domingo, 16 de junio de 2019

BIOLOGÍA - SISTEMA INMUNOLÓGICO


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No debe confundirse con la citoquinina .
Animación médica en 3D que sigue mostrando secreción de citocinas.
Las citocinas son una categoría amplia y suelta de proteínaspequeñas (~ 5–20 kDa ) que son importantes en la señalización celular . Las citocinas son péptidos y no pueden atravesar la bicapa lipídica de las células para ingresar al citoplasma. Se ha demostrado que las citocinas están involucradas en la señalización autocrina , la señalización paracrina y la señalización endocrina como agentes inmunomoduladores . Su distinción definitiva de las hormonas todavía es parte de la investigación en curso. Las citocinas incluyen quimiocinas , interferones , interleucinas , linfocinas yfactores de necrosis tumoral , pero en general no hormonas o factores de crecimiento (a pesar de algunos solapamientos en la terminología ). Las citocinas son producidas por una amplia gama de células, incluidas células inmunes como macrófagos , linfocitos B , linfocitos T y mastocitos , así como células endoteliales , fibroblastos y diversas células estromales ; una citocina dada puede ser producida por más de un tipo de célula. [1] [2]
Actúan a través de los receptores , y son especialmente importantes en el sistema inmunológico ; Las citoquinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunes humorales y basadas en células, y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares. Algunas citoquinas potencian o inhiben la acción de otras citoquinas de manera compleja.
Son diferentes de las hormonas , que también son importantes moléculas de señalización celular, ya que las hormonas circulan en concentraciones más altas y tienden a ser producidas por tipos específicos de células.
Son importantes en la salud y la enfermedad, específicamente en las respuestas del huésped a la infección, las respuestas inmunitarias, la inflamación , el trauma, la sepsis , el cáncer y la reproducción.
La palabra proviene del griego: cyto , del griego "κύτος" kytos "cavidad, celda" + kines , del griego "κίνησις" kinēsis "movimiento".

Descubrimiento de citoquinas [ editar ]

El interferón-alfa, un interferón tipo I , se identificó en 1957 como una proteína que interfería con la replicación viral. [3] La actividad del interferón-gamma (el único miembro de la clase de interferón tipo II ) se describió en 1965; Este fue el primer mediador identificado derivado de los linfocitos . [4] John David y Barry Bloom identificaron simultáneamente el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) en 1966. [5] [6]
En 1969, Dudley Dumonde propuso el término "linfocina" para describir las proteínas secretadas por los linfocitos y, posteriormente, las proteínas derivadas de macrófagos y monocitos en cultivo se denominaban "monocinas". [7]
En 1974, Stanley Cohen publicó un artículo que describía la producción de MIF en membranas alantoicas y células renales infectadas por virus, mostrando que su producción no se limita a las células inmunes. Esto llevó a su propuesta del término citoquina. [8]

Diferencia de hormonas [ editar ]

Las hormonas clásicas circulan en concentraciones nanomolares (10 -9 M) que generalmente varían en menos de un orden de magnitud. En contraste, algunas citoquinas (como la IL-6) circulan en concentraciones de picomolar (10 -12 M) que pueden aumentar hasta 1,000 veces durante un trauma o infección. La distribución generalizada de las fuentes celulares para las citoquinas puede ser una característica que las diferencia de las hormonas. Prácticamente todas las células nucleadas, pero especialmente las células endo / epiteliales y los macrófagos residentes (muchos de ellos cercanos a la interfaz con el entorno externo) son potentes productores de IL-1 , IL-6 y TNF-α . [9]En contraste, las hormonas clásicas, como la insulina, se secretan de glándulas discretas (p. Ej., El páncreas ). [10] La terminología actual se refiere a las citocinas como agentes inmunomoduladores .
Un factor que contribuye a la dificultad de distinguir las citocinas de las hormonas es que algunos efectos inmunomoduladores de las citocinas son sistémicos en lugar de locales. Por ejemplo, para utilizar con precisión la terminología hormonal, las citoquinas pueden ser de naturaleza autocrina o paracrina , y la quimiotaxis , la quimiocinesis y la endocrina como un pirógeno . Esencialmente, las citoquinas no se limitan a su estado inmunomodulador como moléculas.

Nomenclatura [ editar ]

Las citoquinas se han clasificado como linfocinas , interleuquinas y quimiocinas , en función de su función presumida, célula de secreción o blanco de acción. Debido a que las citoquinas se caracterizan por una considerable redundancia y pleiotropismo , tales distinciones, que permiten excepciones, son obsoletas.
  • El término interleucina fue utilizado inicialmente por los investigadores para aquellas citoquinas cuyos presuntos objetivos son principalmente los leucocitos . Ahora se usa en gran parte para la designación de nuevas moléculas de citoquinas y tiene poca relación con su función presumida. La gran mayoría de estos son producidos por células T auxiliares .
  • Linfocinas : producidas por linfocitos.
  • Monokines : producidos exclusivamente por monocitos.
  • Interferones : implicados en las respuestas antivirales.
  • Factores estimulantes de colonias : apoyan el crecimiento de células en medios semisólidos
  • Quimiocinas : median la quimioatracción ( quimiotaxis ) entre las células.

Clasificación [ editar ]

Estructural [ editar ]

La homogeneidad estructural ha sido capaz de distinguir parcialmente entre citoquinas que no demuestran un grado considerable de redundancia para que puedan clasificarse en cuatro tipos:
  • El cuatro haz α-hélice familia: citocinas miembros tienen estructuras tridimensionales con cuatro haces de a-hélices . Esta familia, a su vez, se divide en tres subfamilias:
    1. la subfamilia IL-2
    2. la subfamilia de interferon (IFN)
    3. La subfamilia IL-10 .
    • El primero de estos tres, la subfamilia IL-2, es el más grande. Contiene varias citoquinas no inmunológicas que incluyen eritropoyetina (EPO) y trombopoyetina (TPO). Además, las citoquinas del haz de cuatro hélices pueden agruparse en citoquinas de cadena corta y cadena corta . [ cita requerida ]
  • la familia IL-1 , que incluye principalmente IL-1 e IL-18
  • la familia IL-17 , que aún no se ha caracterizado completamente, aunque las citocinas miembros tienen un efecto específico en la promoción de la proliferación de células T que causan efectos citotóxicos.
  • las citoquinas con nudos de cisteína incluyen miembros de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante , incluidos TGF-β1 , TGF-β2 y TGF-β3 .

Funcional [ editar ]

Una clasificación que resulta más útil en la práctica clínica y experimental fuera de la biología estructural divide las citoquinas inmunológicas en aquellas que mejoran las respuestas inmunes celulares , tipo 1 (TNFα, IFN-γ, etc.) y tipo 2 (TGF-β, IL-4). , IL-10 , IL-13 , etc.), que favorecen las respuestas de anticuerpos .
Un foco clave de interés ha sido que las citoquinas en uno de estos dos subgrupos tienden a inhibir los efectos de aquellos en el otro. La desregulación de esta tendencia se encuentra en estudio intensivo por su posible papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes .
Varias citoquinas inflamatorias son inducidas por el estrés oxidativo . [11] [12] El hecho de que las citoquinas en sí mismas desencadenan la liberación de otras citoquinas [13] [14] [15] y también conducen a un aumento del estrés oxidativo las hace importantes en la inflamación crónica , así como a otras respuestas inmunitarias, como la fiebre y Proteínas de fase aguda del hígado (IL-1,6,12, IFN-a).
Las citocinas también desempeñan un papel en las vías antiinflamatorias y son un posible tratamiento terapéutico para el dolor patológico de la inflamación o la lesión del nervio periférico. [16] Hay citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que regulan esta vía.

Receptores [ editar ]

Artículo principal: Receptor de citoquinas
En los últimos años, los receptores de citoquinas han llegado a demandar la atención de más investigadores que las citoquinas, en parte debido a sus características notables, y en parte porque una deficiencia de receptores de citoquinas ahora se ha relacionado directamente con ciertos estados de inmunodeficiencia debilitantes. En este sentido, y también porque la redundancia y el pleomorfismo de las citoquinas son, de hecho, una consecuencia de sus receptores homólogos, muchas autoridades piensan que una clasificación de los receptores de citoquinas sería más útil clínica y experimentalmente.
Por lo tanto, se ha intentado una clasificación de los receptores de citoquinas basada en su estructura tridimensional. Dicha clasificación, aunque aparentemente engorrosa, proporciona varias perspectivas únicas para objetivos farmacoterapéuticos atractivos.

Efectos celulares [ editar ]

Cada citoquina tiene un receptor de superficie celular correspondiente . Las cascadas subsiguientes de señalización intracelular alteran las funciones celulares. Esto puede incluir la regulación hacia arriba y / o hacia abajo de varios genes y sus factores de transcripción , lo que resulta en la producción de otras citoquinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto por inhibición por retroalimentación .
El efecto de una citocina particular en una célula dada depende de la citocina, su abundancia extracelular, la presencia y abundancia del receptor complementario en la superficie celular y las señales posteriores activadas por la unión al receptor; Estos dos últimos factores pueden variar según el tipo de célula. Las citoquinas se caracterizan por una considerable redundancia, ya que muchas citoquinas parecen compartir funciones similares.
Parece ser una paradoja que las citoquinas que se unen a los anticuerpos tengan un efecto inmunitario más fuerte que la citoquina sola. Esto puede llevar a dosis terapéuticas más bajas.
Said et al. demostraron que las citocinas inflamatorias causan una inhibición dependiente de IL-10 de [18] la expansión y función de las células T al regular al alza los niveles de PD-1 en monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por monocitos después de la unión de PD-1 por PD L. [18]
Las reacciones adversas a las citocinas se caracterizan por una inflamación local y / o ulceración en los sitios de inyección. Ocasionalmente, estas reacciones se ven con erupciones papulares más generalizadas . [19]

Los roles de las citoquinas endógenas en la salud y la enfermedad [ editar ]

Las citoquinas a menudo participan en varios procesos de desarrollo durante la embriogénesis . [20] [nb 1] [21] [nb 2]
Las citocinas son cruciales para combatir las infecciones y en otras respuestas inmunes. [22] Sin embargo, pueden volverse desregulados y patológicos en la inflamación , el trauma, la sepsis [22] y el accidente cerebrovascular hemorrágico. [23]
Los efectos adversos de las citocinas se han relacionado con muchos estados de enfermedad y afecciones que van desde la esquizofrenia , la depresión mayor [24] y la enfermedad de Alzheimer [25] hasta el cáncer . [26] La integridad normal del tejido se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citoquinas secretadas; la interrupción de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad de los tejidos. [27] La secreción excesiva de citoquinas puede desencadenar un síndrome peligroso conocido como tormenta de citoquinas ; esto puede haber sido la causa de eventos adversos graves durante un ensayo clínico de TGN1412. Se sospecha que las tormentas de citocinas son la principal causa de muerte en la pandemia de la "gripe española" de 1918. Las muertes se ponderaron más hacia las personas con sistemas inmunitarios saludables, debido a su capacidad para producir respuestas inmunitarias más fuertes, lo que probablemente aumentaría los niveles de citoquinas. Otro ejemplo importante de la tormenta de citoquinas se observa en la pancreatitis aguda. Las citoquinas están integradas e implicadas en todos los ángulos de la cascada que dan como resultado el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la falla multiorgánica asociada con esta catástrofe intraabdominal. [28]

Uso médico como drogas [ editar ]

Algunas citoquinas se han desarrollado en terapias de proteínas utilizando tecnología de ADN recombinante . [29]Las citoquinas recombinantes que se usan como fármacos a partir de 2014 incluyen: [30]
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