El sesgo de uso de codones se refiere a las diferencias en la frecuencia de aparición de codones sinónimos en la codificación de ADN. Un codón es una serie de tres nucleótidos (un triplete) que codifica un residuo de aminoácido específico en una cadena polipeptídica o para la terminación de la traducción ( codones de parada ).
Hay 64 codones diferentes (61 codones que codifican para aminoácidos más 3 codones de parada) pero solo 20 aminoácidos traducidos diferentes. La sobreabundancia en el número de codones permite que muchos aminoácidos sean codificados por más de un codón. Debido a tal redundancia se dice que el código genéticoestá degenerado. Los códigos genéticos de diferentes organismos a menudo están sesgados hacia el uso de uno de los varios codones que codifican el mismo aminoácido sobre los otros, es decir, se encontrará una mayor frecuencia de uno de la esperada por casualidad. Cómo surgen tales sesgos es un área muy debatida de la evolución molecular . Las tablas de uso de codones que detallan el sesgo de uso de codones genómicos para la mayoría de los organismos en GenBank y RefSeq se pueden encontrar enBase de datos de tabla de uso de codones de HIVE . [1]
En general, se reconoce que los sesgos del codón reflejan un equilibrio entre los sesgos mutacionales y la selección natural para la optimización de la traducción. Los codones óptimos en microorganismos de rápido crecimiento, como Escherichia coli o Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería), reflejan la composición de su respectivo grupo de ARNt genómico . [2] Se piensa que los codones óptimos ayudan a lograr velocidades de traducción más rápidas y una alta precisión. Como resultado de estos factores, se espera que la selección traslacional sea más fuerte en los genes altamente expresados, como en el caso de los organismos mencionados anteriormente. [3] [4]En otros organismos que no muestran altas tasas de crecimiento o que presentan genomas pequeños, la optimización del uso de codones normalmente está ausente, y las preferencias de codones están determinadas por los sesgos mutacionales característicos observados en ese genoma en particular. Ejemplos de esto son Homo sapiens (humano) y Helicobacter pylori [ citación necesaria ] . Los organismos que muestran un nivel intermedio de optimización del uso de codones incluyen Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), Caenorhabditis elegans ( gusano nematodo ), Strongylocentrotus purpuratus ( erizo de mar ) o Arabidopsis thaliana ( berro ).[5] Sesabe quevarias familias virales ( herpesvirus , lentivirus , papilomavirus ,poliomavirus , adenovirus y parvovirus ) codifican proteínas estructurales que muestran un uso de codones muy sesgado en comparación con la célula huésped. Se ha sugerido que estos sesgos de codones desempeñan un papel en la regulación temporal de sus proteínas tardías. [6]
La naturaleza de la optimización del uso de codón-ARNt ha sido fuertemente debatida. No está claro si el uso de codones impulsa la evolución del ARNt o viceversa. Se ha desarrollado al menos un modelo matemático en el que tanto el uso de codones como la expresión de ARNt coevolucionan en forma de retroalimentación ( es decir , los codones ya presentes en altas frecuencias aumentan la expresión de sus correspondientes ARNt, y los ARNt normalmente expresados en altos niveles incrementan la frecuencia). de sus codones correspondientes). Sin embargo, este modelo no parece tener aún confirmación experimental. Otro problema es que la evolución de los genes de ARNt ha sido un área de investigación muy inactiva.
Factores contribuyentes [ editar ]
Se ha propuesto que diferentes factores estén relacionados con el sesgo de uso del codón, incluido el nivel de expresión génica (selección reflejada para optimizar el proceso de traducción por la abundancia de ARNt), la composición% G + C (que refleja la transferencia horizontal de genes o el sesgo mutacional), la inclinación de GC sesgo mutacional específico, conservación de aminoácidos, hidropatía de proteínas, selección transcripcional, estabilidad del ARN, temperatura óptima de crecimiento, adaptación a la hipersalina y nitrógeno en la dieta. [7] [8] [9] [10] [11] [12]
Las teorías evolutivas [ editar ]
Sesgo mutacional frente selección [ editar ]
Aunque el mecanismo de selección del sesgo del codón sigue siendo controvertido, las posibles explicaciones de este sesgo se dividen en dos categorías generales. Una explicación gira en torno a la teoría selectista, en la que el sesgo del codón contribuye a la eficiencia y / o precisión de la expresión de proteínas y, por lo tanto, se somete a una selección positiva.. El modelo selectista también explica por qué los codones más frecuentes son reconocidos por las moléculas de ARNt más abundantes, así como la correlación entre los codones preferidos, los niveles de ARNt y los números de copias de genes. Aunque se ha demostrado que la tasa de incorporación de aminoácidos en los codones más frecuentes se produce a una tasa mucho mayor que la de los codones raros, no se ha demostrado que la velocidad de traducción se vea afectada directamente y, por lo tanto, el sesgo hacia los codones más frecuentes no puede Ser directamente ventajoso. Sin embargo, el aumento en la velocidad de elongación de la traducción todavía puede ser indirectamente ventajoso al aumentar la concentración celular de los ribosomas libres y, potencialmente, la velocidad de iniciación de los ARN mensajeros. [13]
La segunda explicación para el uso del codón puede explicarse por el sesgo mutacional, una teoría que postula que el sesgo del codón existe debido a la falta de aleatoriedad en los patrones mutacionales. En otras palabras, algunos codones pueden sufrir más cambios y, por lo tanto, resultar en frecuencias de equilibrio más bajas, también conocidas como codones "raros". Diferentes organismos también exhiben diferentes sesgos mutacionales, y existe una creciente evidencia de que el nivel de contenido de GC en todo el genoma es el parámetro más significativo para explicar las diferencias de sesgo de codones entre organismos. Estudios adicionales han demostrado que los sesgos de los codones se pueden predecir estadísticamente en procariotasusando solo secuencias intergénicas , argumentando en contra de la idea de fuerzas selectivas en las regiones codificantes.y apoyando aún más el modelo de sesgo de mutación. Sin embargo, este modelo solo no puede explicar completamente por qué los codones preferidos son reconocidos por los ARNt más abundantes. [13]
Modelo de equilibrio de deriva de selección de mutación [ editar ]
Para reconciliar la evidencia tanto de las presiones mutacionales como de la selección, la hipótesis prevaleciente para el sesgo del codón puede explicarse mediante el modelo de balance de la desviación-selección-mutación. Esta hipótesis afirma que la selección favorece los codones principales sobre los codones menores, pero los codones menores pueden persistir debido a la presión de mutación y la deriva genética . También sugiere que la selección es generalmente débil, pero que la intensidad de la selección se ajusta a una expresión más alta y restricciones más funcionales de las secuencias de codificación. [13]
Consecuencias de la composición de codones [ editar ]
Efecto sobre la estructura secundaria del RNA [ editar ]
Debido a que la estructura secundaria del extremo 5 'del ARNm influye en la eficiencia de la traducción, los cambios sinónimos en esta región en el ARNm pueden resultar en efectos profundos en la expresión génica . Por lo tanto, el uso de codones en regiones de ADN no codificantes puede desempeñar un papel importante en la estructura secundaria del ARN y en la expresión de proteínas en sentido descendente, que puede sufrir presiones selectivas adicionales. En particular, la fuerte estructura secundaria en el sitio de unión al ribosoma o el codón de iniciación puede inhibir la traducción, y el plegamiento del ARNm en el extremo 5 'genera una gran cantidad de variación en los niveles de proteína. [14]
Efecto sobre la expresión de transcripción / gen [ editar ]
La expresión génica heteróloga se utiliza en muchas aplicaciones biotecnológicas, incluida la producción de proteínas y la ingeniería metabólica . Debido a que los grupos de ARNt varían entre los diferentes organismos, la tasa de transcripción y traducción de una secuencia de codificación particular puede ser menos eficiente cuando se coloca en un contexto no nativo. Para un transgén sobreexpresado , el ARNm correspondiente genera un gran porcentaje del ARN celular total y la presencia de codones raros a lo largo de la transcripción.puede llevar a un uso ineficiente y al agotamiento de los ribosomas y, en última instancia, reducir los niveles de producción de proteínas heterólogas. Sin embargo, el uso de codones que están optimizados para las agrupaciones de ARNt en un huésped particular para sobreexpresar un gen heterólogo también puede causar la inanición de aminoácidos y alterar el equilibrio de las agrupaciones de ARNt. Este método de ajuste de codones para que coincida con las abundancias de ARNt del huésped, llamado optimización de codones, se ha utilizado tradicionalmente para la expresión de un gen heterólogo. Sin embargo, las nuevas estrategias para la optimización de la expresión heteróloga consideran el contenido global de nucleótidos, como el plegamiento del ARNm local, el sesgo del par de codones, una rampa de codones o las correlaciones de codones. [15] Con la cantidad de cambios de nucleótidos introducidos, la síntesis de genes artificiales a menudo es necesaria para la creación de un gen tan optimizado.
El sesgo de codón especializado también se observa en algunos genes endógenos , como los involucrados en la inanición de aminoácidos. Por ejemplo, las enzimas biosintéticas de aminoácidos utilizan preferentemente codones que están mal adaptados a las abundancias normales de ARNt, pero tienen codones que se adaptan a grupos de ARNt en condiciones de inanición. Por lo tanto, el uso de codones puede introducir un nivel adicional de regulación transcripcional para la expresión génica apropiada en condiciones celulares específicas. [15]
Efecto de la velocidad de elongación de la traducción [ editar ]
En términos generales, para los genes altamente expresados, las tasas de elongación de la traducción son más rápidas a lo largo de las transcripciones con una mayor adaptación del codón a los grupos de tRNA, y más lentas a lo largo de las transcripciones con codones raros. Esta correlación entre las tasas de traducción de codones y las concentraciones de ARNt análogas proporciona una modulación adicional de las tasas de elongación de la traducción, lo que puede proporcionar varias ventajas al organismo. Específicamente, el uso de codones puede permitir la regulación global de estas tasas, y los codones raros pueden contribuir a la precisión de la traducción a expensas de la velocidad. [dieciséis]
Efecto sobre el plegamiento de proteínas [ editar ]
El plegamiento de proteínas in vivo es vectorial, de modo que el extremo N de una proteína sale del ribosoma de traducción y queda expuesto a los solventes antes de que sea más C-terminal.regiones. Como resultado, el plegamiento de proteínas co-traduccionales introduce varias restricciones espaciales y temporales en la cadena polipeptídica naciente en su trayectoria de plegamiento. Debido a que las tasas de traducción del ARNm están acopladas al plegamiento de proteínas, y la adaptación del codón está vinculada al alargamiento de la traducción, se ha planteado la hipótesis de que la manipulación a nivel de secuencia puede ser una estrategia efectiva para regular o mejorar el plegamiento de proteínas. Varios estudios han demostrado que se produce una pausa en la traducción como resultado de la estructura del ARNm local para ciertas proteínas, lo que puede ser necesario para un plegamiento adecuado. Además, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas tienen consecuencias significativas en el proceso de plegamiento de la proteína naciente e incluso pueden cambiar la especificidad del sustrato de las enzimas. Estos estudios sugieren que el uso de codones influye en la velocidad a la que los polipéptidos emergen vectorialmente del ribosoma, lo que puede afectar aún más las vías de plegamiento de proteínas en todo el espacio estructural disponible. [dieciséis]
Métodos de análisis [ editar ]
En el campo de la bioinformática y la biología computacional, muchos métodos estadísticos han sido propuestos y utilizados para analizar el sesgo de uso del codón. [17] Métodos como la 'frecuencia de los codones óptimos' (Fop), [18] la Adaptación del Codón Relativo (RCA) [19] o el ' Índice de Adaptación del Codón ' (CAI) [20] se utilizan para predecir los niveles de expresión génica Mientras que los métodos como el ' número efectivo de codones ' (Nc) y la entropía de Shannon de la teoría de la información se utilizan para medir la uniformidad del uso de codones. [21]Los métodos estadísticos multivariantes, como el análisis de correspondencia y el análisis de componentes principales, se utilizan ampliamente para analizar las variaciones en el uso de codones entre los genes. [22] Hay muchos programas de computadora para implementar los análisis estadísticos enumerados anteriormente, incluyendo CodonW, GCUA, INCA, etc. La optimización de codones tiene aplicaciones en el diseño de genes sintéticos y vacunas de ADN. Hay varios paquetes de software disponibles en línea para este fin (consulte los enlaces externos).
Un cofactor es un compuesto químico no proteico o un ión metálico que se requiere para la actividad de una enzimacomo catalizador , una sustancia que aumenta la velocidad de una reacción química . Los cofactores pueden considerarse "moléculas auxiliares" que ayudan en lastransformaciones bioquímicas . Las tasas a las que ocurren estos se caracterizan por un área de estudio llamada cinética de enzimas .
Los cofactores se pueden dividir en dos tipos, ya sea iones inorgánicos o moléculas orgánicas complejas llamadas coenzimas. [1] (Tenga en cuenta que algunos científicos limitan el uso del término "cofactor" a sustancias inorgánicas; ambos tipos se incluyen aquí. [2] [3] ) Las coenzimas se derivan principalmente de vitaminas y otros nutrientes esenciales orgánicos en pequeñas cantidades.
Las coenzimas se dividen en dos tipos. El primero se llama "grupo protésico", que consiste en una coenzima que está unida o incluso de forma covalente y está unida permanentemente a una proteína. [4] El segundo tipo de coenzimas se llama "cosustratos" y se unen transitoriamente a la proteína. Los cosubstratos pueden liberarse de una proteína en algún momento y luego volver a enlazarse. Tanto los grupos protésicos como los cosustratos tienen la misma función, que es facilitar la reacción de las enzimas y las proteínas. Una enzima inactiva sin el cofactor se llama apoenzima , mientras que la enzima completa con cofactor se llama holoenzima . [5]
Algunas enzimas o complejos de enzimas requieren varios cofactores. Por ejemplo, el complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa [6] en la unión de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico requiere cinco cofactores orgánicos y de iones de un metal: unida débilmente pirofosfato de tiamina (TPP), unido covalentemente lipoamida y dinucleótido de flavina adenina (FAD), cosustratos nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) y coenzima A (CoA), y un ion metálico (Mg2 + ). [7]
Los cofactores orgánicos son a menudo vitaminas o están hechos de vitaminas. Muchos contienen el nucleótido adenosina monofosfato (AMP) como parte de sus estructuras, como ATP , coenzima A , FAD y NAD + . Esta estructura común puede reflejar un origen evolutivo común como parte de las ribozimas en un antiguo mundo de ARN . Se ha sugerido que la parte de AMP de la molécula puede considerarse como un tipo de "mango" por el cual la enzima puede "agarrar" la coenzima para cambiarla entre diferentes centros catalíticos.
Clasificación [ editar ]
Los cofactores se pueden dividir en dos grupos principales: cofactores orgánicos , como flavina o hemo, y cofactores inorgánicos , como los iones metálicos Mg 2+ , Cu + , Mn 2+ o grupos de hierro-azufre .
Los cofactores orgánicos a veces se dividen en coenzimas y grupos protésicos . El término coenzima se refiere específicamente a las enzimas y, como tal, a las propiedades funcionales de una proteína. Por otro lado, el "grupo protésico" enfatiza la naturaleza de la unión de un cofactor a una proteína (apretada o covalente) y, por lo tanto, se refiere a una propiedad estructural. Diferentes fuentes dan definiciones ligeramente diferentes de coenzimas, cofactores y grupos protésicos. Algunos consideran a las moléculas orgánicas fuertemente unidas como grupos protésicos y no como coenzimas, mientras que otros definen todas las moléculas orgánicas no proteicas necesarias para la actividad enzimática como coenzimas, y clasifican aquellas que están fuertemente unidas como grupos protésicos de coenzima. Estos términos se utilizan a menudo de manera holgada.
Una carta de 1980 en Trends in Biochemistry Sciences observó la confusión en la literatura y la distinción esencialmente arbitraria entre los grupos protésicos y el grupo de coenzimas y propuso el siguiente esquema. Aquí, los cofactores se definieron como una sustancia adicional aparte de la proteína y el sustrato que se requieren para la actividad de la enzima y un grupo protésico como una sustancia que experimenta todo su ciclo catalítico unido a una única molécula de enzima. Sin embargo, el autor no pudo llegar a una definición única de una "coenzima" y propuso que este término no se use en la literatura. [9]
Inorganico [ editar ]
Iones de metal [ editar ]
Los iones metálicos son cofactores comunes. [10] El estudio de estos cofactores se encuentra dentro del área de la química bioinorgánica . En nutrición , la lista de elementos traza esenciales refleja su papel como cofactores. En los seres humanos, esta lista incluye comúnmente hierro , magnesio , manganeso , cobalto , cobre , zinc y molibdeno . [11] Aunque la deficiencia de cromo causa una alteración de la tolerancia a la glucosa , no se ha identificado ninguna enzima humana que use este metal como cofactor.[12] [13] El yodo también es un oligoelemento esencial, pero este elemento se usa como parte de la estructura de las hormonas tiroideas enlugar de como un cofactor de enzimas. [14] El calcio es otro caso especial, ya que se requiere como un componente de la dieta humana, y se necesita para la actividad completa de muchas enzimas, como la óxido nítrico sintasa , las proteínas fosfatasas y la adenilato quinasa , pero el calcio se activa. estas enzimas en laregulación alostérica , a menudo se unen a estas enzimas en un complejo con calmodulina . [15] El calcio es, por lo tanto, una señalización celular.Molécula, y no suele considerarse un cofactor de las enzimas que regula. [dieciséis]
Otros organismos requieren metales adicionales como cofactores enzimáticos, como el vanadio en la nitrogenasade las bacterias fijadoras de nitrógeno del género Azotobacter , [17] tungsteno en el aldehído ferredoxina oxidorreductasa del archófilo termófilo Pyrococcus furiosus , [18] e incluso cadmio en el anhidrasa carbónica de la diatomea marina Thalassiosira weissflogii . [19] [20]
En muchos casos, el cofactor incluye componentes inorgánicos y orgánicos. Un conjunto diverso de ejemplos son las proteínas hemo , que consisten en un anillo de porfirina coordinado al hierro . [21]
| Ion | Ejemplos de enzimas que contienen este ion |
|---|---|
| Cúprico | Citocromo oxidasa |
| Ferroso o férrico | Catalasa Citocromo (vía hemo ) nitrogenasa hidrogenasa |
| Magnesio | Glucosa 6-fosfatasa Hexocinasa ADN polimerasa |
| Manganeso | Arginase |
| Molibdeno | Nitrate reductasa Nitrogenasa |
| Níquel | Urease |
| Zinc | Alcohol deshidrogenasa Anhidrasa carbónica ADN polimerasa |
Racimos de hierro-azufre [ editar ]
Los grupos de hierro-azufre son complejos de átomos de hierro y azufre contenidos en proteínas por residuos de cisteinilo. Desempeñan roles tanto estructurales como funcionales, incluida la transferencia de electrones, la detección redox y como módulos estructurales. [22]
Orgánico [ editar ]
Los cofactores orgánicos son moléculas orgánicas pequeñas (típicamente una masa molecular inferior a 1000 Da) que pueden estar unidas a la enzima de forma libre o estrecha y participar directamente en la reacción. [5] [23] [24] [25] En este último caso, cuando es difícil de eliminar sin desnaturalizar la enzima, puede llamarse un grupo protésico . Es importante enfatizar que no hay una división marcada entre cofactores ligados y estrechamente unidos. [5] De hecho, muchos, como el NAD +, pueden estar estrechamente ligados a algunas enzimas, mientras que otros no lo están. [5] Otro ejemplo es el pirofosfato de tiamina (TPP), que está estrechamente unido en la transcetolasa.o piruvato descarboxilasa , mientras que está menos estrechamente unido a la piruvato deshidrogenasa . [26] Otras coenzimas, flavina adenina dinucleótido (FAD), biotina y lipoamida, por ejemplo, están estrechamente ligadas. [27] Los cofactores estrechamente unidos se regeneran, en general, durante el mismo ciclo de reacción, mientras que los cofactores unidos débilmente pueden regenerarse en una reacción posterior catalizada por una enzima diferente. En este último caso, el cofactor también puede considerarse un sustrato o cosustrato.
Las vitaminas pueden servir como precursores de muchos cofactores orgánicos (por ejemplo, vitaminas B 1 , B 2, B 6 , B 12 , niacina , ácido fólico ) o como coenzimas en sí mismas (por ejemplo, vitamina C ). Sin embargo, las vitaminas tienen otras funciones en el cuerpo. [28] Muchos cofactores orgánicos también contienen un nucleótido, como los portadores de electrones NAD y FAD , y la coenzima A , que transporta acilo.grupos La mayoría de estos cofactores se encuentran en una gran variedad de especies, y algunos son universales para todas las formas de vida. Una excepción a esta amplia distribución es un grupo de cofactores únicos que evolucionaron en metanógenos , que están restringidos a este grupo de arqueas . [29]
Vitaminas y derivados [ editar ]
No vitaminas [ editar ]
Cofactores como intermediarios metabólicos [ editar ]
El metabolismo involucra una gran variedad de reacciones químicas, pero la mayoría cae bajo algunos tipos básicos de reacciones que involucran la transferencia de grupos funcionales . [59] Esta química común permite a las células utilizar un pequeño conjunto de intermediarios metabólicos para transportar grupos químicos entre diferentes reacciones. [60] Estos intermediarios de transferencia de grupo son los cofactores orgánicos poco ligados, a menudo llamados coenzimas .
Cada clase de reacción de transferencia de grupo se lleva a cabo por un cofactor particular, que es el sustrato para un conjunto de enzimas que lo producen, y un conjunto de enzimas que lo consumen. Un ejemplo de esto son las deshidrogenasas que usan nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) como cofactor. Aquí, cientos de tipos diferentes de enzimas eliminan electrones de sus sustratos y reducen NAD + a NADH. Este cofactor reducido es entonces un sustrato para cualquiera de las reductasas en la célula que requieren electrones para reducir sus sustratos. [31]
Por lo tanto, estos cofactores se reciclan continuamente como parte del metabolismo . Como ejemplo, la cantidad total de ATP en el cuerpo humano es de aproximadamente 0,1 moles . Este ATP se desglosa constantemente en ADP y luego se convierte de nuevo en ATP. Por lo tanto, en un momento dado, la cantidad total de ATP + ADP permanece bastante constante. La energía utilizada por las células humanas requiere la hidrólisis de 100 a 150 moles de ATP diariamente, que es de alrededor de 50 a 75 kg. En situaciones típicas, los humanos utilizan su peso corporal de ATP a lo largo del día. [61] Esto significa que cada molécula de ATP se recicla 1000 a 1500 veces al día.
Evolución [ editar ]
Los cofactores orgánicos, como el ATP y el NADH , están presentes en todas las formas de vida conocidas y forman parte fundamental del metabolismo . Tal conservación universal indica que estas moléculas evolucionaron muy temprano en el desarrollo de los seres vivos. [62] Por lo menos algunos de los conjuntos de cofactores actuales pueden haber estado presentes en el último ancestro universal , que vivió hace unos 4 mil millones de años. [63] [64]
Los cofactores orgánicos pueden haber estado presentes incluso antes en la historia de la vida en la Tierra. [65]El nucleótido adenosina está presente en cofactores que catalizan muchas reacciones metabólicas básicas como la transferencia de grupos metilo, acilo y fosforilo, así como reacciones redox . Por lo tanto, se ha propuesto que este andamio químico ubicuo es un remanente del mundo del ARN , con las ribozimas tempranas que evolucionan para unirse a un conjunto restringido de nucleótidos y compuestos relacionados. [66] [67]Se cree que los cofactores basados en adenosina actuaron como adaptadores intercambiables que permitieron que las enzimas y las ribozimas se unieran a nuevos cofactores a través de pequeñas modificaciones en los dominiosexistentes de unión a adenosina , que originalmente habían evolucionado para unirse a un cofactor diferente. [8]Este proceso de adaptación de una estructura pre-evolucionada para un uso novedoso se conoce como exaptación .
Un método computacional, IPRO, predijo recientemente mutaciones que cambiaron experimentalmente la especificidad del cofactor de la reductasa de Candida boidinii xilosa de NADPH a NADH. [68]
Historia [ editar ]
El primer cofactor orgánico que se descubrió fue NAD + , que fue identificado por Arthur Harden y William Youndin 1906. [69] Notaron que agregar extracto de levadura hervido y filtrado aceleró en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Ellos llamaron el factor no identificado responsable de este efecto un coferment . A través de una larga y difícil purificación a partir de extractos de levadura, este factor termoestable fue identificado como un nucleótido fosfato de azúcar por Hans von Euler-Chelpin . [70] Otros cofactores fueron identificados a principios del siglo 20, con el ATP aislado en 1929 por Karl Lohmann,[71] y la coenzima A se descubrió en 1945 por Fritz Albert Lipmann . [72]
Las funciones de estas moléculas fueron al principio misteriosas, pero, en 1936, Otto Heinrich Warburg identificó la función de NAD + en la transferencia de hidruros. [73] Este descubrimiento fue seguido a principios de la década de 1940 por el trabajo de Herman Kalckar , quien estableció el vínculo entre la oxidación de los azúcares y la generación de ATP. [74] Esto confirmó el papel central del ATP en la transferencia de energía que había propuesto Fritz Albert Lipmann en 1941. [75] Más tarde, en 1949, Morris Friedkin y Albert L. Lehningerdemostraron que las vías metabólicas relacionadas con NAD + , como el cítrico Ciclo ácido y la síntesis de ATP. [76]
Cofactores derivados de proteínas [ editar ]
En una serie de enzimas, el resto que actúa como un cofactor se forma por modificación post-traduccional de una parte de la secuencia de la proteína. Esto a menudo reemplaza la necesidad de un factor de unión externo, como un ion metálico, para la función de la proteína. Las modificaciones potenciales podrían ser la oxidación de residuos aromáticos, la unión entre residuos, la escisión o la formación de anillos. [77] Estas alteraciones son distintas de otras modificaciones de proteínas posteriores a la traducción, como la fosforilación , la metilación o la glicosilación, ya que los aminoácidos típicamente adquieren nuevas funciones. Esto aumenta la funcionalidad de la proteína; Los aminoácidos no modificados se limitan típicamente a reacciones ácido-base, y la alteración de los residuos puede dar a los sitios electrófilos de la proteína o la capacidad de estabilizar los radicales libres.[77] Los ejemplos de producción de cofactor incluyen triptófano triptofilquinona (TTQ), derivado de dos cadenas laterales de triptófano, [78] y 4-metilideno-imidazol-5-ona (MIO), derivado de un motivo Ala-Ser-Gly. [79] La caracterización de cofactores derivados de proteínas se realiza mediante cristalografía de rayos X yespectroscopia de masas ; los datos estructurales son necesarios porque la secuenciación no identifica fácilmente los sitios alterados.
Cofactores no enzimáticos [ editar ]
El término se usa en otras áreas de la biología para referirse más ampliamente a moléculas no proteicas (o incluso proteínas) que activan, inhiben o son necesarias para que la proteína funcione. Por ejemplo, los ligandos, como las hormonas que se unen y activan a las proteínas receptoras, se denominan cofactores o coactivadores, mientras que las moléculas que inhiben las proteínas receptoras se denominan represores centrales. Un ejemplo de ello es la familia de receptores receptores acoplados a la proteína G, que se encuentran frecuentemente en las neuronas sensoriales. La unión del ligando a los receptores activa la proteína G, que luego activa una enzima para activar el efector. [80] Con el fin de evitar confusiones, se ha sugerido que las proteínas que tienen una activación o represión mediada por unión a ligando se denominarán correguladores.
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