La canalización es una medida de la capacidad de una población para producir el mismo fenotipoindependientemente de la variabilidad de su entorno o genotipo . Es una forma de robustez evolutiva . El término fue acuñado en 1942 por CH Waddington para capturar el hecho de que "las reacciones de desarrollo, como ocurren en los organismos sometidos a la selección natural ... se ajustan para lograr un resultado final definido independientemente de las variaciones menores en las condiciones durante el curso de la reacción ". [1] Utilizó esta palabra en lugar de robustez para tener en cuenta que los sistemas biológicos no son tan robustos de la misma manera que, por ejemplo, los sistemas de ingeniería.
La robustez biológica o la canalización se producen cuando las vías de desarrollo están determinadas por la evolución . Waddington introdujo el concepto de paisaje epigenético , en el que el estado de un organismo rueda "cuesta abajo" durante el desarrollo. En esta metáfora, un rasgo canalizado se ilustra como un valle (al que él llamó criadero ) encerrado por altas crestas, guiando con seguridad el fenotipo a su "destino". Waddington afirmó que los canales se forman en el paisaje epigenético durante la evolución, y que esta heurística es útil para comprender las cualidades únicas de la robustez biológica.
La asimilación genética [ editar ]
Waddington utilizó el concepto de canalización para explicar sus experimentos sobre asimilación genética . [3] En estos experimentos, expuso las pupas de Drosophila al choque térmico. Esta perturbación ambiental causó que algunas moscas desarrollaran un fenotipo sin venas . Luego seleccionó para crossveinless. Eventualmente, el fenotipo sin vena apareció incluso sin choque térmico. A través de este proceso de asimilación genética, un fenotipo inducido por el medio ambiente se había heredado. Waddington explicó esto como la formación de un nuevo canal en el paisaje epigenético .
Sin embargo, es posible explicar la asimilación genética utilizando solo genética cuantitativa y un modelo de umbral, sin referencia al concepto de canalización. [4] [5] [6] [7] Sin embargo, los modelos teóricos que incorporan un complejo mapa genotipo-fenotipo han encontrado evidencia de la evolución de la robustez fenotípica [8] quecontribuye a la asimilación genética, [9] incluso cuando la selección es solo para estabilidad del desarrollo y no para un fenotipo particular, por lo que los modelos genéticos cuantitativos no se aplican. Estos estudios sugieren que la heurística de canalización aún puede ser útil, más allá del concepto más simple de robustez.
La congruencia hipótesis [ editar ]
Ni la canalización ni la robustez son cantidades simples para cuantificar: siempre es necesario especificar qué rasgo se canaliza (robusto) a qué perturbaciones. Por ejemplo, las perturbaciones pueden provenir del medio ambiente o de mutaciones . Se ha sugerido que diferentes perturbaciones tienen efectos congruentes en el desarrollo que tiene lugar en un paisaje epigenético. [10] [11] [12] [13] [14] Sin embargo, esto podría depender del mecanismo molecular responsable de la robustez y ser diferente en diferentes casos. [15]
Capacitancia evolutiva [ editar ]
La metáfora de la canalización sugiere que los fenotipos son muy robustos para pequeñas perturbaciones, para las cuales el desarrollo no sale del canal y regresa rápidamente, con poco efecto en el resultado final del desarrollo. Pero las perturbaciones cuya magnitud excede un cierto umbral saldrán del canal, moviendo el proceso de desarrollo hacia un territorio inexplorado. La robustez fuerte hasta un límite, con poca robustez más allá, es un patrón que podría aumentar la capacidad de evolución en un entorno fluctuante. [16] La canalización genética podría permitir la capacidad evolutiva , donde la diversidad genética fuera del canal se acumula en una población a lo largo del tiempo, protegida de la selección naturalPorque normalmente no afecta a los fenotipos. Esta diversidad oculta podría ser desencadenada por cambios extremos en el medio ambiente o por cambios moleculares, liberando variaciones genéticas previamente crípticas que pueden contribuir a un rápido estallido de la evolución.
El enfoque del gen candidato para realizar estudios de asociación genética se centra en las asociaciones entre la variación genética dentro de genes de interés preespecificados y fenotipos o estados de enfermedad. Esto contrasta con los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que analizan todo el genoma en busca de una variación genética común. Los genes candidatos a menudo se seleccionan para un estudio basado en unconocimiento a priori del impacto funcional biológico del gen en el rasgo o enfermedad en cuestión. [1] [2]La razón detrás de enfocarse en la variación alélica en regiones específicas y biológicamente relevantes del genoma es que ciertas mutaciones afectarán directamente la función del gen en cuestión y conducirán al fenotipo o estado de la enfermedad que se investiga. Este enfoque generalmente utiliza el diseño del estudio de casos y controlespara intentar responder a la pregunta: "¿Se ve con más frecuencia un alelo de un gen candidato en sujetos con la enfermedad que en sujetos sin la enfermedad?" [1] GWAS subsiguientes generalmente no han replicado los genes candidatos hipotéticamente asociados con rasgos complejos . [3] [4] [5]El fracaso de los estudios de genes candidatos para arrojar luz sobre los genes específicos subyacentes a tales rasgos se ha atribuido a un poder estadístico insuficiente .
Selección [ editar ]
Los genes candidatos adecuados generalmente se seleccionan según su relevancia biológica, fisiológica o funcional conocida para la enfermedad en cuestión. Este enfoque está limitado por su confianza en el conocimiento existente sobre la biología conocida o teórica de la enfermedad. Sin embargo, las herramientas moleculares desarrolladas más recientemente están permitiendo conocer los mecanismos de la enfermedad y localizar regiones potenciales de interés en el genoma. Estudios de asociación del genoma y de rasgos cuantitativos locus cartografía (QTL) examinar la variación común a través de todo el genoma, y como tal pueden detectar una nueva región de interés que se encuentra en o cerca de un gen candidato potencial. Microarraylos datos permiten a los investigadores examinar la expresión génica diferencial entre casos y controles, y pueden ayudar a identificar nuevos genes potenciales de interés. [7]
La gran variabilidad entre organismos a veces puede dificultar la distinción entre la variación normal en el SNP de un gen candidato y la variación asociada a la enfermedad. [8] Al analizar grandes cantidades de datos, hay varios otros factores que pueden ayudar a llevar a la variante más probable. Estos factores incluyen las prioridades en los SNP, el riesgo relativo de cambio funcional en los genes y el desequilibrio de enlace entre los SNP. [9]
Además, la disponibilidad de información genética a través de bases de datos en línea permite a los investigadores extraer datos existentes y recursos basados en la web para nuevos objetivos genéticos candidatos. [10] Muchas bases de datos en línea están disponibles para investigar genes de diferentes especies.
- Gene es una de esas bases de datos que permite el acceso a información sobre fenotipos, vías y variaciones de muchos genes a través de las especies.
- Cuando se examina la funcionalidad entre los genes en las vías, el Consorcio de Ontología Genética puede ayudar a mapear estas relaciones. El Proyecto GO describe los productos genéticos de tres maneras diferentes a través de una manera independiente de la especie: procesos biológicos, componentes celulares y funciones moleculares. El uso de esta información puede fomentar el conocimiento a priori de una vía y, por lo tanto, ayudar a elegir el gen candidato más probable involucrado.
- Topp Gene es otra base de datos útil que permite a los usuarios priorizar genes candidatos mediante anotaciones funcionales o análisis de red. [11] ToppGene ayuda a los investigadores a seleccionar un subconjunto de genes candidatos probables de conjuntos más grandes de genes candidatos, probablemente descubiertos a través de tecnologías genómicas de alto rendimiento.
- Lynx es una plataforma integrada de biología de sistemas que permite a los usuarios priorizar los genes candidatos utilizando tanto anotaciones funcionales como redes de asociación de pares de genes. [12] Lynx proporciona dos herramientas sofisticadas de priorización, Cheetoh [13] y PINTA [14] para ayudar a los usuarios a seleccionar genes candidatos de todo el genoma en función de la relevancia para la lista de genes de entrada, que puede ser una lista de genes conocidos que contribuyen a cierta enfermedad o fenotipo, o gen expresado diferencialmente de la tecnología de secuenciación de ARN de próxima generación.
Antes de la aproximación candidato-gen [ editar ]
Antes de que el enfoque del gen candidato se desarrollara por completo, se utilizaron otros métodos para identificar genes vinculados a estados de enfermedad. Estos métodos estudiaron el vínculo genético y la clonación posicional mediante el uso de un cribado genético, y fueron efectivos para identificar genes de riesgo relativo en enfermedades mendelianas. [9] Sin embargo, estos métodos no son tan beneficiosos cuando se estudian enfermedades complejas por varias razones: [9]
- Las enfermedades complejas tienden a variar tanto en la edad de inicio como en la gravedad. Esto puede ser debido a la variación en la penetrancia y la expresividad . [15] Para la mayoría de las enfermedades humanas, la expresividad variable del fenotipo de la enfermedad es la norma. Esto hace que la elección de un grupo de edad específico o marcador fenotípico sea más difícil de seleccionar para el estudio. [9]
- Los orígenes de la enfermedad compleja involucran muchas vías biológicas, algunas de las cuales pueden diferir entre los fenotipos de la enfermedad. [9]
- Lo más importante es que las enfermedades complejas a menudo ilustran la heterogeneidad genética: se pueden encontrar múltiples genes que interactúan y producen un estado de enfermedad. A menudo, cada gen individual es parcialmente responsable del fenotipo producido y del riesgo general del trastorno. [9] [16]
A pesar de los inconvenientes de los estudios de análisis de ligamiento, son útiles en estudios preliminares para aislar genes vinculados a enfermedades. [17]
Críticas [ editar ]
Un estudio de genes candidatos busca equilibrar el uso de datos mientras intenta minimizar la posibilidad de crear resultados falsos positivos o negativos. [9] Debido a que este equilibrio a menudo puede ser difícil, hay varias críticas al enfoque del gen candidato que es importante entender antes de comenzar un estudio de este tipo. Por ejemplo, se ha demostrado que el enfoque del gen candidato produce una alta tasa de falsos positivos, lo que requiere que los hallazgos de asociaciones genéticas únicas se traten con gran precaución. [18] .
Una crítica es que los hallazgos de asociación dentro de los estudios de genes candidatos no se han replicado fácilmente en estudios de seguimiento. [19] Por ejemplo, una investigación reciente sobre 18 genes candidatos bien estudiados para la depresión (10 publicaciones o más cada uno) no pudo identificar ninguna asociación significativa con la depresión, a pesar de usar muestras de órdenes de magnitud más grandes que las de las publicaciones originales. [20] Además de los problemas estadísticos (por ejemplo, estudios de poca potencia), a menudo se ha culpado a la estratificación de la población por esta inconsistencia; por lo tanto, también se debe tener cuidado con respecto a qué criterios definen un determinado fenotipo, así como otras variaciones en el estudio de diseño. [9]
Además, debido a que estos estudios incorporan conocimiento a priori , algunos críticos argumentan que nuestro conocimiento no es suficiente para hacer predicciones. Por lo tanto, los resultados obtenidos de estos enfoques "basados en hipótesis" dependen de la capacidad de seleccionar candidatos plausibles del genoma, en lugar de utilizar un enfoque anónimo. El conocimiento limitado de la enfermedad compleja puede dar como resultado un "cuello de botella de información", que se puede superar mediante genómica comparativa en diferentes especies. [21] Este sesgo también se puede superar al elegir cuidadosamente los genes en función de los factores con mayor probabilidad de estar involucrados en el fenotipo. [9]
Estas críticas son importantes para recordar ya que uno examina su enfoque experimental. Con cualquier otro método científico, el enfoque del gen candidato en sí está sujeto a críticas, pero aún así se ha demostrado que es una herramienta poderosamente efectiva para estudiar la composición genética de rasgos complejos . [21]
Uso en estudios de investigación [ editar ]
El enfoque del gen candidato es una herramienta poderosa para estudiar enfermedades complejas, particularmente si sus limitaciones son superadas por un enfoque amplio y complementario. Uno de los primeros éxitos en este campo fue encontrar una mutación de base única en la región no codificante de APOC3 (gen de apolipoproteína C3) que se asociaba con mayores riesgos de hipertrigliceridemia y aterosclerosis. [22] En un estudio realizado por Kim et al., Los genes relacionados con el rasgo de la obesidad en cerdos y humanos se descubrieron utilizando genómica comparativa y heredabilidad cromosómica. [21] Al usar estos dos métodos, los investigadores pudieron superar la crítica de que los estudios de genes candidatos se centran únicamente en el conocimiento previo. La genómica comparativa se completó mediante el examen de humanos y cerdos.QTL através de un método conocido como GCTA ( análisis de rasgos complejos de todo el genoma ), que permitió a los investigadores mapear la varianza genética a cromosomas específicos. Esto permitió que el parámetro de heredabilidad permitiera comprender dónde estaba la variación fenotípica en regiones cromosómicas específicas, extendiéndose así a marcadores y genes candidatos dentro de estas regiones. Otros estudios también pueden usar métodos computacionales para encontrar genes candidatos de manera generalizada y complementaria, como un estudio de Tiffin et al. Estudiando genes vinculados a la diabetes tipo 2. [8]
Muchos estudios han utilizado de manera similar los genes candidatos como parte de un enfoque multidisciplinario para examinar un rasgo o fenotipo. Un ejemplo de manipulación de genes candidatos se puede ver en un estudio realizado por Martin E. Feder sobre proteínas de choque térmico y su función en Drosophila melanogaster . [23] Feder diseñó un enfoque holístico para estudiar Hsp70, un gen candidato que se suponía que jugaba un papel en cómo un organismo se adaptaba al estrés. Drosophilaes un organismo modelo de gran utilidad para estudiar este rasgo debido a la forma en que puede soportar un número diverso de enfoques genéticos para estudiar un gen candidato. Los diferentes enfoques que tomó este estudio incluyeron tanto la modificación genética del gen candidato (utilizando la recombinación homóloga específica del sitio y la expresión de varias proteínas), como el examen de la variación natural de Hsp70. Concluyó que los resultados de estos estudios proporcionaron una visión multifacética de la Hsp70. La manipulación de los genes candidatos también se observa en el estudio de Caspar C. Chater sobre el origen y la función de los estomas en Phsycomitrella patens., un musgo. PpSMF1, PpSMF2 y PpSCRM1 fueron los tres genes candidatos que fueron derribados por recombinación homóloga para ver cualquier cambio en el desarrollo de los estomas. Con el experimento de derribo, Chater observó que PpSMF1 y PpSCRM1 eran responsables del desarrollo de estomas en P. patens. [24]Al diseñar y modificar estos genes candidatos, pudieron confirmar las formas en que este gen estaba vinculado a un fenotipo de cambio. La comprensión del contexto natural e histórico en el que operan estos fenotipos mediante el examen de la estructura del genoma natural complementa esto.
Un portador hereditario (o simplemente portador ), es una persona u otro organismo que ha heredado un alelo recesivo para un rasgo genético o mutación, pero generalmente no muestra ese rasgo ni muestra síntomas de la enfermedad . Sin embargo, los portadores son capaces de pasar el alelo a su descendencia, que luego puede expresar la genética si heredan el alelo recesivo de ambos padres. La probabilidad de que dos portadores tengan un hijo con la enfermedad es del 25%. Este fenómeno es un resultado directo de la naturaleza recesiva de muchos genes.
Genes ligados al X [ editar ]
La reina Victoria y sus hijas, las princesas Alice y Beatrix, eran portadoras del gen de la hemofilia ligada a X (un alelo anormal de un gen, necesario para producir uno de los factores de coagulación de la sangre). Ambos tenían hijos que continuaron transmitiendo el gen a las generaciones posteriores de las casas reales de España y Rusia, con las que se casaron. [2] Dado que los hombres solo tienen un cromosoma X, los hombres que portaban el gen alterado tenían hemofilia B. Las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que una copia de un gen recesivo ligado a X haría que fueran portadores asintomáticos. Estas hembras simplemente se lo pasaron a la mitad de sus hijos. [3]
Fibrosis quística [ editar ]
Hasta 1 de cada 25 individuos de ascendencia del norte de Europa pueden considerarse portadores de mutaciones ( genes CFTR ) que pueden provocar fibrosis quística . La enfermedad aparece solo cuando dos de estos portadores tienen hijos, ya que cada embarazo entre ellos tendrá un 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad. Aunque solo aproximadamente 1 de cada 3,000 recién nacidos caucásicos tiene FQ, hay más de 900 mutaciones conocidas del gen que causa la FQ. Las pruebas actuales buscan las mutaciones más comunes. [4]
Las pruebas genéticas se pueden usar para determinar si una persona porta una o más mutaciones del gen de la FQ y cuántas copias de cada mutación. La prueba analiza el ADN de una persona , que se toma de las células en una muestra de sangre o de las células que se raspan suavemente dentro de la boca.
Las mutaciones examinadas por la prueba varían según el grupo étnico de una persona o por la aparición de FQ en la familia. Más de 10 millones de estadounidenses, incluido 1 de cada 25 estadounidenses de raza blanca, son portadores de una mutación del gen de la FQ. La FQ está presente en otras razas, aunque no tan frecuentemente como en individuos caucásicos. 1 de cada 46 hispanoamericanos, 1 de cada 65 afroamericanos y 1 de cada 90 asiáticos son portadores de una mutación del gen de la FQ. [4]
Anemia de células falciformes [ editar ]
La anemia de células falciformes es el trastorno genético más común entre los afroamericanos en los Estados Unidos. Mientras que aproximadamente el 8% son portadores, 1 de 375 afroamericanos nacen con la enfermedad. Los portadores suelen ser asintomáticos, pero pueden mostrar síntomas a grandes altitudes o en ambientes con poco oxígeno como en casos de ejercicio extremo. [4] También se sabe que los portadores son resistentes a la malaria, lo que sugiere que existe una ventaja heterocigótica en ciertas regiones de África. Esta es una explicación probable de por qué la enfermedad es más frecuente entre los afroamericanos .
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