Fármacos por función

fármacos del sistema cardiovascular

Betabloqueantes selectivos

El acebutolol es un fármaco bloqueador de los receptores β₁ cardioselectivo, es decir que sus acciones son específicas en el corazón antes de llegar a ser efectivas en el pulmón, por lo que está indicado en medicina para el tratamiento de la hipertensión, angina, y trastornos del ritmo cardíaco.

Acebutolol
Nombre (IUPAC) sistemático
(RS)-N-[3-acetil-4-(2-hidroxi-3-propan- 2-ilamino-propoxi)-fenil]butanamida
Identificadores
Número CAS	37517-30-9
Código ATC	C07AB04
PubChem	1978
Datos químicos
Fórmula	C18H28N2O4
Peso mol.	336.426 gr/mol
Sinónimos	Acetobutolol [INN-Español]
Farmacocinética
Biodisponibilidad	40% (rango 35 a 50%)
Unión proteica	60%
Metabolismo	hepático
Vida media	3-4 h (droga no-metabolizada) 8-13 horas (metabolito activo)
Excreción	Renal: 30% Biliar: 60%

Descripción.

Polvo blanco soluble en agua, y menos soluble en alcohol.¹

Farmacocinética

El acebutolol no tiene impactos negativos sobre los lípidos del suero sanguíneo (colesterol y triglicéridos). No se ha observado una disminución en la HDL. En este respecto, difiere de otros beta-bloqueadores, los cuales tienen esta propiedad desfavorable.

Vías de administración (Formas de uso).

Se utiliza por vía oral e intravenosa.

Absorción

Acebutolol se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La ingesta de alimentos coincidente disminuye levemente la absorción y la concentración máxima en sangre, la cual es alcanzada en aproximadamente dos horas y media.

Distribución

El acebutolol tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas (alrededor del 26%). Debido a su hidrofilia pasa con dificultad la barrera hematoencefálica. La vida media de eliminación plasmática de acebutolol es de aproximadamente 3 a 4 horas, mientras que la de su metabolito, diacetolol, es de 8 a 13 h . Atraviesa la barrera placentaria y se secreta en la leche materna.

Metabolismo y metabolitos

Sufre ampliamente el primer paso hepático, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 40%. El principal metabolito es un N-acetil derivado conocido como diacetolol, el cual es farmacológicamente activo. Este metabolito es equipotente al acebutolol por lo que este fenómeno de primer paso no atenúa el efecto terapéutico final. La biotransformación hepática puede sufrir saturación a dosis superiores a las terapéuticas, lo que tiene implicaciones en las interacciones. Igualmente, no parece depender de los tipos genéticos de acetiladores²

Excreción

Eliminación a través de la excreción renal es de aproximadamente el 30% a 40% y por mecanismos no renales del 50% al 60%, lo que incluye la excreción en la bilis y el paso directo a través de la pared intestinal.La tasa de excreción no se altera con la modificación del pH urinario.³

En pacientes geriátricos, la biodisponibilidad de acebutolol y su metabolito se ve duplicada, probablemente debido a la disminución en el metabolismo de primer paso y a la peor función renal en el anciano.

Farmacodinámica.

Mecanismo de Acción.

El acebutolol es un β-bloqueante selectivo cardíaco caracterizado por tener actividad simpaticomimética intrínseca.

Efectos.

Está indicado preferentemente sobre los beta-bloqueantes no cardioselectivos en pacientes con asma bronquial o con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) que requiera tratamiento con un beta-bloqueante. En dosis menores de 800 mg diarios los efectos constrictores sobre el sistema bronquial y del músculo liso de los vasos sanguíneos es de solo 10-30% de los observados con medicamentos como propranolol. Sin embargo existen evidencias experimentales que sugieren que las propiedades cardioselectivas disminuyen a dosis de 800 mg al día o mayores, probablemente debido a la saturación del metabolismo hepático.

Su efecto antihipertensivo es similar al del propanolol y, como antiarrítmico, su efecto se mantiene tanto en reposo como durante el ejercicio.

Interacciones.

Fármacos que interaccionan con Acebutolol.4
Fármaco.	Resultados de la interacción.
Reserpina.	Potenciación del efecto.
Estimulantes alfa adrenérgicos.	Crisis hipertensiva.
Iodotironina.	Disminución del efecto.
IMAO	Exageración del efecto bradicárdico.
Cimetidina.	Potenciación del efecto por inhibición del metabolismo hepático.
Cevimelina.	Riesgo de bloqueo auriculo-ventricular.
Mefloquina.	Alteraciones del EKG y paro cardíaco.
Fitoterapia.	Especial control en pacientes que tomen jengibre (Zingiber officinale) y espino albar (Crataegus laevigata)

Uso clínico.

Indicaciones.

• Hipertensión.⁵
• Angina de pecho, incluyendo la angina inestable.
• Arritmias cardíacas ventriculares y auriculares.⁶
• Infarto agudo de miocardio en pacientes de alto riesgo.

Efectos Adversos.

Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas a Acebutolol7
Sistema implicado.	Grupo CIOSM.	Tipo de reacción.
Cardiovascular	Frecuentes.	Dolor precordial. Edema.
	Infrecuentes.	Hipotensión. Bradicardia. Insuficiencia cardíaca.
Sistema Nervioso Central	Muy frecuentes.	Fatiga.
	Frecuentes.	Depresión. Mareos. Dolor de cabeza. Insomnio. Sueños anormales.
	Infrecuentes.	Ansiedad. Alteraciones de la sensibilidad. Impotencia.
Piel y anexos.	Frecuentes.	Rash.
	Infrecuentes.	Picor.
Gastrointestinal	Frecuentes.	Estreñimiento. Diarrea. Dispepsia. Flatulencia. Náuseas.
	Infrecuentes.	Vómitos. Dolor abdominal. Elevación enzimas hepáticas.
Genitourinario	Frecuentes.	Polaquiuria.
	Infrecuentes.	Disuria. Nicturia.
Problemas Respiratorios	Frecuentes.	Tos. Disnea. Rinitis.
	Infrecuentes.	Faringitis. Sibilancias.
Otros.	Frecuentes.	Artralgia y Mialgia asociadas a hallazgos de anticuerpos antinucleares (ANA) en sangre. Visión anormal.
	Infrecuentes.	Conjuntivitis. Sequedad ocular. Dolor ocular.

Contraindicaciones.

1. Bradicardia severa.
2. Bloqueo cardíaco de 2º y 3º grado.
3. Insuficiencia cardiaca congestiva manifiesta. (Especial seguimiento médico).
4. Shock cardiogénico.
5. El uso de acebutolol puede empeorar una isquemia arterial periférica por disminución del gasto cardíaco, por lo que habrá de ser objeto de especial seguimiento médico.

La suspensión repentina del uso del medicamento puede causar, en algunas personas, dolor en el pecho o un infarto agudo de miocardio.⁶

Presentaciones.

Se comercializa en forma de cápsula y comprimido para administración oral con dosis de 200 y 400 mg, en forma de clorhidrato. Se puede encontrar asociado a diuréticos (hidroclorotiazida, 12.5 mg) a dosis de 200 mg . Ampollas de 5 ml, conteniendo 5 mg/ml .

Entre los excipientes habituales podemos encontrar:

• Gelatina
• Almidón
• Metilparabén y propilparabén
• Povidona
• Lauril sulfato sódico
• Ácido esteárico
• Dióxido de titanio

El acebutolol (en forma de clorhidrato) es un agente bloqueante beta-adrenérgico que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento o profilaxis de la angina pectoris. Mecanismo de acción: Los estudios in vitro e in vivo han puesto de manifiesto que muestra un efecto preferencial hacia los receptores beta-1, sobre todo los localizados en el músculo cardíaco. Este efecto preferencial no es, sin embargo, absoluto y en dosis altas el acebutolol también inhibe los receptores beta-2, en particular, los que se encuentran en el músculo bronquial y en la musculatura vascular. Posee también una cierta actividad agonista (actividad simpaticomimética intrínseca). Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento o profilaxis de la angina pectoris. Se cree que los efectos antihipertensivos del acebutolol se deben a su capacidad para antagonizar la taquicardia inducida por las catecolaminas en el corazón, disminuyendo de esta forma el gasto cardíaco, a una inhibición de la liberación de la renina en los riñones o actuando sobre los centros vasomotores. Sus efectos antianginosos pueden ser debidos a la reducción en la demanda de oxígeno del miocardio al reducir la frecuencia cardíaca y/o la velocidad y extensión de la contracción del miocardio Farmacocinética: El acebutolol se absorbe bastante bien por el tracto digestivo. Experimenta una extensa metabolización hepática al primer paso, siendo su biodisponibilidad absoluta del 40%. El metabolito más importante (diacetolol) es también farmacológicamente activo, por lo que esta metabolización hepática no disminuye el efecto terapéutico del fármaco. La ingesta simultánea de alimento no afecta la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo, aunque la concentración pico y la velocidad de absorción se reducen ligeramente. La semivida de eliminación del acebutolol es de 3 a 4 horas, mientras que la de su metabolito, es de 8 a 13 horas. Las concentraciones máximas de acebutolol y de su metabolito diacetolol se alcanzan a las 2.5 y 3.5 horas, respectivamente. En el rango de dosis orales de 200 a 400 mg la cinética del acebutolol es proporcional a la dosis. Sin embargo, a dosis más elevadas se pierde esta linealidad, probablemente por una saturación hepática en los lugares de biotransformación. Además, después de dosis múltiples, se observa un aumento en el área bajo la curva concentraciones plasmáticas/tiempo de hasta un 100% en comparación con las dosis únicas. La eliminación es por vía renal en un 30-40%. El acebutolol sólo se une en un 26% a las proteínas plasmáticas. Tanto el acebutolol como su metabolito son relativamente hidrófilos y sólo mínimas cantidades han sido detectadas en el líquido cefalorraquídeo. Toxicidad: los estudios de toxicidad oral crónica en ratas y ratones, con dosis de hasta 300 mg / kg/día, lo que equivale a 15 veces el máximo recomendado para la dosis humana (para un paciente de 60 kg), no indicaron un potencial cancerígeno para el acebutolol. Diacetolol, el principal metabolito del acebutol en el hombre, tampoco mostró potencial carcinogénico en ratas cuando se probó en dosis de 1800 mg/kg/día. Tanto el acebutolol como su metabolito están desprovistos de potencial mutagénico en la prueba de Ames. El acebutolol administrado por vía oral a dos generaciones de ratas macho y hembra en dosis de hasta 240 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la dosis terapéutica máxima recomendada en un ser humano de 60 kg) y diacetolol, administrado a dos generaciones de ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg / kg / día, no tuvieron un impacto significativo en el rendimiento reproductivo o la fertilidad.
	INDICACIONES Y POSOLOGIAUsualmente se utiliza conjuntamente con un diurético tiazídico, aunque puede ser utilizado como primer fármaco en aquellos enfermos a los que, a juicio del médico, convenga iniciar el tratamiento con un beta-bloqueante mejor que con un diurético. En los pacientes con hipertensión severa, el tratamiento con un beta-bloqueante es usualmente parte de un tratamiento múltiple, en general con un diurético y un vasodilatador. El caso del acebutolol, la combinación con un diurético y/o un vasodilatador es generalmente más eficaz que el acebutolol solo. El acebutolol no está indicado en el tratamiento de crisis hipertensivas El acebutolol también se utiliza en el tratamiento crónico de enfermos con angina estable debida a una enfermedad isquémica coronaria. La dosis de acebutolol siempre debe ser ajustada a las necesidades individuales de acuerdo con las siguientes directrices: Hipertensión: Administración oral: Adultos: el acebutolol se usa normalmente asociado a otros fármacos antihipertensivos particularmente los diuréticos tiazídicos, aunque también se puede usar sólo. El tratamiento se debe iniciar con dosis de 100 mg dos veces al día. Si no se observa una respuesta adecuada a la semana, las dosis de deben aumentar a 200mg dos veces al día. En algunos casos, las dosis diarias pueden requerir ser aumentadas en incrementos de 100 mg a intervalos de al menos 2 semanas hasta un máximo de 400 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento se encuentra entre los 400 y 800 mg diarios. Los pacientes que muestren una respuesta satisfactoria con 400 m pueden recibir esta dosis en una sola toma por la mañana. Dosis superiores deben ser divididas en dos tomas iguales. Angina Pectoris: Administración oral: Adultos: la dosis inicial es de 200mg dos veces al día. Si después de dos semanas no se ha obtenido una respuesta satisfactoria, la dosis se puede aumentar hasta una máximo de 300 mg dos veces al día. La dosis usual de mantenimiento se encuentra entre 200 y 600 mg/día divididos en dos dosis En los pacientes adecuadamente controlados con 400 mg diarios, se debe intentar una menor dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día. Ancianos: Los ancianos muestran una biodisponibilidad de unas 2 veces mayor y, por lo tanto, requieren unas menores dosis de mantenimiento. Función renal disminuida: la dosis diaria de acebutolol debe ser reducida en 50% cuando el aclaramiento de creatinina es menos de 50mL/min en el 75% cuando es menos de 25mL/min
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONESEl acebutolol no debe ser utilizado en presencia de bradicardia, bloqueo AV de segundo o tercer grado, fallo cardíaco del ventrículo derecho derivado de hipertensión pulmonar, fallo cardíaco congestivo, shock cardiogénico o con anestésicos que producen una depresión del miocardio. Se han observado aumentos en el título de anticuerpos antinucleares en el 12.5% de los pacientes con tratamientos crónicos a base de acebutolol. En algunos casos raros (1%) se ha comunicado un síndrome parecido a un lupus eritematoso. Síntomas similares han sido ocasionalmente observados con otros beta-bloqueantes. Otros síntomas que se observan a veces son poliartralgia, mialgia y dolor pleurítico, síntomas que desaparecen al discontinuar el tratamiento con acebutolol. Enfermos con fallo cardíaco: Deben tomarse precauciones especiales cuando se administre el acebutolol a pacientes con historia de fallo cardíaco. La estimulación simpática es un componente vital de la función circulatoria en el fallo cardíaco congestivo de tal forma que su inhibición con un beta-bloqueante conlleva el peligro de una posible depresión de la contractilidad cardíaca y agravamiento del fallo cardíaco. Así el acebutolol puede reducir el efecto inotrópico positivo del digital cuando ambos fármacos se utilizan concomitantemente. Los efectos de los beta-bloqueantes y del digital son aditivos en lo que se refiere a la depresión de la conducción AV. En pacientes sin historia de fallo cardíaco, la depresión del miocardio producida por el tratamiento continuado con beta-bloqueantes puede conducir a una hipertrofia cardíaca. Por lo tanto, a los primeros síntomas o signos de fallo cardíaco, el paciente deberá ser tratado con digital y/o un diurético, observándose cuidadosamente su respuesta. Si el fallo cardíaco continua a pesar de esta terapia, la administración de acebutolol debe ser permanentemente discontinuada. Discontinuación brusca del tratamiento: Los enfermos con angina de pecho debe ser advertidos del peligro de un cese brusco del tratamiento con acebutolol. Se han comunicado episodios de exacerbación de la angina, de infartos de miocardio y de arritmias ventriculares en enfermos con angina pectoris que cesaron bruscamente el tratamiento con beta-bloqueantes. Las dos últimas complicaciones pueden producirse sin una exacerbación previa de la angina. Por lo tanto, cuando se prevee discontinuar el tratamiento en enfermos con angina pectoris, las dosis de deben reducir gradualmente a lo largo de un período de 2 semanas, manteniéndose una cuidadosa observación sobre el paciente. Se debe mantener la misma frecuencia de administración. Si la angina eventualmente empeora o se desarrolla una insuficiencia coronaria, se recomienda reinstaurar el tratamiento con acebutolol, al menos temporalmente. Se han descrito rashes dermatológicos y xerosis conjuntiva con los beta-bloqueantes, incluyendo el acebutolol. Puede producirse una severa bradicardia sinusal con el uso del acebutolol: en estos casos las dosis deben ser disminuidas En pacientes con tirotoxicosis, los posibles efectos deletéreos del acebutolol en tratamientos crónicos no han sido adecuadamente investigados. Puede darse una falsa impresión al enmascararse los síntomas del hipertiroidismo o de sus complicaciones. La brusca interrupción del acebutolol puede conducir a una exacerbación de los síntomas. Los pacientes con enfermedad broncoespástica no deben, en general, ser tratados con beta-bloqueantes. Sin embargo, debido a su selectividad sobre los receptores b-1, se pueden usar dosis bajas de acebutolol en pacientes broncoespásticos que no respondan o no toleren tratamientos alternativos. Dado que la selectividad beta-1 no es absoluta y es dosis dependiente, se debe administrar concomitante un estimulanteb-2, administrándose las menores dosis posibles de acebutolol, dividiendo si es posible las dosis para evitar los altos niveles en sangre asociados a tratamientos más espaciados. Puede haber una cierta dificultad en tratar una reacción de tipo alérgico en los pacientes tratados con b-bloqueantes. En estos pacientes, la reacción puede ser más severa debido a los efectos farmacológicos de los beta-bloqueantes y a problemas por cambios en los fluidos. La epinefrina se debe administrar con precaución por no tener siempre los efectos usuales sobre la anafilaxis. Por una parte, pueden ser necesarias grandes dosis de epinefrina para aliviar el broncoespasmo, pero por otro lado estas dosis pueden estar asociadas a una estimulación a-adrenérgica excesiva con la subsiguiente hipertensión, bradicardia refleja, bloqueo cardíaco y posible potenciación del broncoespasmo. Una alternativa al empleo de grandes dosis de epinefrina consiste en la adopción de medidas de soporte que utilicen fluidos y el uso de agonistas beta como el salbutamol parenteral o el isoproterenol para reducir el broncoespasmo y de la norepinefrina para reducir la hipotensión. El acebutolol se debe administrar con precaución a los pacientes con hipoglucemia espontánea o a los diabéticos (especialmente a aquellos con una diabetes lábil) que están tratados con insulina o con antidiabéticos orales. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas premonitorios de una hipoglucemia aguda. El acebutolol se debe administrar con precaución a los pacientes con la función renal disminuida. El acebutolol se excreta por el tracto digestivo, pero su metabolito activo el diacetolol se elimina predominantemente por el riñón. Existe una relación lineal entre el aclaramiento renal de creatinina y el de diacetolol. La dosis diaria de acebutolol se deberá reducir en enfermos con aclaramiento de la creatinina inferior a 50 mL/min. Geriatría: El acebutolol ha sido utilizado en los ancianos sin un ajuste específico de la dosis. Sin embargo, esta población de pacientes puede requerir dosis más bajas debido a la mayor biodisponibilidad del acebutolol y de su metabolito, que es casi del doble. Este aumento de la biodisponibilidad es probablemente consecuencia de una disminución del metabolismo hepático de primer paso y de la función renal. Las dosis de acebutolol se deben ajustar individualmente cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes antihipertensivos (ver dosificación) La función hepática se deberá examinar a intervalos durante los tratamientos muy largos. Cirugía electiva o de emergencia: El tratamiento de pacientes bajo terapia con beta-bloqueantes y que sean sometidos a cirugía es objeto de controversia. Aunque los beta-bloqueantes reducen la capacidad del corazón en responder a estímulos reflejos beta-adrenérgicos, la abrupta discontinuación del tratamiento con acebutolol puede ir seguida de graves complicaciones. Algunos pacientes tratados con agentes beta-adrenérgicos han manifestado una severa hipotensión durante la anestesia. También se han comunicado paradas cardíacas y dificultad en restaurar y mantener el ritmo cardíaco. Por estas razones, los pacientes con angina que vayan a cirugía electiva deberán discontinuar gradualmente el tratamiento con acebutolol. De acuerdo con la evidencia existente, no hay síntomas de bloqueo beta-adrenérgico a las 72 horas después de la interrupción del tratamiento. En la cirugía de emergencia, los efectos de acebutolol pueden ser revertidos si fuera necesario por estimulantes beta-adrenérgicos como el isoproterenol. Niños: no hay experiencia con el acebutolol en pediatría y, por lo tanto, su empleo en niños no está recomendado.
	El acebutolol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se han realizado estudios sobre la reproducción con el acebutolol en ratas y conejos en dosis de hasta 60 mg/kg/día por vía oral y de hasta 18 mg/kg/día por vía i.v. En un estudio en el conejo en el que el acebutolol se administró por vía i.v. se observaron las siguientes malformaciones: defectos en las costillas, gastrosquisis, defecto septal ventricular, displasia del sistema urogenital y hernia umbilical. Estos resultados no se confirmaron en un segundo estudio i.v. y tampoco fueron observados cuando el acebutolol se administró por vía oral También se han realizado estudios con el diacetolol (el metabolito del acebutolol más importante en el hombre) en dosis de hasta 450 mg/kg/día por vía oral en conejos y hasta 1800mg/kg/día en in ratas. Se observó un aumento significativo de las pérdidas postimplantación en los conejos tratados con 450 mg/kg/día, una dosis que produjo una reducción de la ingesta de alimento y una pérdida de peso. Se observó un aumento no significativo de la incidencia de cataratas bilaterales en los fetos de las ratas tratadas con 1800 mg/kg/día. Los estudios en humanos han demostrado que tanto el acebutolol como el diacetolol cruzan la placenta. Los recién nacidos de madres que han recibido acebutolol durante el embarazo muestran una reducción del peso al nacer, una disminución de la presión arterial , y una disminución de la frecuencia cardíaca. En el recién nacido la vida media de eliminación de acebutolol es de 6 a 14 horas, mientras que la vida media de diacetolol es de 24 a 30 horas durante las primeras 24 horas después del nacimiento, seguido por una vida media de 12 a 16 horas. Deben estar disponibles instalaciones adecuadas para el seguimiento de estos niños. Tanto el acebutolol como el diacetolol aparecen en la leche en una proporción frente a las concentraciones plasmáticas de 7/1. No se recomienda su uso en mujeres durante el período de lactancia.