La duplicación de genes (o duplicación cromosómica o amplificación de genes ) es un mecanismo importante a través del cual se genera nuevo material genético durante la evolución molecular . Se puede definir como cualquier duplicación de una región de ADN que contiene un gen . Las duplicaciones de genes pueden surgir como productos de varios tipos de errores en la maquinaria de replicación y reparación de ADN , así como a través de la captura fortuita por elementos genéticos egoístas. Las fuentes comunes de duplicación de genes incluyen la recombinación ectópica , el evento de retrotransposición , la aneuploidía , la poliploidíayDeslizamiento de replicación .
Mecanismos de duplicación [ editar ]
Recombinación ectópica [ editar ]
Las duplicaciones surgen de un evento denominado cruce desigual que ocurre durante la meiosis entre cromosomas homólogos desalineados. La probabilidad de que esto ocurra es una función del grado de intercambio de elementos repetitivos entre dos cromosomas. Los productos de esta recombinación son una duplicación en el sitio del intercambio y una eliminación recíproca. La recombinación ectópica suele estar mediada por la similitud de secuencia en los puntos de interrupción duplicados, que forman repeticiones directas. Los elementos genéticos repetitivos, como los elementos transponibles , ofrecen una fuente de ADN repetitivo que puede facilitar la recombinación, y a menudo se encuentran en puntos de ruptura de duplicación en plantas y mamíferos. [2]
Deslizamiento de la replicación [ editar ]
El deslizamiento de la replicación es un error en la replicación del ADN que puede producir duplicaciones de secuencias genéticas cortas. Durante la replicación, la ADN polimerasa comienza a copiar el ADN. En algún momento durante el proceso de replicación, la polimerasa se disocia del ADN y la replicación se detiene. Cuando la polimerasa se vuelve a unir a la cadena de ADN, alinea la cadena de replicación a una posición incorrecta y, de manera incidental, copia la misma sección más de una vez. El deslizamiento de la replicación a menudo también se facilita mediante secuencias repetitivas, pero solo requiere unas pocas bases de similitud.
Retrotransposición [ editar ]
Durante la invasión celular por un retroelemento o retrovirus en replicación, las proteínas virales copian su genoma mediante la transcripción inversa del ARN al ADN. Si las proteínas virales se unen aberrantemente al ARNm celular, pueden transcribir de forma inversa las copias de los genes para crear retrogenes. Los retrogenes generalmente carecen de secuencias intrónicas y con frecuencia contienen secuencias poli, que también están integradas en el genoma. Muchos retrogenes muestran cambios en la regulación génica en comparación con sus secuencias genéticas parentales, que a veces dan como resultado funciones novedosas.
Aneuploidía [ editar ]
La aneuploidía ocurre cuando la no disyunción en un solo cromosoma produce un número anormal de cromosomas. La aneuploidía es a menudo dañina y en los mamíferos regularmente conduce a abortos espontáneos (abortos involuntarios). Algunos individuos aneuploides son viables, por ejemplo, la trisomía 21 en humanos, lo que conduce al síndrome de Down . La aneuploidía a menudo altera la dosificación de genes en formas que son perjudiciales para el organismo; por lo tanto, es poco probable que se propague a través de las poblaciones.
Whole duplicación del genoma [ editar ]
La duplicación del genoma completo, o poliploidía , es un producto de la no disyunción durante la meiosis, lo que da como resultado copias adicionales de todo el genoma. La poliploidia es común en las plantas, pero históricamente también se ha producido en animales, con dos rondas de duplicación del genoma completo en el linaje de vertebrados que lleva a los humanos. [3] Después de las duplicaciones de todo el genoma, finalmente se pierden muchos conjuntos de genes adicionales, volviendo al estado de singleton. Sin embargo, la retención de muchos genes, especialmente los genes Hox , ha llevado a la innovación adaptativa.
La poliploidia también es una fuente bien conocida de especiación, ya que las crías, que tienen diferentes números de cromosomas en comparación con las especies progenitoras, a menudo son incapaces de cruzarse con organismos no poliploides. Se cree que las duplicaciones de todo el genoma son menos perjudiciales que la aneuploidía, ya que la dosis relativa de los genes individuales debería ser la misma.
Como un evento evolutivo [ editar ]
Tasa de duplicación de genes [ editar ]
Las comparaciones de genomas demuestran que las duplicaciones de genes son comunes en la mayoría de las especies investigadas. Esto se indica mediante números de copia variables (variación del número de copia) en el genoma de los humanos [4] [5] o moscas de la fruta [6] . Sin embargo, ha sido difícil medir la velocidad a la que se producen tales duplicaciones. Estudios recientes arrojaron una primera estimación directa de la tasa de duplicación de genes en todo el genoma en C. elegans , el primer eucariota multicelular para el cual se disponía de una estimación. La tasa de duplicación de genes en C. elegans es del orden de 10 −7duplicaciones / gen / generación, es decir, en una población de 10 millones de gusanos, uno tendrá una duplicación de genes por generación. Esta tasa es dos órdenes de magnitud mayor que la tasa espontánea de mutación puntual por sitio de nucleótido en esta especie. [7] Los estudios más antiguos (indirectos) informaron tasas de duplicación específicas de locus en bacterias, Drosophila y humanos que varían de 10 −3 a 10 −7 / gen / generación. [8] [9] [10]
Neofuncionalización [ editar ]
Las duplicaciones de genes son una fuente esencial de novedad genética que puede conducir a la innovación evolutiva. La duplicación crea redundancia genética, donde la segunda copia del gen a menudo está libre de presión selectiva , es decir, las mutaciones de la misma no tienen efectos perjudiciales para su organismo huésped. Si una copia de un gen experimenta una mutación que afecta su función original, la segunda copia puede servir como "pieza de repuesto" y continuar funcionando correctamente. Por lo tanto, los genes duplicados acumulan mutaciones más rápido que un gen funcional de copia única, a lo largo de generaciones de organismos, y es posible que una de las dos copias desarrolle una función nueva y diferente. Algunos ejemplos de dicha neofuncionalización son la aparente mutación de un gen digestivo duplicado en una familia de peces de hielo.en un gen anticongelante y la duplicación que conduce a un nuevo gen del veneno de serpiente [11] y la síntesis de 1 beta-hidroxitestosterona en cerdos. [12]
Se cree que la duplicación de genes desempeña un papel importante en la evolución ; Esta postura ha sido sostenida por miembros de la comunidad científica por más de 100 años. [13] Susumu Ohno fue uno de los desarrolladores más famosos de esta teoría en su libro clásico Evolución por duplicación de genes (1970). [14]Ohno argumentó que la duplicación de genes es la fuerza evolutiva más importante desde la aparición del ancestro común universal . [15] Los eventos principales de duplicación del genoma pueden ser bastante comunes. Se cree que todo el genoma de la levadura se duplicó hace unos 100 millones de años. [16] PlantasSon los duplicadores de genoma más prolíficos. Por ejemplo, el trigo es hexaploide (un tipo de poliploide ), lo que significa que tiene seis copias de su genoma.
Subfuncionalización [ editar ]
Otro posible destino para los genes duplicados es que ambas copias son igualmente libres de acumular mutaciones degenerativas, siempre que la otra copia complemente cualquier defecto. Esto conduce a un modelo neutral de "subfuncionalización" o DDC (duplicación-degeneración-complementación), [17] [18] en el que la funcionalidad del gen original se distribuye entre las dos copias. Ninguno de los dos genes puede perderse, ya que ambos ahora realizan funciones importantes no redundantes, pero en última instancia ninguno es capaz de lograr una funcionalidad novedosa.
La subfuncionalización puede ocurrir a través de procesos neutrales en los que se acumulan mutaciones sin efectos perjudiciales o beneficiosos. Sin embargo, en algunos casos, la subfuncionalización puede ocurrir con claros beneficios de adaptación. Si un gen ancestral es pleiotrópico y realiza dos funciones, a menudo ninguna de estas dos funciones puede cambiarse sin afectar la otra función. De esta manera, la partición de las funciones ancestrales en dos genes separados puede permitir la especialización adaptativa de las subfunciones, lo que brinda un beneficio adaptativo. [19]
Pérdida [ editar ]
A menudo, la variación genómica resultante conduce a trastornos neurológicos dependientes de la dosificación génica, como el síndrome de Rett y la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher . [20] Es probable que tales mutaciones perjudiciales se pierdan en la población y no se conserven o desarrollen funciones novedosas. Sin embargo, muchas duplicaciones no son, de hecho, perjudiciales o beneficiosas, y estas secuencias neutrales pueden perderse o propagarse a través de la población a través de fluctuaciones aleatorias a través de la deriva genética .
Identificando duplicaciones en genomas secuenciados [ editar ]
Criterios y exploraciones del genoma individuales [ editar ]
Los dos genes que existen después de un evento de duplicación de genes se llaman parálogos y generalmente codifican proteínas con una función y / o estructura similar. Por el contrario, los genes ortólogos presentes en diferentes especies, cada uno de ellos se derivan originalmente de la misma secuencia ancestral. (Ver Homología de secuencias en genética ).
Es importante (pero a menudo difícil) diferenciar entre parálogos y ortólogos en la investigación biológica. Los experimentos sobre la función del gen humano a menudo se pueden llevar a cabo en otras especies si se puede encontrar un homólogo a un gen humano en el genoma de esa especie, pero solo si el homólogo es ortólogo. Si son parálogos y resultan de un evento de duplicación de genes, es probable que sus funciones sean demasiado diferentes. Una o más copias de genes duplicados que constituyen una familia de genes pueden verse afectadas por la inserción de elementos transponibles que causan una variación significativa entre ellos en su secuencia y, finalmente, pueden ser responsables de la evolución divergente . Esto también puede dar las posibilidades y la tasa de conversión de genes entre los homólogos de duplicados de genes debido a una menor o ninguna similitud en sus secuencias.
Los parálogos se pueden identificar en genomas individuales a través de una comparación de secuencia de todos los modelos de genes anotados entre sí. Dicha comparación se puede realizar en secuencias de aminoácidos traducidas (por ejemplo, BLASTp, tBLASTx) para identificar duplicaciones antiguas o en secuencias de nucleótidos de ADN (por ejemplo, BLASTn, megablasto) para identificar duplicaciones más recientes. La mayoría de los estudios para identificar duplicaciones de genes requieren los mejores éxitos recíprocos o difusos los mejores éxitos recíprocos, donde cada parálogo debe ser la mejor coincidencia del otro en una comparación de secuencia. [21]
La mayoría de las duplicaciones de genes existen como repeticiones de baja copia (LCR), más bien secuencias altamente repetitivas como elementos transponibles. Se encuentran principalmente en las regiones pericentronómicas , subteloméricas e intersticiales de un cromosoma. Muchos LCR, debido a su tamaño (> 1Kb), similitud y orientación, son altamente susceptibles a duplicaciones y eliminaciones.
Microarreglos genómicos detectan duplicaciones [ editar ]
Las tecnologías como los microarreglos genómicos , también denominados hibridación genómica comparativa (array CGH), se utilizan para detectar anomalías cromosómicas, como las microduplicaciones, de manera altamente productiva a partir de muestras de ADN genómico. En particular, la tecnología de microarrays de ADN puede monitorear simultáneamente los niveles de expresión de miles de genes en muchos tratamientos o condiciones experimentales, lo que facilita enormemente los estudios evolutivos de la regulación de genesdespués de la duplicación o la especiación de genes . [22] [23]
Secuenciación de la próxima generación [ editar ]
Las duplicaciones de genes también se pueden identificar mediante el uso de plataformas de secuenciación de próxima generación. El medio más simple para identificar las duplicaciones en los datos de resecuenciación genómica es mediante el uso de lecturas de secuenciación de extremos pareados. Las duplicaciones en tándem se indican mediante la secuenciación de pares de lectura que se asignan en orientaciones anormales. A través de una combinación de mayor cobertura de secuencia y orientación de mapeo anormal, es posible identificar duplicaciones en los datos de secuenciación genómica.
Como amplificación [ editar ]
La duplicación de genes no constituye necesariamente un cambio duradero en el genoma de una especie. De hecho, tales cambios a menudo no duran más allá del organismo huésped inicial. Desde la perspectiva de la genética molecular , la amplificación es una de las muchas formas en que un gen puede ser sobreexpresado . La amplificación genética puede ocurrir artificialmente, como con el uso de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa para amplificar cadenas cortas de ADN in vitro utilizando enzimas , o puede ocurrir naturalmente, como se describió anteriormente. Si se trata de una duplicación natural, todavía puede tener lugar en una célula somática , en lugar de en una línea germinal. Célula (que sería necesaria para un cambio evolutivo duradero).
Papel en el cáncer [ editar ]
Las duplicaciones de oncogenes son una causa común de muchos tipos de cáncer . En tales casos, la duplicación genética ocurre en una célula somática y afecta solo al genoma de las células cancerosas, no a todo el organismo, y mucho menos a cualquier descendencia posterior.
| Tipo de cancer | Amplificaciones de genes asociados | Prevalencia de amplificación en el tipo de cáncer (porcentaje) |
|---|---|---|
| Cáncer de mama | MI C | 20% [24] |
| ERBB2 ( HER2 ) | 20% [24] | |
| CCND1 ( ciclina D1 ) | 15-20% [24] | |
| FGFR1 | 12% [24] | |
| FGFR2 | 12% [24] | |
| Cáncer de cuello uterino | MI C | 25–50% [24] |
| ERBB2 | 20% [24] | |
| Cáncer colonrectal | HRAS | 30% [24] |
| KRAS | 20% [24] | |
| MI B | 15-20% [24] | |
| Cáncer de esófago | MI C | 40% [24] |
| CCND1 | 25% [24] | |
| MDM2 | 13% [24] | |
| Cáncer gástrico | CCNE ( ciclina E ) | 15% [24] |
| KRAS | 10% [24] | |
| REUNIÓ | 10% [24] | |
| Glioblastoma | ERBB1 ( EGFR ) | 33–50% [24] |
| CDK4 | 15% [24] | |
| Cáncer de cabeza y cuello | CCND1 | 50% [24] |
| ERBB1 | 10% [24] | |
| MI C | 7-10% [24] | |
| Cancer hepatocelular | CCND1 | 13% [24] |
| Neuroblastoma | MYCN | 20–25% [24] |
| Cáncer de ovarios | MI C | 20-30% [24] |
| ERBB2 | 15-30% [24] | |
| AKT2 | 12% [24] | |
| Sarcoma | MDM2 | 10–30% [24] |
| CDK4 | 10% [24] | |
| Cáncer de pulmón de células pequeñas | MI C | 15-20% [24] |
Los elementos reguladores de Cis ( CRE ) son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción de genes vecinos . Las CRE son componentes vitales de las redes reguladoras genéticas , que a su vez controlan la morfogénesis , el desarrollo de la anatomía y otros aspectos del desarrollo embrionario , estudiados en la biología del desarrollo evolutivo .
Las CRE se encuentran cerca de los genes que regulan. Las CRE suelen regular la transcripción de genes mediante la unión a factores de transcripción . Un solo factor de transcripción puede unirse a muchas CRE y, por lo tanto, controlar la expresión de muchos genes ( pleiotropía ). El prefijo latino cis significa "en este lado", es decir, en la misma molécula de ADN que el gen o los genes a transcribir. Las CRE son a menudo, pero no siempre, anteriores al sitio de transcripción.
Las CRE contrastan con los elementos trans-regulatorios ( TREs ). Código TREs para factores de transcripción.
Descripción general [ editar ]
El genoma de un organismo contiene desde unos pocos cientos hasta miles de genes diferentes, todos codificando un producto singular o más. Por numerosas razones, incluido el mantenimiento organizativo, la conservación de la energía y la generación de variaciones fenotípicas , es importante que los genes solo se expresen cuando se necesitan. La forma más eficiente para que un organismo regule la expresión genética es a nivel transcripcional. Las CRE funcionan para controlar la transcripción actuando cerca o dentro de un gen. Los tipos de CRE más bien caracterizados son potenciadores y promotores . Ambos de estos elementos de secuencia son regiones estructurales del ADN que sirven como reguladores de la transcripción .
Promotores [ editar ]
Los promotores son CRE que consisten en secuencias relativamente cortas de ADN que incluyen el sitio donde se inicia la transcripción y la región aproximadamente 35 pb ascendente o descendente desde el sitio de inicio (pb). [1] En los eucariotas , los promotores suelen tener los siguientes cuatro componentes: la caja TATA , un sitio de reconocimiento TFIIB , un iniciador y el elemento promotor del núcleo descendente . [1] Se ha encontrado que un solo gen puede contener múltiples sitios promotores. [2] Con el fin de iniciar la transcripción del gen posterior, una gran cantidad de proteínas de unión al ADN llamadas factores de transcripción (TF) deben unirse secuencialmente a esta región. [1] Solo una vez que esta región se haya enlazado con el conjunto apropiado de TF, y en el orden correcto, la ARN polimerasa se puede unir y comenzar a transcribir el gen.
Mejoradores [ editar ]
Los potenciadores son CRE que influyen (aumentan) la transcripción de genes en la misma molécula de ADN y se pueden encontrar en sentido ascendente, descendente, dentro de los intrones , o incluso relativamente lejos del gen que regulan. Varios potenciadores pueden actuar de manera coordinada para regular la transcripción de un gen. [3]
Silenciadores [ editar ]
Los silenciadores son CRE que pueden unirse a factores de regulación de la transcripción (proteínas) llamados represores, lo que evita la transcripción de un gen. El término "silenciador" también puede referirse a una región en la región 3 'no traducida de ARN mensajero, que se une a proteínas que suprimen la traducción de esa molécula de ARNm, pero este uso es distinto de su uso en la descripción de una CRE.
Papel evolutivo [ editar ]
Las CRE tienen un importante papel evolutivo. Las regiones codificantes de los genes a menudo están bien conservadas entre los organismos; sin embargo, diferentes organismos muestran una marcada diversidad fenotípica. Se ha encontrado que los polimorfismos que ocurren dentro de secuencias no codificantes tienen un efecto profundo en el fenotipo al alterar la expresión génica . [3] Las mutaciones que surgen dentro de una CRE pueden generar variación de expresión al cambiar la forma en que se unen los TF. Una unión más fuerte o más suelta de las proteínas reguladoras conducirá a una transcripción regulada hacia arriba o hacia abajo.
Ejemplos [ editar ]
Un ejemplo de una secuencia reguladora que actúa en cis es el operador en el operón lac . Esta secuencia de ADN está unida por el represor lac , que, a su vez, evita la transcripción de los genes adyacentes en la misma molécula de ADN. Por lo tanto, se considera que el operador lac "actúa en cis" sobre la regulación de los genes cercanos. El propio operador no codifica ninguna proteína o ARN .
En contraste, los elementos trans-reguladores son factores difusibles, usualmente proteínas, que pueden modificar la expresión de genes distantes del gen que originalmente se transcribió para crearlos. Por ejemplo, un factor de transcripción que regula un gen en el cromosoma 6 podría haberse transcrito a partir de un gen en el cromosoma 11 . El término transregulador se construye a partir de la raíz latina trans , que significa "enfrente de".
Existen elementos cis-regulatorios y trans-regulatorios. Los elementos reguladores de cis son a menudo sitios de unión para uno o más factores de acción trans .
Para resumir, los elementos reguladores de cis están presentes en la misma molécula de ADN que el gen que regulan, mientras que los elementos reguladores trans pueden regular genes alejados del gen del cual fueron transcritos.
Ejemplos en RNA [ editar ]
| Tipo | Abbr. | Función | Distribución | Árbitro. |
|---|---|---|---|---|
| Elemento de desplazamiento de marco | Regula el uso de cuadros alternativos conARN mensajeros. | Arqueas , bacterias ,eucariotas , virus ARN. | [4] [5] [6] | |
| Sitio interno de entrada al ribosoma | IRES | Inicia la traducción en medio de un ARN mensajero. | Virus ARN ,eucariota | [7] |
| Elemento de respuesta de hierro | IRA | Regula la expresión de genes asociados al hierro. | Eucariota | [8] |
| Péptido líder | Regula la transcripción de genes asociados y / o operones. | Las bacterias | [9] | |
| Secuencia de inserción de pirrolisina | PYLIS | Dirige la célula para traducir codones de parada UAG inmediatamente adyacentesa pirrolisina | Archaea | [10] |
| Riboswitch | Regulación de genes | Bacterias ,eucariotas | [11] | |
| Termómetro de ARN | Regulación de genes | Las bacterias | [12] | |
| Secuencia de inserción de selenocisteína | Seis | Dirige la célula para traducir los codones de parada UGA como selenocisteinas | Metazoo |
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