Un coactivador es un tipo de corrector transcripcional que se une a un activador (un factor de transcripción ) para aumentar la tasa de transcripción de un gen o conjunto de genes. [1] El activador contiene un dominio de unión a ADN que se une a un sitio de promotor de ADN o una secuencia reguladora de ADN específica llamada potenciador . [2] [3] La unión del complejo activador-coactivador aumenta la velocidad de la transcripción al reclutar la maquinaria de transcripción general al promotor, lo que aumenta la expresión de genes. [3] [4] [5] El uso de activadores y coactivadores permite la expresión altamente específica de ciertos genes dependiendo del tipo de célula y la etapa de desarrollo. [2]
Algunos coactivadores también tienen actividad de histona acetiltransferasa (HAT). Los HAT forman grandes complejos multiproteicos que debilitan la asociación de las histonas al ADN mediante la acetilación de la cola de la histona N-terminal . Esto proporciona más espacio para que la maquinaria de transcripción se una al promotor, lo que aumenta la expresión de genes. [1] [4]
Los activadores se encuentran en todos los organismos vivos , pero las proteínas coactivadoras generalmente solo se encuentran en los eucariotas porque son más complejos y requieren un mecanismo más intrincado para la regulación de los genes. [1] [4] En los eucariotas, los coactivadores suelen ser proteínas que se localizan en el núcleo.
Mecanismo [ editar ]
Algunos coactivadores regulan indirectamente la expresión génica al unirse a un activador e inducir un cambio conformacional que luego permite que el activador se una a la secuencia promotora o potenciadora del ADN. [2] [7] [8] Una vez que el complejo activador-coactivador se une al potenciador, la ARN polimerasa II y otra maquinaria de transcripción general se reclutan para el ADN y comienza la transcripción. [9]
Histona acetiltransferasa [ editar ]
El ADN nuclear normalmente está envuelto herméticamente alrededor de las histonas, lo que dificulta o imposibilita que la maquinaria de transcripción acceda al ADN. Esta asociación se debe principalmente a la atracción electrostática entre el ADN y las histonas, ya que el esqueleto del fosfato de ADN está cargado negativamente y las histonas son ricas en residuos de lisina, que están cargados positivamente. [10] La estrecha asociación entre el ADN y la histona previene la transcripción del ADN en ARN.
Muchos coactivadores tienen actividad de histona acetiltransferasa (HAT), lo que significa que pueden acetilar residuos de lisina específicos en las colas N-terminales de las histonas. [4] [7] [11] En este método, un activador se une a un sitio potenciador y recluta un complejo HAT que luego acetila las histonas unidas al promotor nucleosomal mediante la neutralización de los residuos de lisina cargados positivamente. [7] [11] Esta neutralización de carga hace que las histonas tengan un enlace más débil al ADN cargado negativamente, lo que relaja la estructura de la cromatina, permitiendo que otros factores de transcripción o maquinaria de transcripción se unan al promotor (iniciación de la transcripción). [4] [11]La acetilación por complejos de HAT también puede ayudar a mantener abierta la cromatina durante todo el proceso de elongación, aumentando la velocidad de transcripción. [4]
La acetilación de la cola de la histona N-terminal es una de las modificaciones proteicas más comunes encontradas en los eucariotas, ya que aproximadamente el 85% de todas las proteínas humanas están acetiladas. [12] La acetilación es crucial para la síntesis, estabilidad, función, regulación y localización de proteínas y transcritos de ARN. [11] [12]
Los HAT funcionan de manera similar a las acetiltransferasas N-terminales (NAT), pero su acetilación es reversible a diferencia de las NAT. [13] La acetilación de histonas mediada por HAT se revierte utilizando la histona deactetilasa (HDAC), que cataliza la hidrólisis de los residuos de lisina, eliminando el grupo acetilo de las histonas. [4] [7] [11] Esto hace que la cromatina se vuelva a cerrar desde su estado relajado, lo que dificulta que la maquinaria de transcripción se una al promotor, reprimiendo así la expresión génica. [4] [7]
Los ejemplos de coactivadores que muestran la actividad de HAT incluyen CARM1 , CBP y EP300 . [14] [15]
Corepression [ editar ]
Muchos coactivadores también funcionan como corepressors bajo ciertas circunstancias. [5] [9] Cofactores como TAF1 y BTAF1 pueden iniciar la transcripción en presencia de un activador (actuar como un coactivador) y reprimir la transcripción basal en ausencia de un activador (actuar como un corepressor). [9]
Significado [ editar ]
Significación biológica [ editar ]
La regulación transcripcional es una de las formas más comunes en que un organismo altera la expresión génica. [16] El uso de la activación y la coactivación permite un mayor control sobre cuándo, dónde y cuánto se produce una proteína. [1] [7] [16] Esto permite que cada célula pueda responder rápidamente a los cambios ambientales o fisiológicos y ayuda a mitigar cualquier daño que pueda ocurrir si de otra manera no estuviera regulado. [1] [7]
Trastornos asociados [ editar ]
Las mutaciones a los genes coactivadores que conducen a la pérdida o ganancia de la función de la proteína se han relacionado con enfermedades y trastornos como defectos de nacimiento , cáncer (especialmente cánceres dependientes de hormonas), trastornos del desarrollo neurológico y discapacidad intelectual (ID), entre muchos otros. [17] [5] La desregulación que conduce a la sobreexpresión o subexpresión de los coactivadores puede interactuar de manera perjudicial con muchos medicamentos (especialmente los medicamentos antihormonales ) y se ha relacionado con el cáncer, problemas de fertilidad y trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátrico . [5] Para un ejemplo específico, la desregulación deLa proteína de unión a CREB (CBP), que actúa como un coactivador para numerosos factores de transcripción dentro del sistema nervioso central (SNC), el sistema reproductor, el timo y los riñones, se ha relacionado con la enfermedad de Huntington , la leucemia , el síndrome de Rubinstein-Taybi , los trastornos del neurodesarrollo y déficits del sistema inmunológico , hematopoyesis y función del músculo esquelético . [14] [18]
Como objetivos de drogas [ editar ]
Los coactivadores son objetivos prometedores para los tratamientos farmacológicos en el tratamiento del cáncer, trastornos metabólicos , enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 , junto con muchos otros trastornos. [5] [19] Por ejemplo, el coactivador del receptor de esteroides (SCR) NCOA3 a menudo se sobreexpresa en el cáncer de mama , por lo que el desarrollo de una molécula inhibidora que se dirige a este coactivador y disminuye su expresión podría usarse como un tratamiento potencial para el cáncer de mama. [15] [20]
Debido a que los factores de transcripción controlan muchos procesos biológicos diferentes, son objetivos ideales para la terapia con medicamentos. [14] [21] Los coactivadores que los regulan pueden reemplazarse fácilmente con un ligando sintético que permita el control sobre un aumento o disminución en la expresión génica. [14]
Otros avances tecnológicos proporcionarán nuevos conocimientos sobre la función y la regulación de los coactivadores a nivel de todo el organismo y dilucidarán su papel en la enfermedad humana, que se espera que proporcione mejores objetivos para futuras terapias con medicamentos. [14] [15]
Coactivadores conocidos [ editar ]
Hasta la fecha existen más de 300 correguladores conocidos. [15] Algunos ejemplos de estos coactivadores incluyen: [22]
- ARA54 se dirige a los receptores de andrógenos
- ATXN7L3 se dirige a varios miembros de la superfamilia de receptores nucleares
- BCL3 se dirige al receptor del ácido retinoico 9-cis (RXR)
- CBP se dirige a muchos factores de transcripción
- CDC25B se dirige a los receptores de esteroides
- COPS5 se dirige a varios receptores nucleares
- DDC se dirige a los receptores de andrógenos
- EP300 se dirige a muchos factores de transcripción
- KAT5 se dirige a muchos receptores nucleares
- KDM1A se dirige a los receptores de andrógenos
- Coactivador del receptor de esteroides (SRC)
El dominio en la genética es una relación entre los alelos de un gen , en el que el efecto sobre el fenotipo de un alelo enmascara la contribución de un segundo alelo en el mismo locus . [1] [2] El primer alelo es dominante y el segundo es recesivo . Para los genes en un autosoma (cualquier cromosoma que no sea un cromosoma sexual ), los alelos y sus rasgos asociados son autosómicos dominantes o autosómicos recesivos . La dominancia es un concepto clave en la herencia mendeliana.y la genética clásica . A menudo, el alelo dominante codifica una proteína funcional , mientras que el alelo recesivo no lo hace.
Un ejemplo clásico de dominancia es la herencia de la forma de semilla en los guisantes . Los guisantes pueden ser redondos, asociados con el alelo R , o arrugados, asociados con el alelo r . En este caso, son posibles tres combinaciones de alelos (genotipos): RR, Rr y rr . Los individuos RR tienen guisantes redondos y los individuos rr tienen guisantes arrugados. En individuos Rr, el alelo R enmascara la presencia del alelo r , por lo que estos individuos también tienen guisantes redondos. Por lo tanto, el alelo R es dominante al alelo r, Y el alelo r es recesivo para el alelo R . Este uso de las letras mayúsculas para los alelos dominantes y las minúsculas para los alelos recesivos es una convención ampliamente seguida.
Más generalmente, cuando existe un gen en dos versiones alélicas (designadas como A y a ), son posibles tres combinaciones de alelos: AA , Aa y aa . Si los individuos AA y aa ( homocigotos ) muestran diferentes formas de algún rasgo (fenotipos), y los individuos Aa (heterocigotos) muestran el mismo fenotipo que los individuos AA , se dice que el alelo A domina , domina o muestra dominación al alelo a , y una se dice que esser recesivo a A .
La dominancia no es inherente ni a un alelo ni a su fenotipo. Es una relación entre dos alelos de un gen y sus fenotipos asociados; un alelo puede ser dominante sobre un segundo alelo, recesivo a un tercer alelo y codominante a un cuarto. Además, un alelo puede ser dominante para un aspecto particular del fenotipo, pero no para otros aspectos influenciados por el mismo gen. La dominancia difiere de la epistasis , una relación en la que un alelo de un gen afecta la expresión de otro alelo en un gen diferente.
Fondo [ editar ]
El concepto de dominio fue introducido por Gregor Johann Mendel . Aunque Mendel, "El padre de la genética", usó el término por primera vez en la década de 1860, no fue ampliamente conocido hasta principios del siglo XX. Mendel observó que, para una variedad de características de los guisantes de jardín que tenían que ver con la aparición de semillas, vainas de semillas y plantas, había dos fenotipos discretos, como semillas redondas versus arrugadas, semillas amarillas versus verdes, flores rojas versus blancas o plantas altas versus bajas. Cuando se crían por separado, las plantas siempre producen los mismos fenotipos, generación tras generación. Sin embargo, cuando se cruzaron líneas con diferentes fenotipos (se cruzaron entre sí), uno y solo uno de los fenotipos parentales aparecieron en la descendencia (verde, redondo, rojo o alto). Sin embargo, cuando estos híbridoslas plantas se cruzaron, las plantas descendientes mostraron los dos fenotipos originales, en una relación característica de 3: 1, siendo el fenotipo más común el de las plantas híbridas parentales. Mendel razonó que cada padre en el primer cruce era un homocigoto para diferentes alelos (un padre AA y el otro padre aa), que cada uno contribuyó con un alelo a la descendencia, con el resultado de que todos estos híbridos eran heterocigotos (Aa), y que uno de los dos alelos en el híbrido cruzó la expresión dominada del otro: A enmascarado a. El cruce final entre dos heterocigotos (Aa X Aa) produciría AA, Aa y aa descendientes en una relación de genotipo 1: 2: 1 con las dos primeras clases mostrando el fenotipo (A) y la última mostrando el fenotipo (a) , produciendo así la relación fenotipo 3: 1.
Mendel no usó los términos gen, alelo, fenotipo, genotipo, homocigoto y heterocigoto, todos los cuales se introdujeron más adelante. Él introdujo la notación de mayúsculas y minúsculas para los alelos dominantes y recesivos, respectivamente, todavía en uso hoy en día.
Cromosomas, genes y alelos [ editar ]
La mayoría de los animales y algunas plantas tienen cromosomaspareados , y se describen como diploides. Tienen dos versiones de cada cromosoma, una contribuida por el óvulo de la madre y la otra por el esperma del padre , conocido como gametos , descrito como haploide y creado a través de la meiosis . Luego, estos gametos se fusionan durante la fertilización durante la reproducción sexual , en un nuevo cigoto de una sola célula , que se divide varias veces, lo que da como resultado un nuevo organismo con el mismo número de pares de cromosomas en cada célula (no gameto) que sus padres.
Cada cromosoma de un par coincidente (homólogo) es estructuralmente similar al otro, y tiene una secuencia de ADN muy similar ( loci , locus singular). El ADN en cada cromosoma funciona como una serie de genesdiscretos que influyen en varios rasgos. Por lo tanto, cada gen también tiene un homólogo correspondiente, que puede existir en diferentes versiones llamadas alelos . Los alelos en el mismo locus en los dos cromosomas homólogos pueden ser idénticos o diferentes.
El tipo de sangre de un ser humano está determinado por un gen que crea un tipo de sangre A, B, AB u O y se encuentra en el brazo largo del cromosoma nueve. Hay tres alelos diferentes que podrían estar presentes en este locus, pero solo dos pueden estar presentes en cualquier individuo, uno heredado de su madre y uno de su padre. [4]
Si dos alelos de un gen dado son idénticos, el organismo se llama homocigoto y se dice que es homocigoto con respecto a ese gen; Si, en cambio, los dos alelos son diferentes, el organismo es un heterocigoto y es heterocigoto. La composición genética de un organismo, ya sea en un solo lugar o en todos sus genes colectivamente, se llama su genotipo . El genotipo de un organismo afecta directa e indirectamente a sus rasgos moleculares, físicos y otros, que individualmente o colectivamente se llaman su fenotipo . En los loci de genes heterocigotos, los dos alelos interactúan para producir el fenotipo.
Dominancia [ editar ]
Dominio completo [ editar ]
En dominio completo, el efecto de un alelo en un genotipo heterocigoto enmascara completamente el efecto del otro. Se dice que el alelo que enmascara al otro es dominante a este último, y el alelo que está enmascarado se dice que es recesivo al anterior. [5] El dominio completo, por lo tanto, significa que el fenotipo del heterocigoto es indistinguible del del homocigoto dominante.
Un ejemplo clásico de dominancia es la herencia de la forma de semilla (forma de guisante) en guisantes. Los guisantes pueden ser redondos (asociados con el alelo R ) o arrugados (asociados con el alelo r ). En este caso, son posibles tres combinaciones de alelos ( genotipos ): RR y rr son homocigotos y Rr son heterocigotos. Los individuos RR tienen guisantes redondos y los individuos rr tienen guisantes arrugados. En individuos Rr, el alelo R enmascara la presencia del alelo r , por lo que estos individuos también tienen guisantes redondos. Así, el alelo R es completamente dominante al alelo.r , y el alelo r es recesivo para el alelo R .
La dominancia incompleta [ editar ]
La dominancia incompleta (también llamada dominancia parcial , semi-dominancia o herencia intermedia ) ocurre cuando el fenotipo del genotipo heterocigoto es distinto y, a menudo, intermedio a los fenotipos de los genotipos homocigotos. Por ejemplo, el color de la flor del dragónes homocigoto para rojo o blanco. Cuando la flor roja homocigótica se empareja con la flor blanca homocigótica, el resultado produce una flor rosa snapdragon. El snapdragon rosa es el resultado de un dominio incompleto. Un tipo similar de dominancia incompleta se encuentra en la planta de las cuatro en la que se produce el color rosa cuando se cruzan los padres de verdaderas flores blancas y rojas. En genetica cuantitativa, donde los fenotipos se miden y se tratan numéricamente, si el fenotipo de un heterocigoto se encuentra exactamente entre (numéricamente) el de los dos homocigotos, se dice que el fenotipo no exhibe ningún dominio , es decir, el dominio existe solo cuando la medida del fenotipo del heterocigoto se encuentra más cerca de un homocigoto que el otro.
Cuando las plantas de la F 1 generación son auto-polinización, la fenotípica y genotípica relación de la F 2 generación será 1: 2: 1 (rojo: rosa: White). [6]
Co-dominancia [ editar ]
La co-dominancia ocurre cuando las contribuciones de ambos alelos son visibles en el fenotipo.
Por ejemplo, en el sistema de grupo sanguíneo ABO , las modificaciones químicas a una glicoproteína (el antígeno H) en las superficies de las células sanguíneas están controladas por tres alelos, dos de los cuales son co-dominantes entre sí ( I A , I B ) y dominante sobre el recesivo i en el locus ABO . Los alelos I A y I B producen diferentes modificaciones. La enzima codificada por I A agrega una N-acetilgalactosamina al antígeno H unido a la membrana. La enzima I Bagrega una galactosa. La iEl alelo no produce modificación. Por lo tanto , los alelos I A y I B son dominantes de i (los individuos I A I A y I A i tienen sangre tipo A, y los individuos I B I B e I B i tienen sangre tipo B, pero losindividuos I A I B tienen ambas modificaciones en sus células sanguíneas y, por lo tanto, tienen sangre tipo AB, por lo que se dice que los alelos I Ae I B son co-dominantes).
Otro ejemplo ocurre en el locus del componente beta-globina de la hemoglobina , donde los tres fenotipos moleculares de Hb A / Hb A , Hb A/ Hb S y Hb S / Hb S son todos distinguibles por electroforesis de proteínas . (La condición médica producida por el genotipo heterocigoto se llama rasgo de células falciformes y es una condición más leve que se distingue de la anemia de células falciformes , por lo que los alelos muestran una dominancia incompletacon respecto a la anemia, ver arriba). Para la mayoría de los loci de genes a nivel molecular, ambos alelos se expresan de forma co-dominante, porque ambos se transcriben en ARN .
La dominancia compartida, donde los productos alélicos coexisten en el fenotipo, es diferente de la dominancia incompleta, donde la interacción cuantitativa de los productos alélicos produce un fenotipo intermedio. Por ejemplo, en la dominación conjunta, una flor roja homocigótica y una flor blanca homocigótica producirán descendientes que tengan manchas rojas y blancas. Cuando las plantas de la generación F1 se autopolinizan, la proporción fenotípica y genotípica de la generación F2 será de 1: 2: 1 (rojo: manchado: blanco). Estas razones son las mismas que las de dominancia incompleta. Nuevamente, tenga en cuenta que esta terminología clásica es inapropiada; en realidad, no debe decirse que estos casos muestren dominio alguno.
Abordar los conceptos erróneos comunes [ editar ]
Si bien a menudo es conveniente hablar de un alelo recesivo o un rasgo dominante , el dominio no es inherente ni a un alelo ni a su fenotipo. La dominancia es una relación entre dos alelos de un gen y sus fenotipos asociados. Un alelo "dominante" es dominante para un alelo particular del mismo gen que puede inferirse del contexto, pero puede ser recesivo a un tercer alelo y codominante a un cuarto. De manera similar, un rasgo "recesivo" es un rasgo asociado con un alelo recesivo particular implicado por el contexto, pero ese mismo rasgo puede ocurrir en un contexto diferente donde se debe a algún otro gen y un alelo dominante.
La dominancia no está relacionada con la naturaleza del fenotipo en sí, es decir, si se considera "normal" o "anormal", "estándar" o "no estándar", "sano" o "enfermo", "más fuerte" o "más débil" "o más o menos extremo. Un alelo dominante o recesivo puede explicar cualquiera de estos tipos de rasgos.
La dominancia no determina si un alelo es perjudicial, neutral o ventajoso. Sin embargo, la selección debe operar en los genes indirectamente a través de los fenotipos, y la dominancia afecta la exposición de los alelos en los fenotipos y, por lo tanto, la tasa de cambio en las frecuencias alélicas bajo selección. Los alelos recesivos deletéreos pueden persistir en una población a bajas frecuencias, con la mayoría de las copias en heterocigotos, sin costo para esos individuos. Estos recesivos raros son la base de muchos trastornos genéticos hereditarios .
La dominancia tampoco está relacionada con la distribución de alelos en la población. Algunos alelos dominantes son extremadamente comunes, mientras que otros son extremadamente raros. El alelo más común en una población puede ser recesivo cuando se combina con algunas variantes raras.
Nomenclatura [ editar ]
En genética, los símbolos comenzaron como marcadores de posición algebraicos. Cuando un alelo es dominante a otro, la convención más antigua es simbolizar el alelo dominante con una letra mayúscula. Al alelo recesivo se le asigna la misma letra en minúscula. En el ejemplo del guisante, una vez que se conoce la relación de dominancia entre los dos alelos, es posible designar el alelo dominante que produce una forma redonda mediante un símbolo de mayúscula R , y el alelo recesivo que produce una forma arrugada por un símbolo inferior. símbolo de caso r . Los genotipos homocigotos dominantes, heterocigotos y homocigotos recesivos se escriben a continuación RR , Rr y rr , respectivamente. También sería posible designar los dos alelos como Wy w, y los tres genotipos WW , Ww y ww , los primeros dos de los cuales produjeron guisantes redondos y el tercer guisante arrugado. Tenga en cuenta que la elección de " R " o " W " como símbolo del alelo dominante no prejuzga si el alelo que causa el fenotipo "redondo" o "arrugado" cuando es homocigoto es el dominante.
Un gen puede tener varios alelos. Cada alelo está simbolizado por el símbolo de locus seguido de un superíndice único. En muchas especies, el alelo más común en la población silvestre se denomina alelo de tipo salvaje. Se simboliza con un carácter + como superíndice. Otros alelos son dominantes o recesivos al alelo de tipo salvaje. Para los alelos recesivos, el símbolo del locus está en letras minúsculas. Para los alelos con algún grado de dominancia al alelo de tipo salvaje, la primera letra del símbolo del locus está en mayúsculas. Por ejemplo, aquí son algunos de los alelos en el un locus del ratón de laboratorio, Mus musculus : A y , dominante amarillo; a + , tipo salvaje; y un bt , negro y fuego. losun alelo bt es recesivo al alelo de tipo salvaje, y el alelo A y es codominante al alelo de tipo salvaje. El A y alelo también se codominante a la una bt alelo, pero que muestra que la relación está más allá de los límites de las normas de nomenclatura genética del ratón.
Las reglas de la nomenclatura genética han evolucionado a medida que la genética se ha vuelto más compleja. Los comités han estandarizado las reglas para algunas especies, pero no para todas. Las reglas para una especie pueden diferir un poco de las reglas para una especie diferente. [7] [8]
Relación con otros conceptos genéticos [ editar ]
Alelos múltiples [ editar ]
Aunque cualquier individuo de un organismo diploide tiene a lo sumo dos alelos diferentes en cualquier locus (salvo las aneuploidías ), la mayoría de los genes existen en un gran número de versiones alélicas en la población en general. Si los alelos tienen diferentes efectos sobre el fenotipo, a veces sus relaciones de dominio pueden describirse como una serie.
Por ejemplo, el color del pelaje en gatos domésticos se ve afectado por una serie de alelos del gen TYR (que codifica la enzima tirosinasa ). Los alelos C , c b , c s y c a (a todo color, birmano , siamés y albino , respectivamente) producen diferentes niveles de pigmento y, por lo tanto, diferentes niveles de dilución de color. El alelo C (a todo color) es completamente dominante sobre los últimos tres y el alelo c a (albino) es completamente recesivo a los tres primeros. [9] [10] [11]
Autosómica frente dominio ligado al sexo [ editar ]
En los seres humanos y otros mamíferos especie, el sexo es determinado por dos cromosomas sexuales llamados el cromosoma X y el cromosoma Y . Las hembras humanas son típicamente XX ; los machos son típicamente XY . Los pares de cromosomas restantes se encuentran en ambos sexos y se denominan autosomas ; Los rasgos genéticos debidos a los loci en estos cromosomas se describen como autosómicos y pueden ser dominantes o recesivos. Los rasgos genéticos en los cromosomas X e Y se denominan ligados al sexo, porque están vinculados a los cromosomas sexuales, no porque sean característicos de uno u otro sexo. En la práctica, el término casi siempre se refiere a XLos rasgos vinculados y muchos de esos rasgos (como la deficiencia de la visión del color rojo-verde) no se ven afectados por el sexo. Las hembras tienen dos copias de cada locus genético que se encuentra en el cromosoma X, al igual que en los autosomas, y se aplican las mismas relaciones de dominancia. Sin embargo, los hombres tienen solo una copia de cada locus del gen del cromosoma X, y se describen como hemicigotos para estos genes. El cromosoma Y es mucho más pequeño que el X , y contiene un conjunto mucho más pequeño de genes, incluidos, entre otros, aquellos que influyen en la "masculinidad", como el gen SRY para el factor determinante de los testículos.. Las reglas de dominancia para los loci génicos ligados al sexo están determinadas por su comportamiento en la mujer: debido a que el macho tiene un solo alelo (excepto en el caso de ciertos tipos de aneuploidía del cromosoma Y ), ese alelo siempre se expresa independientemente de si es dominante o no. recesivo. Las aves tienen cromosomas sexualmente opuestos: las aves macho tienen ZZ y las aves hembra ZW cromosomas. Sin embargo, la herencia de rasgos recuerda al sistema XY de lo contrario; los pinzones machos de cebra pueden tener un gen de coloración blanca en uno de los dos cromosomas Z, pero las hembras siempre desarrollan una coloración blanca Los saltamontes tienen sistema XO. Las hembras tienen XX, pero los hombres solo X. No hay ningún cromosoma Y en absoluto.
Epistasis [ editar ]
Epistasis [" epi + stasis = sentarse en la parte superior"] es una interacción entre alelos en dos loci de genes diferentes que afectan a un solo rasgo, que a veces puede parecerse a una interacción de dominancia entre dos alelos diferentes en el mismo locus. La epistasis modifica la relación característica 9: 3: 3: 1 esperada para dos genes no epistáticos. Para dos loci, se reconocen 14 clases de interacciones epistáticas. Como ejemplo de epistasis recesiva , un locus gen puede determinar si un pigmento de flor es amarillo ( AA o Aa ) o verde ( aa), mientras que otro lugar determina si el pigmento se produce ( BB o Bb ) o no ( bb ). En una planta bb , las flores serán blancas, independientemente del genotipo del otro locus como AA , Aa o aa . La combinación bb no es dominante para el alelo A : más bien, el gen B muestra una epistasis recesiva al gen A , porque el locus Bcuando es homocigoto para el alelo recesivo ( bb ) suprime la expresión fenotípica de la Alugar. En un cruce entre dos plantas AaBb , esto produce una relación característica de 9: 3: 4 , en este caso de amarillo: verde: flores blancas.
En la epistasis dominante , un locus gen puede determinar pigmento amarillo o verde como en el ejemplo anterior: AA y Aa son amarillos y aa son verdes. Un segundo lugar determina si se produce un pigmento precursor ( dd ) o no ( DD o Dd ). Aquí, en una planta DD o Dd , las flores serán incoloras independientemente del genotipo en el locus A , debido al efecto epistático del alelo D dominante . Así, en un cruce entre dos plantas AaDd , 3/4 de las plantas serán incoloras, y los fenotipos amarillo y verde se expresan solo endd plantas. Esto produce una relación característica 12: 3: 1 de plantas blancas: amarillas: verdes.
La epistasis suplementaria ocurre cuando dos loci afectan el mismo fenotipo. Por ejemplo, si el color del pigmento es producido por CC o Cc pero no por cc , y por DD o Dd pero no por dd , entonces el pigmento no se produce en ninguna combinación genotípica con cc o dd . Es decir, ambos loci deben tener al menos un alelo dominante para producir el fenotipo. Esto produce una relación característica de 9: 7 de plantas pigmentadas a no pigmentadas. La epistasis complementaria en contraste produce una planta no pigmentada si y solo si el genotipo es cc y dd, y la relación característica es 15: 1 entre plantas pigmentadas y no pigmentadas. [12]
La genética clásica considera interacciones epistáticas entre dos genes a la vez. Ahora es evidente a partir de la genética molecular que todos los loci de genes están involucrados en interacciones complejas con muchos otros genes (por ejemplo, las vías metabólicas pueden involucrar decenas de genes), y esto crea interacciones epistáticas que son mucho más complejas que los modelos clásicos de dos locus. .
Principio de Hardy-Weinberg (estimación de la frecuencia de la portadora) [ editar ]
La frecuencia del estado heterocigoto (que es el estado portador para un rasgo recesivo) se puede estimar utilizando la fórmula de Hardy-Weinberg :
Esta fórmula se aplica a un gen con exactamente dos alelos y relaciona las frecuencias de esos alelos en una gran población con las frecuencias de sus tres genotipos en esa población.
Por ejemplo, si p es la frecuencia del alelo A , y q es la frecuencia del alelo a, entonces los términos p 2 , 2 pq y q 2 son las frecuencias de los genotipos AA , Aa y aa, respectivamente. Como el gen solo tiene dos alelos, todos los alelos deben ser A o a y p + q = 1 . Ahora, si A es completamente dominante para a, entonces la frecuencia del genotipo portador Aano se puede observar directamente (ya que tiene los mismos rasgos que el genotipo homocigótico AA ), sin embargo, se puede estimar a partir de la frecuencia del rasgo recesivo en la población, ya que es el mismo que el del genotipo homocigoto aa . es decir, las frecuencias alélicas individuales pueden estimarse: q = √ f (aa) , p = 1 - q , y de ellas se puede derivar la frecuencia del genotipo de la portadora: f (Aa) = 2 pq .
Esta fórmula se basa en una serie de suposiciones y en una estimación precisa de la frecuencia del rasgo recesivo. En general, cualquier situación del mundo real se desviará de estas suposiciones hasta cierto punto, introduciendo inexactitudes correspondientes en la estimación. Si el rasgo recesivo es raro, será difícil estimar su frecuencia con precisión, ya que se necesitará un tamaño de muestra muy grande.
Dominante frente ventajoso [ editar ]
La propiedad de "dominante" a veces se confunde con el concepto de ventajoso y la propiedad de "recesivo" a veces se confunde con el concepto de nocivo, pero los fenómenos son distintos. La dominancia describe el fenotipo de los heterocigotos con respecto a los fenotipos de los homocigotos y sin tener en cuenta el grado en que los diferentes fenotipos pueden ser beneficiosos o perjudiciales. Dado que muchos alelos de enfermedades genéticas son recesivos y debido a que la palabra dominancia tiene una connotación positiva, a menudo se asume que el fenotipo dominante es superior con respecto a la aptitud física. Esto no está asegurado sin embargo; como se explica a continuación, aunque la mayoría de los alelos de enfermedades genéticas son nocivos y recesivos, no todas las enfermedades genéticas son recesivas.
Sin embargo, esta confusión ha sido generalizada a lo largo de la historia de la genética y persiste hasta nuestros días. Abordar esta confusión fue una de las principales motivaciones para la publicación del principio de Hardy-Weinberg .
Mecanismos moleculares [ editar ]
La base molecular del dominio era desconocida para Mendel. Ahora se entiende que un locus genético incluye una larga serie (de cientos a miles) de bases o nucleótidos de ácido desoxirribonucleico (ADN) en un punto particular de un cromosoma. El dogma central de la biología molecular dice que "el ADN hace que el ARNproduce proteínas ", es decir, que el ADN se transcribe para hacer una copia de ARN, y el ARN se traduce para hacer una proteína. En este proceso, se pueden transcribir o no diferentes alelos en un locus, y si se transcriben, se pueden traducir a versiones ligeramente diferentes de la misma proteína (llamadas isoformas).). Las proteínas a menudo funcionan como enzimas que catalizan las reacciones químicas en la célula, que directa o indirectamente producen fenotipos. En cualquier organismo diploide, las secuencias de ADN de los dos alelos presentes en cualquier locus genético pueden ser idénticas (homocigotas) o diferentes (heterocigotas). Incluso si el locus del gen es heterocigoto a nivel de la secuencia de ADN, las proteínas producidas por cada alelo pueden ser idénticas. En ausencia de cualquier diferencia entre los productos proteicos, no se puede decir que ninguno de los alelos sea dominante (ver co-dominancia , arriba). Incluso si los dos productos proteicos son ligeramente diferentes ( aloenzimas ), es probable que produzcan el mismo fenotipo con respecto a la acción de la enzima, y de nuevo ninguno de los alelos puede decirse que sea dominante.
Pérdida de función y haplosuficiencia [ editar ]
La dominancia ocurre típicamente cuando uno de los dos alelos no es funcional a nivel molecular, es decir, no se transcribe o no produce un producto proteico funcional. Esto puede ser el resultado de una mutación que altera la secuencia de ADN del alelo. [ cita requerida ] Un organismo homocigoto para el alelo no funcional generalmente mostrará un fenotipo distintivo, debido a la ausencia del producto proteico. Por ejemplo, en humanos y otros organismos, la piel no pigmentada del fenotipo albino [13] se produce cuando un individuo es homocigoto para un alelo que codifica una versión no funcional de una enzima necesaria para producir el pigmento de la piel melanina. Es importante comprender que no es la falta de función lo que permite que el alelo se describa como recesivo: esta es la interacción con el alelo alternativo en el heterocigoto. Tres tipos generales de interacción son posibles:
- En el caso típico, el alelo funcional único produce suficiente proteína para producir un fenotipo idéntico al del homocigoto: esto se denomina haplosuficiencia . Por ejemplo, supongamos que la cantidad estándar de enzima producida en el homocigoto funcional es del 100%, con los dos alelos funcionales que contribuyen con el 50% cada uno. El único alelo funcional en el heterocigoto produce el 50% de la cantidad estándar de enzima, que es suficiente para producir el fenotipo estándar. Si el heterocigoto y el homocigoto de alelo funcional tienen fenotipos idénticos, el alelo funcional es dominante al alelo no funcional. Esto ocurre en el locus del gen albino: el heterocigoto produce enzima suficiente para convertir el pigmento precursor en melanina, y el individuo tiene una pigmentación estándar.
- Con menos frecuencia, la presencia de un único alelo funcional da un fenotipo que no es normal pero menos grave que el del homocigoto no funcional. Esto ocurre cuando el alelo funcional no es lo suficientemente bueno. Los términos haplo-insuficiencia y dominancia incompleta se aplican típicamente a estos casos. La interacción intermedia ocurre cuando el genotipo heterocigoto produce un fenotipo intermedio entre los dos homocigotos. Dependiendo de cuál de los dos homocigotos se parece más al heterocigoto, se dice que un alelo muestra una dominancia incompleta sobre el otro. Por ejemplo, en los seres humanos, el locus del gen de la Hb es responsable de la proteína de la cadena beta ( HBB ), que es una de las dos proteínas globinas que forman el pigmento de la sangre.hemoglobina . [13] Muchas personas son homocigotas para un alelo llamado Hb A ; algunas personas tienen un alelo alternativo llamado Hb S , ya sea como homocigotos o heterocigotos. Las moléculas de hemoglobina de loshomocigotos de Hb S / Hb S experimentan un cambio de forma que distorsiona la morfología de los glóbulos rojos y causa una forma grave de anemia potencialmente mortal llamada anemia de células falciformes . Las personas heterocigotas Hb A / Hb S para este alelo tienen una forma mucho menos grave de anemia llamada rasgo de células falciformes. Debido a que el fenotipo de la enfermedad de los heterocigotos Hb A / Hb S es más similar pero no idéntico al homocigoto Hb A / Hb A , se dice que el alelo Hb A es incompletamente dominante al alelo Hb S.
- En raras ocasiones, un solo alelo funcional en el heterocigoto puede producir un producto génico insuficiente para cualquier función del gen, y el fenotipo se parece al del homocigoto para el alelo no funcional. Esta completa haploinsuficiencia.es muy inusual En estos casos, se diría que el alelo no funcional es dominante al alelo funcional. Esta situación puede ocurrir cuando el alelo no funcional produce una proteína defectuosa que interfiere con la función adecuada de la proteína producida por el alelo estándar. La presencia de la proteína defectuosa "domina" la proteína estándar, y el fenotipo de la enfermedad del heterocigoto se asemeja más a la del homocigoto para dos alelos defectuosos. Tenga en cuenta que el término dominante a menudo se aplica incorrectamente a alelos defectuosos cuyo fenotipo homocigoto no se ha examinado, pero que causa un fenotipo distinto cuando es heterocigoto con el alelo normal. Este fenómeno ocurre en varias enfermedades de repetición de trinucleótidos , un ejemplo es la enfermedad de Huntington. [14]
Mutaciones dominantes negativos [ editar ]
Muchas proteínas normalmente son activas en la forma de un multímero, un agregado de copias múltiples de la misma proteína, también conocida como proteína homomultimérica o proteína homooligomérica . De hecho, la mayoría de las 83,000 enzimas diferentes de 9800 organismos diferentes en la Base de datos de enzimas BRENDA [15] representan homooligómeros. [16] Cuando la versión de tipo salvaje de la proteína está presente junto con una versión mutante, se puede formar un multímero mixto. Una mutación que conduce a una proteína mutante que interrumpe la actividad de la proteína de tipo salvaje en el multímero es una mutación dominante-negativa.
Una mutación dominante-negativa puede surgir en una célula somática humana y proporcionar una ventaja proliferativa a la célula mutante, lo que lleva a su expansión clonal. Por ejemplo, una mutación dominante negativa en un gen necesario para el proceso normal de muerte celular programada ( apoptosis ) en respuesta al daño en el ADN puede hacer que la célula sea resistente a la apoptosis. Esto permitirá la proliferación del clon incluso cuando esté presente un daño excesivo en el ADN. Dichas mutaciones dominantes negativas ocurren en el gen supresor de tumores p53 . [17] [18] La proteína de tipo salvaje P53 normalmente está presente como un multímero de cuatro proteínas (oligotetramer). Dominante negativo p53las mutaciones se producen en varios tipos de cáncer y lesiones precancerosas (p. ej., tumores cerebrales, cáncer de mama, lesiones orales precancerosas y cáncer bucal). [17]
Las mutaciones dominantes negativas también ocurren en otros genes supresores de tumores. Por ejemplo, se identificaron dos mutaciones en la línea germinal negativa-negativa en el gen mutado de Ataxia telangiectasia(ATM) que aumenta la susceptibilidad al cáncer de mama. [19] Las mutaciones negativas dominantes del factor de transcripción C / EBPα pueden causar leucemia mieloide aguda. [20] Las mutaciones negativas dominantes heredadas también pueden aumentar el riesgo de enfermedades distintas del cáncer. Las mutaciones dominantes negativas en el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ) se asocian con resistencia severa a la insulina, diabetes mellitus e hipertensión. [21]
Las mutaciones dominantes negativas también se han descrito en organismos distintos de los humanos. De hecho, el primer estudio que informó que una proteína mutante inhibe la función normal de una proteína de tipo salvaje en un multímero mixto fue con el bacteriófago T4 proteína de la fibra de la cola GP37. [22] Las mutaciones que producen una proteína truncada en lugar de una proteína mutante de longitud completa parecen tener el mayor efecto negativo dominante en los estudios de P53, ATM, C / EBPα y bacteriófago T4 GP37.
Enfermedades genéticas dominantes y recesivas en humanos [ editar ]
En los seres humanos, muchos rasgos genéticos o enfermedades se clasifican simplemente como "dominantes" o "recesivas". Especialmente con las llamadas enfermedades recesivas, que de hecho son un factor de los genes recesivos, pero que pueden simplificar en exceso la base molecular subyacente y llevar a una mala interpretación de la naturaleza del dominio. Por ejemplo, la enfermedad genética recesiva fenilcetonuria (PKU) [23] resulta de cualquiera de un gran número (> 60) de alelos en el locus del gen para la enzima fenilalanina hidroxilasa ( HAP ). [24] Muchos de estos alelos producen poca o ninguna HAP , como resultado de lo cual el sustrato fenilalanina(Phe) y sus subproductos metabólicos se acumulan en elsistema nervioso central y puede causar discapacidad intelectual severa si no se trata.
Los genotipos y las consecuencias fenotípicas de las interacciones entre tres alelos se muestran en la siguiente tabla: [25]
| Genotipo | Actividad de PAH | [ Phe ] conc | PKU? |
|---|---|---|---|
| Automóvil club británico | 100% | 60 uM | No |
| AB | 30% | 120 uM | No |
| CC | 5% | 200 ~ 300 uM | Hiperfenilalaninemia |
| cama y desayuno | 0.3% | 600 ~ 2400 uM | Sí |
En personas no afectadas homocigotas para un alelo funcional estándar ( AA ), la actividad de la HAP es estándar (100%), y la concentración de fenilalanina en la sangre [ Phe ] es de aproximadamente 60 uM. En personas no tratadas homocigotas para uno de los alelos de PKU ( BB ), la actividad de la HAP es cercana a cero, [Phe] de diez a cuarenta veces el estándar, y el individuo manifiesta PKU.
En el heterocigoto AB , la actividad de la HAP es solo del 30% (no del 50%) del estándar, la [ Phe ] de la sangre se eleva dos veces y la persona no manifiesta PKU. Por lo tanto, el alelo A es dominante al alelo B con respecto a la PKU, pero el alelo B es completamente dominante al alelo A con respecto a su efecto molecular, la determinación del nivel de actividad de PAH (0,3% <30 .="" 100="" font="" nbsp="">Finalmente, el alelo A es un dominante incompleto para Bcon respecto a [Phe], como 60 uM <120 600="" font="" nbsp="" um.="" um="">Tenga en cuenta una vez más que es irrelevante para la cuestión de la dominancia que el alelo recesivo produce un fenotipo [Phe] más extremo.
Para un tercer alelo C , un homocigoto CC produce una cantidad muy pequeña de enzima PAH , lo que resulta en un nivel algo elevado de [ Phe ] en la sangre, una condición llamada hiperfenilalanininemia , que no produce discapacidad intelectual.
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