BOTÁNICA - TRABAJOS PRÁCTICOS

LAS BACTERIAS .-

Infecciones invasivas por Streptococcus pyogenes: ¿una nueva bacteria asesina?

Justamente cuando la incidencia del síndrome de choque tóxico causado por S. aureus descendía, se empezaron a describir casos de una enfermedad con una sintomatología muy similar. Sin embargo, la enfermedad no se asociaba al uso de tampones ni se aisló S. aureus de los pacientes. Por el contrario, la enfermedad se asoció con infecciones causadas por S. pyogenes, las cuales se iniciaban como infecciones en piel o en heridas, para luego desarrollarse en infecciones del torrente circulatorio. Debido a la similitud con el síndrome causado por S. aureus, a esta nueva enfermedad causada por S. pyogenes se le llamó síndrome similar al choque tóxico (TSLS por sus siglas en inglés). Se ha descrito en algunos hospitales que la tasa de mortalidad en casos de TSLS es mayor al 30%, aproximadamente 10 veces más que en el síndrome causado por S. aureus. La alta tasa de mortalidad se debe, en parte, a que la enfermedad se presenta en individuos con algún tipo de compromiso inmunológico (diabetes, alcoholismo), aunque un gran número de pacientes con TSLS parecen ser inmunológicamente competentes. Simultáneamente se han presentado infecciones invasivas por S. pyogenes, cuyas presentaciones clínicas parecen ser ligeramente distintas al TSLS, con una tasa de mortalidad igualmente alta, debido al desarrollo rápido de choque y de fallo orgánico múltiple que acompañan la infección. Aunque este tipo de enfermedad causada por S. pyogenes es diferente a los casos fulminantes de fiebre escarlatina del siglo pasado, las dos enfermedades tienen dos características en común: se pueden presentar en personas que no tienen compromiso inmunológico y tienen una alta tasa de mortalidad. Existe una tercera característica que comparten las cepas de S. pyogenescausantes de fiebre escarlatina y las cepas responsables de la enfermedad invasiva: ambas producen la misma toxina, llamada exotoxina pirogénica estreptocóccica (Spe), la cual es muy similar a la TSST-1 a nivel de estructura y mecanismo de acción.

Las exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas, de las cuales se han descrito tres serotipos (SpeA, SpeB y SpeC), constitutyen, junto con TSST-1 y las enterotoxinas estafilocóccicas (serotipos A, B, C1, C2, C3, D, E), una familia de toxinas pirogénicas que tienen la capacidad de estimular inespecíficamente linfocitos T CD4+. Estas exotoxinas se unen simultáneamente a los receptores de las células T que poseen determinados tipos de cadenas V* y a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, activando de esta manera a un gran número de células T, lo cual resulta en la producción de grandes cantidades de citoquinas. La sobreproducción de citoquinas, particularmente de interleucina-2 e interferón *, por parte de estos linfocitos T CD4+, es la responsable de los síntomas observados en los síndromes mencionados.

Si las presentaciones clínicas de TSS y TSLS tienen aparentemente un mecanismo de patogénesis muy similar, es decir, mediante la producción de toxinas pirogénicas por parte de S. aureus y S. pyogenes, respectivamente, ¿por qué la tasa de mortalidad de TSLS es hasta diez veces más alta que la del TSS?

En el transcurso de ambos síndromes, las exotoxinas pirogénicas de S. aureus y S. pyogenes alcanzan el torrente circulatorio y provocan gran parte de la sintomatología. Sin embargo, mientras que las infecciones por S. aureus son localizadas a nivel de piel y mucosas, las infecciones por S. pyogenes se inician también en piel y mucosas pero se convierten posteriormente en infecciones invasivas, en las cuales S. pyogenes logra multiplicarse en la circulación sanguínea, evadir la respuesta inmune del hospedero y alcanzar diferentes regiones del cuerpo donde se multiplica activamente.

¿Cómo logra esto S. pyogenes? Además de las toxinas Spe, ciertas cepas de S. pyogenes producen dos factores de virulencia adicionales que parecen jugar un papel esencial en las infecciones invasivas. La proteína M es, probablemente, uno de los determinantes más importantes en las infecciones invasivas por S. pyogenes. La proteína M es producida prácticamente por todos los aislamientos de S. pyogenes, así como por otras especies del género Streptococcus, y forma una estructura fibrilar en la superficie de la bacteria. La proteína M muestra una gran variedad antigénica y, al presente, se han identificado más de 100 serotipos diferentes en S. pyogenes. Aunque por su estructura y localización la proteína M puede jugar un papel en la adhesión a mucosas, la principal función de ciertos serotipos de proteína M, por ejemplo M1 y M3, en el curso de una infección se basa en sus propiedades antifagocíticas, particularmente sobre macrófagos. Adicionalmente, ciertas cepas de S. pyogenes producen una peptidasa específica para C5a. El factor C5a se genera durante la activación del complemento y tiene la capacidad de atraer macrófagos al área donde las bacterias han invadido, y de estimular su estallido respiratorio. S. pyogenes se protege de la activación del complenento mediante la utilización de la peptidasa de C5a, la cual reduce la cantidad de C5a en el sitio de infección. Estos dos factores, la proteína M y la peptidasa de C5a, permiten a las cepas de S. pyogenes invadir tejidos sin ser fácilmente destruidas por el sistema inmunológico.

La definición de caso de TSLS ha sido recientemente planteada e incluye el aislamiento de S. pyogenes de un sitio normalmente estéril y la presencia de choque con fallo orgánico múltiple, necrosis de tejidos blandos o una erupción generalizada. La definición de choque con fallo orgánico múltiple incluye la presencia de hipotensión (presión sanguínea sistólica <90 creatinina="" de="" dos="" fallo="" hallazgos:="" los="" m="" mmhg="" nivel="" o="" renal="" rica="" s="" siguientes="" y="">2 mg/dl), trombocitopenia (plaquetas <100 a="" adulto="" al="" algunos="" anteriormente.="" aquellos="" blando="" blandos="" choque="" coagulaci="" compromiso="" con="" concentraci="" criterios="" cuales="" cuarta="" cumplen="" de="" define="" del="" diagnosticado="" diseminada="" distress="" doble="" dos="" el="" elevados="" embargo="" en="" enzimas="" erupci="" especificados="" evidencia="" existen="" fallo="" fasciitis="" fracci="" gangrena.="" generalizada="" glut="" ha="" hep="" intravascular="" l="" la="" las="" les="" lo="" los="" mencionados.="" menos="" mico="" mientras="" n="" ndrome="" necrosis="" necrotizante="" nico="" niveles="" normal="" ntomas="" o="" observan="" org="" oxalac="" pacientes.="" pacientes="" para="" parte="" peque="" pir="" por="" presencia="" presentan="" que="" respiratorio="" ricas="" s="" se="" sin="" solamente="" tejido="" tejidos="" tercera="" tica="" tico="" todos="" transaminasas="" tres="" una="" vica="" y="">

Adicionalmente, no todos los pacientes que sufren una infección por S. pyogenes desarrollan el síndrome. Lo anterior implica que, primero, probablemente la condición inmunológica de los pacientes puede ser determinante en el establecimiento del síndrome y, segundo, no todas las cepas de S. pyogenes están en la misma capacidad para causar el síndrome y que probablemente existen diferentes mecanismos de patogénesis para llegar al cuadro clínico. Varios estudios indican que hasta un 70% de los pacientes que sufren el síndrome presentan algún tipo de enfermedad subyacente que podría, eventualmente, predisponer a la infección por S. pyogenes. Entre tales condiciones se incluyen diabetes, heridas (quirúrgicas o de otros tipos), alcoholismo y enfermedades pulmonares crónicas. Interesantemente, una tercera parte de los pacientes no presentan alguna condición evidente y, aún así, desarrollan el síndrome.

Diversos estudios se han concentrado en estudiar las características de las cepas de S. pyogenes causantes de infecciones invasivas incluyendo el TSLS, así como de cepas de S. pyogenes que no están asociadas a estos tipos de infección. De estos estudios se ha podido concluir que la producción de la toxina SpeA, pero no de las toxinas SpeB y SpeC, es determinante en el establecimiento del síndrome. De hecho, todas las cepas de S. pyogenes estudiadas son productoras de SpeB, independientemente si son responsables del síndrome o no. Interesantemente, el gen speB, que codifica para la toxina SpeB está localizado en el cromosoma, mientras que el gen speA, al igual que el gen speC, se localiza en el genoma de bacteriófagos. Ésto hace suponer que puede existir una transferencia horizontal entre las diferentes cepas de S. pyogenes del gen speA mediante transducción mediada por bacteriófagos y es, por lo tanto, una característica que cualquier cepa de S. pyogenes puede adquirir en su ambiente. Sin embargo, se han encontrado algunas pocas cepas que son responsables del síndrome pero carecen del gen speA. Si bien la toxina SpeA es un factor importante, ciertos casos de TSLS podrían ser causados por otras exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas. Mediante el análisis de la secuencia de ADN en el gen speA de diferentes cepas de S. pyogenes aisladas en distintas épocas, se ha podido determinar la presencia de una serie de mutaciones en cepas de S. pyogenes asociadas a TSLS que están ausentes en cepas aisladas anteriormente a 1980. Es decir, las cepas de S. pyogenes asociadas a TSLS producen una nueva variante de toxina SpeA que no se había observado anteriormente.

Adicionalmente, de los 100 ó más diferentes serotipos de la proteína M descritos, los serotipos M1, principalmente, y M3, en algunos pocos casos, se asocian a las cepas de S. pyogenes aisladas de pacientes que sufren el síndrome. Igualmente, se han descrito variantes antigénicas de M1 que se asocian más frecuentemente a TSLS que otras y que no se habían observado previamente. Tales variantes se pudieron haber originado mediante recombinación y mutaciones del gen emm1, que codifica para la proteína M1.

Finalmente, se ha descrito una actividad proteolítica, aún no caracterizada a nivel molecular, que se encuentra preferentemente en aquellas cepas de S. pyogenesaisladas de pacientes que presentan necrosis de tejidos blandos, pero no en cepas responsables de otros cuadros que no incluyen la necrosis.

Utilizando métodos de biología molecular (multilocus enzyme electrophoresis, restriction fragment length polymorphism, pulsed-field gel electrophoresis y polymerase chain reaction), Musser y col. han logrado determinar, mediante el estudio de 126 cepas de S. pyogenes causantes de infecciones invasivas aisladas en 13 países de todo el mundo, que existe un clon de S. pyogenes responsable de la gran mayoría de las infecciones invasivas, el cual posee las nuevas variantes del gen speA y de la proteína M1.

En conclusión, podemos afirmar que estamos evidentemente ante una nueva cepa de S. pyogenes, la cual logra infectar a poblaciones de individuos inmunológicamente inocentes, con poca o ninguna experiencia previa al repertorio de toxinas y antígenos de esta cepa. Estas cepas son probablemente el resultado de un proceso evolutivo reciente a partir de un ancestro común, que ha involucrado eventos de mutaciones, procesos de recombinación y transducción mediada por bacteriófagos. Su dispersión mundial ha sido reciente y favorecida por los modernos sistemas de transporte humano.