hipotálamo-hipofisiarios en la eminencia media. En ausencia de dopamina, las células lactotropas, que producen prolactina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe su secreción. Así, en el contexto de la regulación de la secreción de prolactina, en ocasiones la dopamina se denomina factor inhibidor de prolactina (PIH o FIP) o prolactostatina. La prolactina también parece inhibir la liberación de dopamina, como un efecto posterior al orgasmo, y es responsable del período refractario.[cita requerida]
Motivación y placer
Refuerzo
La dopamina suele asociarse con el sistema del placer del cerebro, suministrando los sentimientos de gozo y refuerzo para motivar a una persona de manera proactiva, a fin de que realice ciertas actividades. La dopamina se libera desde neuronas situadas en el área tegmental ventral (ATV) hasta estructuras como el núcleo accumbens, laamígdala, el área septal lateral, el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo olfatorio y el neocórtex mediante las proyecciones que tiene el ATV sobre estas estructuras. Participa en experiencias naturalmente recompensantes tales como la alimentación, el sexo,7 8 algunas sustancias adictivas y los estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. Esta teoría suele analizarse desde el punto de vista de sustancias como la cocaína, la nicotina y las anfetaminas, las cuales parecen generar directa o indirectamente el incremento de dopamina en esas áreas, y en relación con las teorías neurobiológicas de la adicción química, y se argumenta que esas víasdopaminérgicas se alteran patológicamente en las personas que presentan adicciones. Sin embargo, según estudios recientes existe una relación en la alteración en los niveles de dopamina producidas por el tabaco y un decremento del riesgo de contraer Parkinson, pero los mecanismos de esta relación aún no se han determinado.9
Inhibición de la recaptación, expulsión
Sin embargo, cocaína y anfetamina influyen sobre distintos mecanismos. La cocaína es un bloqueador (del transportador de la dopamina) que inhibe competitivamente la recaptación de la dopamina para aumentar el periodo de vida de la misma y producir una sobreabundancia de dopamina (un aumento de hasta el 150 %) dentro de los parámetros de los neurotransmisores de la dopamina.
Al igual que la cocaína, las anfetaminas incrementan la concentración de dopamina en el espacio [sináptico], pero por medio de un mecanismo distinto. Las anfetaminastienen una estructura similar a la dopamina y pueden por tanto penetrar en el botón terminal de la neurona presináptica por medio de sus transportadores de dopamina, así como difundiéndose a través de la [membrana neural] directamente. Al entrar en la neurona presináptica, las anfetaminas fuerzan a las moléculas de dopamina a salir de su vesícula de almacenamiento y las expulsan al espacio sináptico, con lo que hacen funcionar a la inversa a los transportadores de dopamina.
El papel de la dopamina en la experiencia del placer ha sido cuestionado por varios investigadores. Se ha argumentado que la dopamina está más asociada al deseo anticipatorio y la motivación (comúnmente denominados "querer") por oposición al placer consumatorio real (normalmente denominado "gustar").
La dopamina se libera al encuentro de estímulos desagradables o aversivos, y así motiva hacia el placer de evitar o eliminar los estímulos desagradables.
Estudios en animales
Lo que se sabe sobre la dopamina en cuanto a su papel en la motivación, el deseo y el placer, se obtuvo de estudios realizados en animales. En uno de estos estudios, a las ratas se les extrajo la dopamina hasta en un 99 % en el nucleus accumbens y neostriatum usando 6-hidroxidopamina. -->10 Con esta gran reducción de dopamina, las ratas ya no pudieron alimentarse por su propia voluntad. Los investigadores las alimentaron de manera forzada y notaron las expresiones faciales que indicaban si les agradaba o no. Concluyeron que la reducción de dopamina no disminuye el placer de consumo, sólo el deseo de comer. En otro estudio, ratones con la dopamina incrementada mostraron un mayor deseo, pero no gusto por recompensas agradables. -->11
Drogas reductoras de dopamina en seres humanos
En humanos, sin embargo, las drogas que reducen la actividad de la dopamina (neurolepticos, e.g., algunos antipsicóticos) han mostrado también reducir la motivación, así como provocar anhedonia (incapacidad para experimentar placer).12 Contrariamente los agonistas de D2/D3 pramipexole y ropinirol tienen propiedades anti-anhedónicas, lo que ha sido estimado midiendo a través de la Escala del Placer de Snaith-Hamilton.13 (La Escala del Placer de Snaith-Hamilton, fue introducida en Inglaterra en 1995 para auto-evaluar la anhedonia en pacientes psiquiátricos).
Transmisión cannabinoide y opioide
Los opioides y cannabinoides, en lugar de transmitir la dopamina, pueden modular el placer de los alimentos y la palatabilidad (sabor).14 Esto podría explicar por qué en los animales el “sabor” de la comida es independiente de la concentración de dopamina en el cerebro. Otros placeres, sin embargo, pueden estar más asociados con la dopamina. Un estudio informó que tanto la anticipación como la consumación de la conducta sexual (machos) fueron interrumpidas por receptores antagonistas de DA.15 La libido puede ser incrementada por drogas que afectan a la dopamina, pero no por otras que afecten a los péptidos opioides o de otros neurotransmisores.
Socialización
La sociabilidad se encuentra también muy ligada a la neurotransmisión de dopamina. Una baja captabilidad de dopamina es frecuentemente encontrada en personas con ansiedad social. Las características comunes a los síntomas negativos de la esquizofrenia (apatía, anhedonia) son importantes en relación al estado hipodopaminérgico en ciertas áreas del cerebro. En instancias de desorden bipolar, sujetos maníacos pueden ser hipersociales, al igual que también pueden ser hipersexuales. Esto también se da por acción de un incremento de dopamina, provocando manía que puede ser tratada con antipsicóticos bloqueadores de dopamina.
Saliencia
La dopamina también puede tener un papel en la saliencia (perceptibilidad) de los estímulos potencialmente importantes, tales como las fuentes de recompensa o de peligro. Esta hipótesis sostiene que la dopamina ayuda a la toma de decisiones al influir en la prioridad, o el nivel de deseo, de estos estímulos a la persona en cuestión.
Desórdenes del comportamiento
El bloqueo de los receptores cerebrales de dopamina aumenta (en vez de disminuir) el consumo de drogas. Dado que el bloqueo de dopamina disminuye el deseo, el aumento en el consumo de drogas se podría ver no como un deseo químico sino como un profundo deseo psicológico de "sentir algo".
Déficit en los niveles de dopamina se han relacionado con el déficit atencional con hiperactividad (DAH) y los medicamentos estimulantes usados exitosamente para tratar el aumento desmedido en los niveles de neurotransmisores de dopamina llevan a la disminución de los síntomas.
Inhibición latente y creatividad
La dopamina de los circuitos mesolímbicos incrementa la actividad general y la de los centros regulatorios de la conducta, disminuyendo la inhibición latente. Estos tres efectos dan como resultado el incremento de la creatividad en la generación de ideas. Esto ha llevado al modelo trifactorial de la creatividad que incluye los lóbulos frontales, los lóbulos temporales y la dopamina mesolímbica. 16
Relación con la psicosis
La dopamina anormalmente alta se asocia con psicosis y esquizofrenia.17 Las neuronas de dopamina en la vía mesolímbica están particularmente asociadas con estos síntomas. Las pruebas vienen parcialmente del descubrimiento de una clase de drogas llamadas fenotiacinas (que bloquean los receptores de dopamina D2) que pueden reducir los síntomas psicóticos, y parcialmente del descubrimiento de drogas como la anfetamina y cocaína (que son conocidas por incrementar de manera importante los niveles de dopamina) pueden causar psicosis.18 Por esto, la mayoría de los modernos fármacos antipsicóticos, por ejemplo, Risperidona, están diseñados para bloquear la función de la dopamina en diversos grados.
Uso terapéutico
Levodopa es un precursor de dopamina usado de varias maneras en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Es co-administrada típicamente con un inhibidor de la decarboxilación periférica (DDC, dopa decarboxilasa), incluyendo la carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la ruta metabólica alternativa de la dopamina por lacatecol-O-metil transferasa también son usados. Estos incluyen entacapona y tolcapona.
La dopamina es también usada como una droga inotrópica en pacientes con shock para incrementar el gasto cardíaco y la presión sanguínea
La dopamina y la oxidación de la fruta
Las polifenol oxidasas (PPO) son una familia de enzimas responsables de la oxidación de frutas frescas y vegetales al ser cortados o golpeados. Estas enzimas usanoxígeno molecular(O2) para oxidar varios difenoles a su correspondiente quinonas. El sustrato natural para los PPO en la banana es la dopamina. El producto de su oxidación, la quinona dopamina se oxida espontáneamente en presencia de otras quinonas. Las quinonas entonces se polimerizan y condensan con amino ácido para formar pigmentos marrones denominados melaninas. Se cree que estas quinonas y melaninas derivadas de la dopamina podrían ayudar a proteger a las frutas y vegetales dañados de bacterias y hongos.19
Otros datos
Este neurotransmisor cerebral se relaciona con las funciones motrices, las emociones y los sentimientos de placer.
Controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, así como los de regular ciertas secreciones hormonales, de mandar información a células del mesoencéfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema límbico. Estos dos últimos sistemas tienen una función muy importante en la vida emocional de las personas y su mal funcionamiento es característico en algunos tipos de psicosis.
La dopamina aumenta la presión arterial. A dosis bajas aumenta el filtrado glomerular y la excreción de sodio. Es precursor de la adrenalina y de la noradrenalina, y además es compuesto intermediario en el metabolismo de las tiroxinas.
Inhibe la producción de prolactina en la lactancia. La succión del pezón desencadena un aumento rápido de producción de prolactina, sin embargo, al final de la lactancia, con las separaciones entre las tomas y la secreción de dopamina se provoca la interrupción de la leche.
La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50 % de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinación motora. En esta enfermedad, las neuronas productoras de dopamina van degenerando lentamente, y aunque se desconocen las causas de esta degeneración neuronal, algunos casos parecen estar muy relacionados con la toxicidad de ciertos compuestos químicos, como los pesticidas.[cita requerida] Por el contrario, la esquizofrenia se asocia con un aumento excesivo en los niveles de dicho neurotransmisor.
DOPAMINA (Índice)
La dopamina es una catecolamina natural 3, 4-dihidroxifenil etilaminae, con un peso molecular de 153.18.
Mecanismo de Acción
La dopamina es un agonista directo de los receptores D-1, D-2, b-1 y también actua indirectamente como agonista estimulando la liberación de norepinefrina endógena.
Farmacodinamia, Farmacocinética y Metabolismo
Farmacodinamia
Los efectos fisiológicos de la dopamina son dosis dependiente a concentraciones bajas (0.5 - 3 µg/kg/min). La dopamina estimula los receptores renales D-1 produciendo una vasodilatación renal con aumento del flujo renal glomerular, excreción de sodio y diuresis. El aumento de la infusión a 3-10 µg/kg/min. produce estimulación de los receptores b-1 produciendo un aumento del gasto cardiaco con menos aumento en FC, presión arterial y resistencias vasculares sistémicas. El aumento de la infusión a más de 10 µg/kg/min. produce una estimulación predominanrte de los receptores a-1 con aumento de las resistencias vasculares sistémicas, aumento de la presión sanguínea y vaso constricción renal.
Farmacocinética y Metabolismo
La dopamina se administra en infusión IV continua con un comienzo de acción de 5 minutos y una duración menor de 10 minutos con una vida media en plama de 2 minutos. Se distribuye ampliamente pero no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades importantes. Es metabolizada por la monoamino oxidasa y catecol-o-metil transferasa, enzimas presentes en el hígado, riñones, plasma y tracto gastrointestinal. Esto hace que la administración oral sea ineficaz. Los metabolitos metilados son conjugados con el ácido glucurónico en el hígado. Los metabolitos inactivos son después excretados por la orina.
Indicaciones y Uso
La dopamina esta indicada en el tratamiento del shock séptico y cardiogénico. También puede utilizarse en el tratamiento del fallo cardiaco congestivo refractario al tratamiento con diuréticos y digoxina. Es útil también para el tratamiento de la hipotesión asociada a la extirpación del feocromocitoma.
Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interacción de drogas
Contraindicaciones
El uso de dopamina esta contraindicado en el feocromacitoma. Se debe tener cuidado en pacientes con taquiarritmias, hipoxia, hipercaponia, acidosis en enfermedad vascular como el Raynaud.
Reacciones Adversas
Las reacciones adversas comunes incluyen naúseas, vómitos, cefalea, taquicardia, arritmias e hipertensión. La extravasación local puede producir necrosis tisular y requiere tratamiento con una infusión local de fentolamina. Reacciones raras con las infusiones prologadas incluyen gangrena de los dedos.
Interacciones con Drogas
El uso de la dopamina en pacientes con IMAO requiere una extrema precaución y reducción de la dosis. Las dosis también deben reducirse cuando la dopamina se usa con TCA, Doxapram, Ergonovina o Ergotamina. El uso con digital puede aumentar el riesgo de arritmias cardiacas. El riesgo de disrritmias puede aumentarse con los agentes inhalatorios como el halotano secundariamente a la sensibilidad del miocardio a los simpaticomiméticos. Hay menos riesgo con el uso del isoflurano.
Dosis y Administración
Dosis
| Baja | 0.5 - 3 µg/kg/min (renal) |
| Media | 3 - 10 µg/kg/min |
| Alta | >10 µg/kg/min |
La dopamina es administrada en infusión IV continua. La administración oral es inefectiva.
Administración Parenteral
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