AMIGOS PARA SIEMPRE: genética

Genes letales

El primer científico que encontró anomalías en la segregación debidas a genes letales fue Cuenot (1904). Existe un gen que afecta al color del pelo del ratón volviéndolo amarillo. El cruce entre dos ratones amarillos produce descendientes amarillos y oscuros en proporción 2 : 1, lo cuál indica que el amarillo es dominante. El cruce de un ratón amarillo por otro oscuro produce una F₁ con una segregación 1 amarillo : 1 oscuro, a partes iguales, lo cual indica que los ratones amarillos son, invariablemente, heterocigotos.

La única explicación posible para esta conclusión de que los ratones amarillos son siempre heterocigotos es que los homocigotos mueran en fase embrionaria. Por tanto, el alelo que produce color amarillo es dominante respecto al color y recesivo en relación al efecto letal.

En el apartado de genes ligados al sexo hemos visto un ejemplo similar a éste en la especie humana, la incontinencia pigmentaria, que produce lesiones variadas en las mujeres heterocigotas y es letal en varones.

Este fenómeno de que un gen afecte a dos o más características se llama pleoitropía. Ya hemos visto antes otros ejemplos de pleiotropía, tales como el caso de el gen de la anemia falciforme (H^s)

En todas las especies, incluida la especie humana, los genes letales no suelen estar relacionados con fenotipos distinguibles y pueden afectar a los individuos en distintos momentos de su vida, desde el embrión hasta el adulto.

Se han descrito, en todas las especies genes que sólo son letales en determinados ambientes, por ejemplo, casi todos los tipos de plantas cultivadas y de animales domésticos no tendrían ninguna oportunidad de sobrevivir en condiciones naturales.

En muchos casos la letalidad de un gen no se manifiesta al 100% y su efecto consiste en reducir la probabilidad de supervivencia lo cual lleva consigo distorsiones de la segregación más o menos obvias. En estos casos, dependiendo de la magnitud del efecto se les llama genes detrimentales, subletales o subvitales; cuando un gen provoca la muerte del 50% de los individuos homocigotos se le suele llamar semiletal.

Acción conjunta de varios genes sobre un carácter: Epistasias

A menudo, un carácter es el resultado de la acción conjunta de varios genes. Estos genes pueden combinarse de multitud de maneras en su efecto.

En la mayoría de los casaos, los genes cuyos efectos se combinan para producir un carácter son muchos y la clasificación fenotípica tiende a parecerse a la de una variable aleatoria continua. El estudio de este tipo de genes y caracteres constituye una parte de la genética, la Genética Cuantitativa, de la que nos ocuparemos en otro capítulo.

En este apartado analizaremos, únicamente, aquellos genes que se combinan por parejas produciendo una clasificación fenotípica discreta, es decir, con 9 clases o menos. En estos casos, los efectos de los genes se suman o se combinan y con frecuencia se producen interacciones entre alelos de genes distintos. Estas interacciones entre genes no alélicos se llaman epistasias.

Vamos a ocuparnos, en principio, de la situación más simple que es la de las epistasias entre genes bialélicos, a los que vamos a denominan genéricamente A,a y B,b, con dominancia completa en ambos casos, cuyos efectos se combinan para determinar el fenotipo. Estas epistasias pueden producir dos tipos de efectos: Fenotipos excepcionales o alteraciones de la segregación.

A) Fenotipos excepcionales

        Este es un caso relativamente excepcional, en el cual sistema de los dos genes segrega a las frecuencias mendelianas esperadas, es decir, 9 : 3 : 3 : 1 pero se observan fenotipos excepcionales.

        El ejemplo por excelencia de esta situación es la interacción entre los genes que determinan la forma de la cresta de las gallinas en diversas razas. Existen cuatro fenotipos que, en principio, podrían proceder de una serie alélica: roseta, guisante, nuez y aserrada.

Cresta en roseta Cresta en guisante

Cresta en nuez Cresta aserrada

            Si se cruza una gallina de una raza pura con cresta en nuez con un gallo de una raza pura con cresta aserrada (o viceversa) la descendencia híbrida de la F₁ tiene cresta en nuez. Si, a continuación cruzamos una pareja de híbridos de la F₁, la segregación fenotípica de la descendencia será:

9 Cresta en nuez : 3 Cresta en roseta : 3 Cresta en guisante : 1 Cresta aserrada

            Esta descendencia presenta la segregación mendeliana esperada 9 : 3 : 3 : 1 pero aparecen dos fenotipos nuevos que corresponden con las clases que aparecen con frecuencia 3 en el cruce mendeliano, es decir, si los genes afectaran a caracteres distintos se trataría de las clases fenotípicas con un carácter dominante y otro recesivo.

            Por tanto, por comparación con la segregación 9 : 3 : 3 : 1 estándar, la conclusión que se deduce es la siguiente:

Los individuos con cresta aserrada son los dobles homocigotos recesivos aabb,

Los individuos con cresta en nuez son los que tienen al menos un alelo dominante en cada uno de los dos loci, es decir, son los de genotipo A_B_,

Los individuos con cresta en roseta son los que tienen al menos un alelo dominante en uno de los dos loci, por ejemplo el A, y son homocigotos recesivos en el otro locus, es decir, son los de genotipo A_bb,

Los individuos con cresta en guisante son los que tienen el genotipo contrario al delcaso anterior, o sea, al menos un alelo dominante en el otro de los dos loci, el B, y son homocigotos recesivos en el locus A, es decir, son los de genotipo aaB_.

            Como comprobación adicional, si se cruza un gallo de una raza pura con cresta en roseta (AAbb) con una gallina de una raza pura con cresta en guisante (aaBB) o viceversa, se obtiene una F₁ con cresta en nuez (AaBb) y una F₂ que segrega igual que en el caso anterior.

B) Alteraciones de la segregación

I) Epistasia simple recesiva.

            La epistasia simple recesiva es la situación en la que el alelo recesivo de un de los dos loci (por ejemplo el locus B,b) inhibe la expresión del otro locus.

            Cuando esto ocurre, todos los individuos de genotipo bb presentan el mismo fenotipo, independientemente de cual sea su genotipo para el locus A,a y, por tanto, la segregación  9 AB : 3 aB : 3Ab : 1ab estándar se convierte en

9 AB : 3 aB : 4 b

pues Ab y ab son indistinguibles.

            El ejemplo más sencillo es el del alelo del albinismo, que aparece en multitud de especies, entre ellas en la especie humana. Cuando un individuo es homocigoto para un alelo albino no importa cuantos o cuales sean los alelos de coloración que pueda tener en otros genes porque tendrá un fenotipo característico con la piel blanca (rosada en los hombres porque se ve la sangre al trasluz), ojos rojizos y pelo o plumas blancos.

II) Epistasia simple dominante

             La epistasia simple dominante es muy similar a la anterior. Se trata de la supresión del efecto de un gen por la presencia en el genotipo del alelo dominante de otro gen. Este tipo de alteración se llama epistasia simple dominante.

            Cuando esto ocurre, todos los individuos de genotipo BB o Bb presentan el mismo fenotipo, independientemente de cual sea su genotipo para el locus A,a y, por tanto, la segregación  9 AB : 3 aB : 3Ab : 1ab estándar se convierte en

12 B : 3Ab : 1ab

pues AB y aB son indistinguibles.

III) Epistasia doble recesiva o acción génica complementaria

            En este caso, la aparición de un determinado fenotipo depende de la presencia o ausencia simultánea de los alelos dominantes en una pareja génica.

            En este caso, todos los individuos de fenotipo aB, Ab o ab presentan el mismo fenotipo y, por tanto, la segregación  9 AB : 3 aB : 3Ab : 1ab estándar se convierte en

9 AB : 7 no AB

            Por ejemplo, en el guisante, existen un par de genes (A,a y B,b) cuyos alelos recesivos determinan, en homocigosis el color blanco de la flor. El cruce entre dos flores blancas homocigotas para alelos diferentes produce una F₁ púrpura y una F₂ con una segregación 9 púrpura: 7 blanco, según el siguiente esquema:

IV) Epistasia doble dominante o acción génica duplicada

            Lo característico de la acción génica duplicada es que la manifestación de un determinado fenotipo depende de la presencia de al menos un alelo dominante en cualquiera de los miembros de una pareja de genes.

            En esta situación, todos los individuos de fenotipo AB, Ab y aB presentan el mismo fenotipo de tal modo que, la segregación  9 AB : 3 aB : 3Ab : 1ab estándar se convierte en

15 : 1

Este es el caso de los genes que controlan la forma del fruto en una planta muy común en nuestro campus, el "zurrón de pastor" o Capsella bursapastoris, una crucífera con fruto en silícula de forma redonda o alargada, que depende de una pareja de genes duplicados. Si llamamos A₁,a₁ y A₂,a₂ a los dos genes implicados, un cruzamiento entre dos plantas de dos variedades homocigotas A₁A₁A₂A₂ y a₁a₁a₂a₂ resulta de la siguiente manera:

IV) Epistasia doble dominante, recesiva o supresión dominante

Esto es lo que ocurre cuando un gen A,a posee un alelo activo (A) y otro alelo nulo (a) y existe otro locus B,b tal que el alelo dominante del segundo locus (B) bloquea la acción del primero y, por tanto, cuando está presente el alelo B el siempre es el que corresponde al genotipo homocigoto para el alelo nulo pues, aunque esté presente el alelo A estará bloqueado por B.

Encontramos un ejemplo de este tipo de epistasia en las prímulas en las que existe un gen K, k cuyo alelo dominante es responsable de la producción de un compuesto químico llamado maldivina. la acción de este gen puede ser bloqueada por la acción de otro gen dominante no alélico D.

Cuando los efectos génicos no se combinan sino que se suman para constituir el genotipo pueden aparecer muchas otras epistasias de difícil clasificación.

Por poner un ejemplo sencillo (relativamente), imaginemos una especie vegetal con hojas compuestas en la que el número de foliolos dependiera de dos genes A,a y B,b. Según como interactúen estos genes, el número de foliolos por hoja depende del genotipo de la planta según se indica en la siguiente tabla.

Efectos aditivos				Efectos multiplicativos				Sólo combinación epistática
	AA	Aa	aa		AA	Aa	aa		AA	Aa	aa
BB	6	5	4	BB	32	16	8	BB	6	4	2
Bb	5	4	3	Bb	16	8	4	Bb	2	4	6
bb	4	3	2	bb	8	4	2	bb	6	4	2

Observando la tabla se aprecia claramente que en el caso de los efectos aditivos, en el que ambos genes tienen comportamientos iguales, cada gen tiene un patrón definido de comportamiento que es independiente del otro, es decir, no existe epistasia.

No obstante, en el caso de los efectos multiplicativos, en el que otra vez ambos genes tienen comportamientos iguales, el patrón de comportamiento de cada locus depende del genotipo en el otro locus, pues la presencia de alelos dominantes en un locus incrementa las diferencias entre los valores atribuibles a cada genotipo; por ejemplo, si el genotipo para el locus A,a es AA los homocigotos BB tienen 24 foliolos más por hoja que los homocigotos bb, mientras que si el genotipo para el locus A,a es aa los homocigotos BB tienen sólo 6 foliolos más por hoja que los homocigotos bb, es decir que dependiendo del genotipo en el locus A,a, pasan cosas distintas en el locus B,b. Esto implica que el efecto de B,b no es independiente de A,a, ni viceversa y, por tanto, existe epistasia.

El último caso es excesivamente complejo para el nivel de esta asignatura y no entraremos en su análisis. Se trata de dos genes que no tienen efectos individuales sobre un carácter que determinan pues su efecto se realiza única y exclusivamente a través de una interacción epistática, tal como ocurría en el caso de las crestas de las gallinas, lo cual es insólito en el ámbito de los genes de efectos cuantificables. El modelo propuesto desafía cualquier intento de descripción general de efectos o patrones de combinación entre ambos genes y lo hemos incluido como muestra de hasta que punto pueden complicarse las cosas.

Penetrancia y expresividad

Como acabamos de ver, los genes no actúan de una forma absoluta para producir un determinado fenotipo. Los demás genes del genomio presentes pueden tener efectos importantes y el ambiente puede producir alteraciones muy importantes en los efectos de los genes.

Estos factores "externos" al gen en estudio pueden modificar su expresión alterando el fenotipo o, simplemente, impidiendo que se expresen. Es en este contexto en el que cabe hablar de penetrancia y expresividad.

Se llama penetrancia de un genotipo al porcentaje de los individuos de dicho genotipo que exhiben el fenotipo correspondiente. La penetrancia de un genotipo puede depender de sus relaciones con otros genes (epistasias) o del ambiente; se han descrito muchos fenotipos que sólo aparecen por encima o por debajo de cierta temperatura, o en función del tiempo de insolación o de la densidad de población durante el desarrollo embrionario. En el caso de caracteres con clasificación simple la falta de penetrancia de un genotipo puede hacer imposible la correcta clasificación de los individuos, tal como se sugiere en el siguiente esquema en el que no sabemos si los fenotipos "círculo rosa" y "círculo blanco" responden a distintos genotipos o al mismo con distintos niveles de penetrancia.

Se llama expresividad al grado o intensidad con que se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser función de epistasias o de variablesambientales. Por ejemplo, en la imagen siguiente se ve como puede puede modificarse el aspecto de los perros de la raza Beagle según se exprese más o menos el gen "picazo", responsable del fenotipo a manchas

En el esquema siguiente se muestran distintos grados de expresividad del fenotipo "círculo rosa", citado anteriormente.

Y para completar el cuadro, veamos lo que ocurre cuando en nuestros "círculos rosa" se combinan problemas de distintos grados de expresividad con falta de penetrancia del fenotipo.