MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y ENFERMEDADES HUMANAS
En el siguiente resumen se citan algunos ejemplos de mutaciones espontáneas en la especie humana:
Mutaciones de cambio de sentido, Mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura y Mutaciones sin sentido:
Existen muchos ejemplos de este tipo de mutaciones en la especie humana. Muchos de los errores congénitos del metabolismo se producen por mutaciones de cualquiera de los tres tipos anteriores. Algunos ejemplos de mutaciones de cambio de sentido son: la anemia falciforme con la aparición de la hemoglobina de tipo S (HbS), o la hemoglobina de tipo C (HbC). Otros ejemplos de alteraciones de este tipo son la Alcaptonuria (acumulación de ácido homogentísico o alcaptón) y la fenilcetonuria (PKU).
- Encefalopatía mitocondrial: afecta al sistema nervioso central y a los músculos. Se produce por un funcionamiento defectuoso de las fosforilación oxidativa. Este mal funcionamiento se produce consecuencia de una deleción de 5000 pares de bases del ADN mitocondrial entre secuencias repetidas.
- Enfermedad de Fabry: afecta al catabolismo de los glicoesfingolípidos, el enzima α-galactosidasa cuyo gen está en el cromosoma X es defectuosa debido a una deleción entre repeticiones directas de una secuencia corta.
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Deleción en el ADN mitocondrial
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En los genomas de las especies eucariontes existen secuencias cortas repetidas en tandem un número variable de veces, que se denominan abreviadamente VNTRs (Variable Number Tandem Repeat). Las VNTRs se pueden clasificar a su vez en Minisatélites y Microsatélites en base a la longitud de la secuencia repetida, en los Minisatélites la longitud de la secuencia que se repite es superior 10 bases, en los Microsatélites es inferior a 10. Los Microsatélites más frecuentes son dinucleótidos repetidos muchas veces, por ejemplo: TCTCTCTCTCTCTCTC.... También hay trinucleótidos repetidos muchas veces, por ejemplo, CGGCGGCGGCGGCGG..... En las mutaciones producidas por expansiones de trinucleótidos el número normal de repeticiones de un determinado trinucleótido en una determinada posición del genoma (locus) se altera, aumentando su número de repeticiones. Un posible mecanismo propuesto para explicar este aumento en el número de repeticiones sería el "apareamiento erróneo deslizado", sin embargo, está hipótesis no explica incrementos demasiado grandes en el número de repeticiones. Algunos ejemplos de enfermedades producidos por expansiones de trinucleótidos en la especie humana son las siguientes:
- Síndrome X-frágil: es la causa más común de retraso mental en varones. El trinucleótido que se repite en el cromosoma X en el locus (FRM-1) es CGG. El número normal de repeticiones oscila entre 6 y 50, existe un alelo premutacional con un número de repeticiones que varía entre 50 y 200 y la enfermedad se manifiesta cuando el número de repeticiones oscila entre 100 y 1.300.
- Corea de Huntington: enfermedad neurodegenerativa de la edad adulta, se suele manifestar después de la época reproductiva. Este microsatélite se localiza cerca el telómero del brazo corto del cromosoma 4, el trinucleótido repetido es CAG. El número normal de repeticiones oscila entre 11 y 34 y el número de repeticiones en los individuos enfermos varía entre 42 y 100. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica dominante.
- Distrofia miotónica: afecta al sistema nervioso central y al sistema muscular. El trinucleótido que se repite se localiza en el cromosoma 19 y es CAG, el número normal de repeticiones varía entre 5 y 35, las personas enfermas poseen entre 50 y 200 repeticiones. También tiene herencia autosómica dominante.
- Atrofia muscular espino bulbar: microsatélite localizado en el cromosoma X. El trinucleótido repetido es CTG, el número normal de repeticiones oscila entre 11 y 31, mientras que las personas afectadas por esta enfermedad muestran entre 40 y 65 repeticiones.
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Síndrome X frágil: expansión de trinucleótidos
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Existen diferentes agentes físicos y químicos que producen mutaciones en el ADN. Durante los primeros tiempos de la Genética (1900 a 1930) los investigadores trataron de producir artificialmente mutaciones sin conseguirlo, hasta que Muller en 1927 y Stadler en 1928 demostraron los efectos mutagénicos de los rayos X en Drosophila, maíz y cedbada.
H. J. Muller recibió el Premio Nobel en 1946 por su descubrimiento de la inducción de mutaciones mediante radiación con rayos X.
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| H. J. Muller | Stadler |
Entre los agentes físicos que producen mutaciones, están las radiaciones ionizantes (por ejemplo los Rayos X) y las radiaciones no ionizantes (la luz ultravioleta).
Las radiaciones ionizantes producen los siguientes efectos a nivel celular:
- Efectos genéticos: alteraciones en los genes.
- Efectos citogenéticos: alteraciones en los cromosomas: roturas cromosómicas y translocaciones.
- Efectos fisiológicos: alteraciones en las enzimas y hormonas.
Posteriormente, se demostró que otros agentes físicos y químicos producían mutaciones.
La especificidad mutacional significa que muchos agentes mutágenos tienden a producir un determinado tipo de mutación, por ejemplo:
- Etilmetanosulfonato (EMS): produce fundamentalmente transiciones GC→AT.
- Nitrosoguanidina (NG): produce esencialmente transversiones GC→TA.
- Luz ultravioleta (UV): produce transiciones y transversiones.
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Especificidad mutacional del EMS, la luz UV y de la Aflatoxina
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