genética

MENDELISMO COMPLEJO 

Genes recesivos ligados al segmento diferencial del cromosoma X en humanos 

            En los humanos existen muchos genes conocidos que se encuentran situados en el segmento diferencial del cromosoma X. En las genealogías humanas el criterio para reconocer  genes recesivos ligados al sexo es:

1 ) El fenotipo es más común en machos que en hembras.

2) Los hijos varones de un hombre afectado no suelen estar afectados y el gen se pierde en esa línea. Sin embargo, las hijas (mujeres) son portadoras del gen y, por tanto, la mitad de sus hijos varones estarán afectados.

             La siguiente genealogía nos muestra un caso típico .

            Como vemos, se trata de un gen recesivo:

• Existen muchos más individuos normales que afectados,
• Todos los individuos normales tienen, al menos, un parental normal,
• Sin embargo, existen individuos afectados hijos de padres normales,
• El cruce de dos individuos afectados (el que se produce entre los individuos 9 y 10 de la segunda generación) sólo produce individuos afectados.

            Consideramos que se trata de un gen ligado al sexo porque:

• El primer cruce de la primera generación produce hijos afectados, todos ellos varones y exactamente la mitad de los hijos varones, 2 de 4 (la madre debe ser heterocigota)
• El segundo cruce de la primera generación resulta un tanto sorprendente pues, siendo el padre el afectado, aparecen hijos afectados; no obstante, entre los hijos afectados hay dos mujeres, por tanto, el gen que exhibe el hijo varón afectado procede de su madre.
• El cruce entre los individuos 15 y 16 de la segunda generación produce un ejemplo  típico  de herencia cruzada: Madre afectada, padre normal, ocho hijos, cuatro de ellos varones y afectados (como su madre) y cuatro mujeres normales (como su padre)

            Conviene destacar, no obstante, que todo esto podría suceder igualmente si se tratara de un gen autosómico; sin embargo, si este fuera el caso la probabilidad de que sucediera lo que se observa en la genealogía seria, aproximadamente, unos 10 millones de veces menor que la probabilidad de que sucediera lo mismo en el caso de un gen ligado al segmento diferencial del cromosoma X.

            Un ejemplo bien conocido de este tipo de genes es el del gen responsable de la hemofilia. Este gen produce un factor de coagulación que está ausente en los individuos afectados, en los cuales cualquier herida o golpe trivial puede resultar mortal pues, al no producirse la coagulación, la sangre fluye hasta provocar la muerte; por razones obvias, la hemofilia siempre ha sido 100% letal en mujeres, aunque algunos hombres llegaban a superar los veinte años. En la primera mitad del s XX, la mortalidad se redujo gracias a las transfusiones, hasta que apareció en escena el virus VIH y los pacientes de hemofilia se convirtieron en un grupo de riesgo de SIDA. Actualmente, se puede suministrar a estos pacientes el factor de coagulación obtenido por síntesis y mediante ingeniería genética. 

            Lo más curioso de esta enfermedad es que, debido a la "oportunidad" de una de sus copias mutantes, se convirtió en un factor decisivo de la reciente historia europea. Por una increíble casualidad, resultó que la Reina Victoria de Inglaterra era portadora del alelo que producía la enfermedad; es casi seguro que la mutación tuvo que producirse en sus padres o durante el desarrollo ontogénico de la propia reina, pues la probabilidad de que se hubiera arrastrado de generaciones anteriores, sin que apareciera ningún individuo afectado en estas generaciones previas o en las ramas colaterales de la familia, es prácticamente despreciable. Por otra ironía del destino, la familia de la reina victoria fue muy extensa (9 hijos/as) que se casaron con príncipes de una gran parte de las familias reinantes en toda Europa y, así, el gen se extendió por todas las monarquías europeas a través de las hijas y nietas portadoras.

La Reina Victoria y su familia	Resumen genealógico de la incidencia de la hemofilia en la realeza europea

            La casa real inglesa en seguida se  libró de las consecuencias de este accidente genético pues Eduardo VII, el hijo y heredero de la reina, no estaba enfermo (¡Obviamente!, en aquella época, padecer hemofilia suponía una condena a muerte, sin paliativos) La abuela de nuestro Rey, Doña Victoria Eugenia (nieta de la Reina Victoria) era portadora de la enfermedad y tuvo dos hijos hemofílicos; no obstante, su hijo D. Juan no estaba afectado y, a través de él se eliminó el gen de la línea de sucesión al trono español. Otras familias afectadas fueron la familia del Kaiser Guillermo, la danesa y la rusa y, de forma inderecta la familia real griega y la sueca. En este último caso, el último de los afectados fue el zarevich Alexis, único hijo varón del zar Nicolás II, muertos ambos en la revolución rusa. 

            Otra enfermedad genética asociada al segmento diferencial del cromosoma X es el daltonismo o ceguera a los colores. Existen muchos tipos de ceguera cromática que afectan en mayor o menor grado a la percepción de  distintos colores, siendo la más conocida la incapacidad para distinguir el color rojo y el verde. El daltonismo no es letal en sí mismo, como la hemofilia, pero puede ser un peligroso inconveniente si la propia vida depende de la agudeza visual, como sería el caso de un cazador prehistórico o del conductor de un vehículo que no distinguiera las luces rojas y verdes de los semáforos.

            Para diagnosticar el daltonismo se emplean test visuales  como los que se muestran en las figuras siguientes, en los que los individuos normales y los afectados por distintas patologías ven distintos números o letras, dependiendo de cuales sean los colores que son capaces de distinguir.

¡Ah!, por cierto, las respuestas "correctas" son: 58, 18, E, 17 y 74

            Otra  dolencia letal y desgraciadamente frecuente, asociada al segmento diferencial del cromosoma X es la distrofia muscular de Duchenne. La enfermedad se produce por una anomalía en un gen que codifica una proteína muscular, la distrofina. Los síntomas empiezan hacia los seis años con la pérdida de masa muscular en la pelvis y las piernas que acaba confinando al paciente en una silla de ruedas. Por la falta de soporte, los huesos se desarrollan anormalmente. La debilidad muscular y los problemas óseos también afectan a la respiración y al músculo cardiaco y, a veces, producen deterioro intelectual. 

Niño afectado con su hermano normal	Diversos efectos de la enfermedad

            Por último, no puedo resistirme a mencionar el gen que produce el síndrome de feminización testicular. Este síndrome está producido por un alelo recesivo ligado al segmento diferencial del cromosoma X que provoca, en hemicigosis una insensibilidad del tejido gonadal a la acción de la testosterona. 

            En los mamíferos el desarrollo de los caracteres sexuales primarios, es decir, el desarrollo del pene o la vagina depende de la presencia o ausencia, respectivamente, de la hormona del sexo heterogamético; en este caso, aunque la hormona está presente, el tejido gonadal no reacciona ante su presencia y así  los embriones afectados se desarrollan como si fueran femeninos. Al alcanzar la pubertad, los testículos, que se encuentran localizados en la cavidad abdominal, producen testosterona... y progesterona también, como  cualquier otro testículo (esto se debe al gran parecido bioquímico entre ambas hormonas) y la "niña" desarrolla todos los caracteres sexuales secundarios femeninos salvo por el detalle de que no tiene menstruación. La ausencia de menstruación y la consiguiente visita al ginecólogo suele ser la forma más habitual en la que se realiza el diagnóstico del síndrome, aunque a veces, simplemente, los téstículos tratan de descender a la bolsa escrotal (inexistente) y esto produce una crisis en la que se les diagnostica de apendicitis aguda y se diagnostica el síndrome, durante la posterior operación, 

             La feminización testicular no tiene más inconveniente que el hecho de que provoca esterilidad porque los testículos siguen siendo testículos y no se transforman en ovarios. Sin embargo, a todos los demás efectos los individuos afectados son mujeres normales y sanas (con cromosomas XY, eso sí)

4 hermanas con feminización testicular