Biología - Biología celular

desorden de deficiencia de reparación del ADN es una condición médica que se da debido a la reducción de la funcionalidad de la reparación del ADN.

Los defectos de reparación del ADN pueden causar tanto la enfermedad de envejecimiento acelerado como un incremento en el riesgo de contraer cáncer.

Defectos en la reparación del ADN y envejecimiento acelerado

Los defectos de reparación de ADN pueden ser observados en casi todas las enfermedades conocidas como enfermedades de envejecimiento acelerado, en donde varios tejidos, órganos o sistemas del cuerpo humano envejecen prematuramente. Debido a que las enfermedades de envejecimiento acelerado muestran diferentes aspectos de envejecimiento, pero nunca todos los aspectos, a menudo son llamadas por los biogerontólogos como progerias segmentarias.

Ejemplos

Algunos de los ejemplos incluyen:

• Ataxia telangiectasia¹
• Síndrome de Bloom
• Síndrome de Cockayne
• Anemia de Fanconi
• Progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria)^2 3
• Síndrome de Rothmund-Thomson^4 5
• Tricotiodistrofia⁶
• Síndrome de Werner
• Xeroderma pigmentosum

Defectos en la reparación del ADN distinguidos del "envejecimiento acelerado"

La mayoría de las enfermedades con deficiencia en la reparación del ADN muestran distintos grados de "envejecimiento acelerado" o de cáncer (comúnmente ambos);⁷pero la eliminación de cualquier gen esencial para la reparación por escisión de bases mata al embrión, es demasiado letal como para mostrar síntomas (mucho menos síntomas de cáncer o envejecimiento acelerado). ⁸ El síndrome de Rothmund-Thomson y xeroderma pigmentosum muestran síntomas dominados por la vulnerabilidad al cáncer, mientras que progeria y el síndrome de Werner muestran la mayoría de las características del "envejecimiento acelerado". El cáncer colorrectal hereditario, no asociado a poliposis, es causado a menudo por un defecto en el gen MSH2 dando lugar a una reparación defectuosa de genes, pero sin mostrar síntomas o "envejecimiento acelerado".⁹ Por otro lado, el síndrome de Cockayne y Tricotiodistrofia muestran principalmente características del envejecimiento acelerado, pero aparentemente sin un aumento del riesgo de cáncer.¹⁰ Algunos defectos en la reparación de ADN se manifiestan como una neurodegeneración en lugar de como cáncer o "envejecimiento acelerado".¹¹ (También vea "Teoría de daño del ADN por envejecimiento" para una discusión de la evidencia de que el daño al ADN es la causa fundamental del envejecimiento.)

Debate acerca del "envejecimiento acelerado"

Algunos biogerontólogos se cuestionan si algo como el "envejecimiento acelerado" en realidad existe, al menos en parte sobre la base de que todas las llamadas "enfermedades de envejecimiento acelerado" son progerias segmentadas. Muchos padecimientos como la diabetes, presión alta en la sangre, etc., están asociados con el incremento en la mortalidad. Sin biomarcadores fiables es difícil apoyar la afirmación de que un padecimiento representa algo más que sólo el aceleramiento en la mortandad.¹²

Otros biogerontólogos que están en contra de esta posición argumentan que los fenotipos son síntomas identificables asociados con mecanismos de daño molecular.⁷ El hecho de que estos fenotipos sean ampliamente reconocidos justifica la clasificación de las enfermedades relevantes como "envejecimiento acelerado".¹³ Tales condiciones, se argumenta, son fácilmente distinguibles de las enfermedades genéticas asociadas con el incremento en la mortalidad, pero no son asociadas con el fenotipo de envejecimiento; como la fibrosis quística y la anemia falciforme. Se argumenta, además, que el fenotipo de envejecimiento segmentario es una parte natural del envejecimiento de la medida en que la variación genética que lleva a ciertas personas a ser más vulnerables a enfermedades asociadas con envejecimiento como lo es el cáncer y Alzheimer en comparación con otros.¹⁴

Efectos en la reparación del ADN y riesgo de cáncer incrementado

Los individuos con deficiencia hereditaria en la capacidad de reparación del ADN generalmente tienen mayor riesgo de tener cáncer.¹⁵ Cuando una mutación está presente en un gen de reparación del ADN, el gen de reparación no será expresado o bien será expresado en una forma alterada; entonces la función de reparación es probable que sea deficiente y, como consecuencia, los daños tenderán a acumularse. Esos daños en el ADN pueden causar errores durante la síntesis del ADN llevando a la aparición de mutaciones, las cuales pueden aumentar el riesgo de tener cáncer.

En la siguiente tabla aparecerán las mutaciones de reparación del ADN de la línea germinal que aumentan el riesgo de tener cáncer.

Herencia en la reparación del ADN en mutaciones de genes que aumentan el riesgo de cáncer

Gen de reparación del ADN	Proteína	Vías de reparación afectadas	Cáncer con riesgo incrementado
Cáncer de mama 1 y 2	BRCA1BRCA2	La recombinación homóloga de la doble cadena se rompe y en la cadena resultante se crea una brecha.16	de mama, de ovario 17
Ataxia telangiectasia mutada	ATM	Diferentes mutaciones en la proteína ATM reduce la recombinación homóloga y no homóloga. 18	leucemia, limfoma, de mama 18 19
Síndrome de Nijmegen	NBS (NBN)	Recombinación no homóloga 20	cánceres linfoides 20
MRE11A	MRE11	Recombinación homóloga y no homóloga 21	de mamá 22
Síndrome de Bloom	BLM (helicase)	Recombinación homóloga 23	leucemia, linfoma, colon, mama, piel, pulmón, canal auditivo, lengua, esófago, estómago, amígdala, laringe, útero 24
WRN	WRN	Recombinación homóloga y no homóloga, parche de reparación de bases por escisión.25	sarcoma de tejidos blandos, colorrectal, piel, tiroides, páncreas 26
RECQL4	RECQ4	Helicasa activa en recombinación. 27	carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepidérmico 28
Genes de Anemia FanconiFANCA,B,C,D1,D2,E,F,G,I,J,L,M,N	FANCA etc.	Recombinación homóloga y síntesis de translesión del ADN 29	leucemia, tumores de hígado, tumores sólidos en muchas áreas 30
XPC, XPE (DDB2)	XPC, XPE	Reparación global por escisión de nucleótidos, repara tanto ADN transcrito y no transcrito. 31 32	cáncer de piel (melanoma y no melanoma) 31 32
XPA, XPB, XPD, XPF, XPG	XPA XPB XPD XPF XPG	Reparación de la transcripción de bases unidas que son transcritas por cadenas de genes activos transcripcionalmente 33	cáncer de piel (melanoma y no melanoma) 33
XPV (también llamada polimerasa H)	XPV (POLH)	Síntesis de translesión 34	cáncer de piel (células basales, células escamosas, melanoma) 34
mutS (E. coli) homolog 2, mutS (E. coli) homolog 6, mutL (E. coli) homolog 1, segregación postmeiotica aumentada 2 (S. cerevisiae)	MSH2 MSH6MLH1 PMS2	Desajuste en la reparación de ADN 35	colorrectal, endometrial 35
mutY homolog (E. coli)	MUTYH	Reparación por escisión de bases de adenina unida a 8-oxo-dG 36	colon 36
TP53	P53	Papel directo en la recombinación homóloga y no homóloga, reparación por escisión de bases y acciones del ADN en respuesta al daño,37 y para las vías de recombinación no homóloga y desajuste en la reparación del ADN.38	sarcomas, cáncer de mama, tumores cerebrales, y carcinomas adrenocorticales

 botones terminales también llamados bulbos sinápticos, botones sinápticos o axones terminales, es la parte extrema del axón que se divide para producir una serie de terminales que forman sinapsis con otras neuronas o con células musculares o de glándulas. En los bulbos se almacenan los neurotransmisores en paquetes como burbujas, llamados vesículas. Cuando un impulso nervioso llega a la sinapsis, algunas vesículas se van al extremo del bulbo y vierten al exterior su neurotransmisor. Éste cruza la grieta o el espacio sináptico hasta la célula de destino y activa unos receptores especiales. Si la célula de destino es neurona, los receptores la activan para que "dispare". Luego, las enzimas descomponen el neurotransmisor.

ciclo parasexual o parasexualidad es un ciclo que implica cambios en el número cromosómico, pero que difiere en lugar y tiempo del ciclo sexual; tiene lugar en los hongos cuyo ciclo normal está suprimido o aparentemente ausente.

Parasexual es cualquier sistema genético que origina recombinación genética por procesos distintos a los que constituyen la reproducción sexual que son: la meiosis y la fecundación.¹

Cuando es homocariótico los núcleos presentes en una hifa son del mismo tipo genético.
Para el caso heterocariótico dos o más núcleos son genéticamente distintos. Dos hifas de individuos diferentes se unen mediante un proceso llamado anastomosis, lo cual genera un micelio con una cantidad duplicada de cromosomas. En la heterocariosis se produce la fusión de micelios genéticamente distintos, el par formado sufre mitosis o puede suceder en la mutación de un micelio.

La parasexualidad consiste en los siguientes procesos: heterocariosis, cariogamia, recombinación, segregación mediante entrecruzamiento mitótico y haploidización. Los procesos parasexuales se asemejan a la reproducción sexual, pero estos pueden tener lugar cuando el micelio está en desarrollo, mientras que la fase sexual (sí la hay) depende de las condiciones nutritivas y del hábitat.\

La mitofagia (Et: Mito, apócope de mitocondria + gr φαγειν, comer) es una forma especializada de autofagia por la cual se degradan y reciclan selectivamente las mitocondrias transportándolas al compartimento hidrolítico de la célula.^1 2 Este proceso celular se puede desencadenar en condiciones de privación de nutrientes para recuperarlos y dedicarlos a funciones más vitales, o también bajo escasez de oxígeno. Puede estar destinado a la eliminación de mitocondrias que se han son disfuncionales por desgaste, o como un control de calidad en el caso de que se haya producido una biogénesis defectuosa de este orgánulo. La finalidad sería evitar que las mitocondrias dañadas produzcan un exceso de especies reactivas de oxígeno con efectos dañinos potenciales para el resto de la célula, en especial por genotoxicidad.³ Este mecanismo formaría parte de la homeostasia de la red mitocondrial, por la cual se regula su número por célula y su calidad de acuerdo a distintos parámetros, como la fisiología o la disponibilidad de nutrientes. Una mitocondria se recambia aproximadamente cada 15 días.⁴ Por último, la mitofagia puede ser un proceso normal en el desarrollo de algunas células, por ejemplo, es necesaria para que los reticulocitos se conviertan en eritrocitos, o para la maduración de los linfocitos T.^5 6 7

En algunas afecciones como la fibromialgia o la enfermedad de Parkinson se observa una tasa de mitofagia anormalmente elevada, es decir, un estrés autofágico, lo cual podría ser importante en la patogenia de ambas enfermedades.^8 9 10 Dadas las implicaciones para el balance energético de la célula, se está investigando en el papel de la mitofagia en el cáncer, sida, envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas.

Historia

• La primera observación de una mitocondria en el interior de un autofagosoma fue realizada por Sam L. Clark en 1956 (publicada en 1957) en células renales de ratones recién nacidos.¹⁵
• En 1962 Ashford y Porter demostraron por primera vez de forma convincente la existencia de autofagia en hepatocitos, observando mitocondrias en autofagosomas.¹⁶

• En los años 1960 Christian de Duve realiza una serie de estudios tras los cuales caracteriza la autofagia, acuñando este término en 1963.^17 18 19 Sin embargo, durante mucho tiempo se pensó que era un proceso no selectivo y sometido a una regulación de tipo general.²⁰
• A mediados de los años 1980 se comenzó a observar que los autofagosomas degradaban preferentemente componentes particulares del citosol y comenzaron a nombrarse algunos de ellos, por ejemplo, "pexofagia" para la degradación selectiva de los peroxisomas.²¹
• En 2005 Lemasters acuñó el término "mitofagia" proponiendo que esta forma de autofagia no se produce al azar, sino que está dirigida por mecanismos selectivos.¹

Mitofagia y envejecimiento

La teoría del eje lisosómico-mitocondrial del envejecimiento señala que las células postmitóticas (aquellas que no se renuevan, como las neuronas) acumulan el pigmento llamado lipofucsina principalmente como subproducto de la mitofagia, y que a su vez, este pigmento no degradabe e inexcretable contiene hierro capaz de transformar el peróxido de hidrógeno que se fuga de las mitocondrias en oxhidrilo mediante la reacción de Fenton gracias al hierro reducido procedente de proteínas mitocondriales como el citocromo c que los compartimentos lisosómicos con lipofucsina contienen secuestrados en un entorno ácido. Estos compartimentos además reclutan lisosomas primarios que vierten su contenido sin obtener un retorno de nutrientes, con el correspondiente gasto energético. Por último, la lipofucsina interferiría en el turnover o recambio de proteínas inhibiendo el proteasoma.