El efecto abscopal es una hipótesis en el tratamiento del cáncer metastásico por el cual la reducción de los tumores no tratados se produce simultáneamente con la reducción de los tumores dentro del alcance del tratamiento localizado. RH Mole propuso el término "abscopal" ('ab', lejos de 'scopus' - objetivo) en 1953 para referirse a los efectos de la radiación ionizante "a una distancia del volumen irradiado pero dentro del mismo organismo". [1]
Inicialmente asociado con la radioterapia localizada de un solo tumor, el término "efecto abscopal" también abarca otros tipos de tratamientos localizados, como la electroporación y la inyección intra-tumoral de productos terapéuticos. [2] Sin embargo, el término solo debe usarse cuando los tratamientos verdaderamente locales producen efectos sistémicos. Por ejemplo, los quimioterapéuticos comúnmente circulan a través del torrente sanguíneo y, por lo tanto, excluyen la posibilidad de cualquier respuesta abscopal.
Los mediadores del efecto abscopal de la radioterapia fueron desconocidos durante décadas. En 2004, se postuló por primera vez que el sistema inmunológico podría ser responsable de estos efectos antitumorales "fuera del objetivo". [3] Varios estudios en modelos animales de melanoma, [4] [5] mamaria, [5] [6] y tumores colorrectales [5] [7] han confirmado esta hipótesis. Además, también se describieron efectos abscopales mediados por el sistema inmunitario en pacientes con cáncer metastásico. [8] Mientras que estos informes son sumamente raros en todo el siglo 20, el uso clínico de los anticuerpos de bloqueo de puntos de control inmunes como ipilimumab oEl pembrolizumab ha aumentado enormemente el número de pacientes que responden abscalmente en grupos seleccionados de pacientes, como aquellos con melanoma metastásico. [9] [10]
Mecanismos [ editar ]
Al igual que las reacciones inmunitarias contra los antígenos de las bacterias o los virus, el efecto abscopal requiere la preparación de células inmunitarias contra los antígenos tumorales. [8] La irradiación local de un nódulo tumoral puede conducir a formas inmunogénicas de muerte de células tumorales y liberación de antígenos derivados de células tumorales. Estos antígenos pueden ser reconocidos y procesados por células presentadoras de antígenos dentro del tumor ( células dendríticas y macrófagos ). Células T citotóxicaslos que reconocen estos antígenos tumorales pueden a su vez ser cebados por las células presentadoras de antígenos tumorales. En contraste con el efecto local de la irradiación en las células tumorales, estas células T citotóxicas circulan a través del torrente sanguíneo y, por lo tanto, pueden destruir las células tumorales restantes en partes distantes del cuerpo que no fueron irradiadas. En consecuencia, se demostró que los aumentos en las células T citotóxicas específicas del tumor se correlacionan con las respuestas antitumorales abscopales en los pacientes. [9] Viceversa, el efecto abscopal se elimina después del agotamiento experimental de las células T en varios modelos animales. [5] [11]
Los efectos abscopales de la radiación ionizante a menudo son bloqueados por el microambienteinmunosupresor dentro del tumor irradiado que previene el cebado efectivo de las células T. Esto explica por qué el efecto se ve tan raramente en pacientes que reciben radioterapia sola. En contraste, la combinación de fármacos inmunomoduladores como ipilimumab y pembrolizumab puede reconstituir parcialmente las reacciones inmunitarias antitumorales sistémicas inducidas después de la radioterapia local del tumor. [4] La combinación óptima de dosis de radiación y fraccionamiento con medicamentos inmunomoduladores se encuentra actualmente bajo investigación intensiva. En este contexto, se propuso que las dosis de radiación por encima de 10 a 12 Gray podrían ser ineficaces para inducir formas inmunogénicas de muerte celular. [12] Sin embargo, hasta el momento no hay consenso sobre el régimen de radiación óptimo necesario para aumentar la posibilidad de regresión tumoral abscopal.
Una abzima (del anticuerpo y la enzima ), también llamada catmab (del anticuerpo monoclonal catalítico ), y más a menudo llamada anticuerpo catalítico , es un anticuerpo monoclonal con actividad catalítica . Las abzimas generalmente se crían en animales de laboratorio inmunizados contra haptens sintéticos, pero algunas abzimas naturales se pueden encontrar en humanos normales (autoanticuerpos anti-péptido intestinal vasoactivo) y en pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico , donde pueden unirse e hidrolizar el ADN.. Hasta la fecha, las enzimas muestran solo una actividad catalítica débil y modesta y no han demostrado ser de ninguna utilidad práctica. [1] Sin embargo, son temas de considerable interés académico. El estudio de los mismos ha brindado información importante sobre los mecanismos de reacción, la estructura y función de las enzimas, la catálisis y el propio sistema inmunológico.
Las enzimas funcionan al disminuir la energía de activación del estado de transición de una reacción química, lo que permite la formación de un intermedio molecular por lo demás menos favorable entre el (los) reactivo (s) y el (los) producto (s). Si se desarrolla un anticuerpo para unirse a una molécula que es estructuralmente y electrónicamente similar al estado de transición de una reacción química dada, el anticuerpo desarrollado se unirá y estabilizará el estado de transición, como una enzima natural, reduciendo la energía de activación de La reacción, y así catalizar la reacción. Al generar un anticuerpo para unirse a un análogo de estado de transición estable, se produce un tipo nuevo y único de enzima.
Hasta ahora, todos los anticuerpos catalíticos producidos han mostrado solo una actividad catalítica modesta y débil. Las razones de la baja actividad catalítica de estas moléculas han sido ampliamente discutidas. Las posibilidades indican que los factores más allá del sitio de unión pueden jugar un papel importante, en particular a través de la dinámica de proteínas. [2] Algunas abzimas han sido diseñadas para usar iones metálicos y otros cofactores para mejorar su actividad catalítica. [3] [4]
Historia [ editar ]
La posibilidad de catalizar una reacción por medio de un anticuerpo que se une al estado de transición fue sugerida por primera vez por William P. Jencks en 1969. [5] En 1994, Peter G. Schultz y Richard A. Lernerrecibieron el prestigioso Premio Wolf en Química por desarrollando anticuerpos catalíticos para muchas reacciones y popularizando su estudio en un importante subcampo de enzimología. [6]
Tratamiento del VIH Potencial [ editar ]
En un número de junio de 2008 de la revista Autoimmunity Review, [7] [8] los investigadores S Planque, Sudhir Paul, Ph.D, y Yasuhiro Nishiyama, Ph.D de la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston anunciaron que han diseñado un abzima que degrada la región superantigénica del sitio de unión a gp120 CD4 . Esta es la parte del recubrimiento externo del virus del VIH que no cambia, porque es el punto de unión a los linfocitos T, la célula clave en la inmunidad mediada por células. Una vez infectados por el VIH, los pacientes producen anticuerpos contra las partes más cambiantes de la capa viral. Los anticuerpos son ineficaces debido a la capacidad del virus para cambiar sus capas rápidamente. Debido a que esta proteína gp120 es necesaria para que el VIH se adhiera, no cambia a través de diferentes cepas y es un punto de vulnerabilidad en todo el rango de la población variante del VIH.
La abzima hace más que unirse al sitio, destruye catalíticamente el sitio, inerte el virus y luego puede atacar a otros virus del VIH. Una sola molécula de abzima puede destruir miles de virus del VIH.
| AICDA | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | AICDA , AID, ARP2, CDA2, HEL-S-284, HIGM2, citidina desaminasa inducida por activación, citidina desaminasa inducida por activación | ||||||||||||||||||||||||
| IDs externas | MGI: 1342279 HomoloGene: 7623 GeneCards: AICDA | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortologos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (ARNm) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (proteína) | |||||||||||||||||||||||||
| Ubicación (UCSC) | Chr 12: 8.6 - 8.61 Mb | Chr 6: 122.55 - 122.56 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda enPubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La citidina desaminasa inducida por activación , también conocida como AICDA y AID , es una enzima de 24 kDa que en los humanos está codificada por el gen AICDA . [5] Crea mutaciones en el ADN [6] mediante la desaminación de la base de citosina , que lo convierte en uracilo (que se reconoce como una timina). En otras palabras, cambia un par base C: G en una falta de coincidencia U: G. La maquinaria de replicacióndel ADN de la célula reconoce la U como una T y, por lo tanto, C: G se convierte en un par de bases T: A. Durante el desarrollo del centro germinal de Linfocitos B, la AID también genera otros tipos de mutaciones, como C: G a A: T. El mecanismo por el cual se crean estas otras mutaciones no se comprende bien. Es miembro de la familia APOBEC .
En las células B en la ganglios linfáticos , la AID causa mutaciones que producen la diversidad de anticuerpos, pero ese mismo proceso de mutación conduce a B linfoma de células .
Función [ editar ]
Este gen codifica una desaminasa de edición de ADN que es miembro de la familia de la citidina desaminasa . La proteína participa en la hipermutación somática, la conversión de genes y la recombinación de cambio de clase de genes de inmunoglobulina en las células B del sistema inmunológico. [5]
Actualmente se piensa que AID es el regulador maestro de la diversificación de anticuerpos secundarios . Participa en el inicio de tres procesos de diversificación de inmunoglobulina (Ig):
- Hipermutación somática (SHM), en la que los genes de anticuerpos están mutados mínimamente para generar una biblioteca de variantes de anticuerpos, algunas de las cuales con mayor afinidad por un antígeno en particular que cualquiera de sus variantes cercanas
- La recombinación de cambio de clase (CSR), en la que las células B cambian su expresión de IgM a IgG u otros tipos inmunes
- La conversión de genes (GC) es un proceso que causa mutaciones en los genes de anticuerpos de pollos, cerdos y algunos otros vertebrados.
Se ha demostrado que la AID in vitro es activa en el ADN de una sola hebra, [8] y se ha demostrado que requiere una transcripción activa para ejercer su actividad desaminadora. [9] [10] [11] Se sospecha la participación de factores reguladores de Cis ya que la actividad de la AID es varios órdenes de magnitud más alta en la región "variable" de la inmunoglobulina que otras regiones del genoma que se sabe que están sujetas a la actividad de la AID. Esto también se aplica a las construcciones de reportero artificial y los transgenes que se han integrado en el genoma.. Una publicación reciente sugiere que la alta actividad de AID en unas pocas dianas que no son de inmunoglobulina se logra cuando la transcripción en cadenas de ADN opuestas converge debido a la actividad súper potenciadora . [12]
Recientemente, el AICDA se ha implicado en la desmetilación activa del ADN. El AICDA puede desaminarse con 5-metilcitosina, que luego puede reemplazarse con citosina mediante la reparación por escisión de la base. [13]
Mecanismo [ editar ]
Se cree que AID inicia SHM en un mecanismo de varios pasos. AID desamina la citosina en el ADN diana. Las citosinas ubicadas dentro de los motivos de puntos calientes se desaminan preferentemente (los motivos WRCY W = adenina o timina, R = purina, C = citosina, Y = pirimidina o el RGYW inverso G = guanina). El desajuste resultante de U: G (U = uracilo) está sujeto a uno de varios destinos.
- El desajuste U: G se replica creando dos especies hijas, una que permanece sin mutar y otra que sufre una mutación de transición C => T. (U es análoga a T en el ADN y se trata como tal cuando se replica).
- El uracilo puede ser extirpado por uracil-ADN glicosilasa (UNG), dando como resultado un sitio abásico. Este sitio abásico (o AP, apurínico / apirimidínico ) puede copiarse mediante una ADN polimerasa de síntesis de translesión, como la ADN polimerasa eta , que resulta en la incorporación aleatoria de cualquiera de los cuatro nucleótidos , es decir, A, G, C o T. También, esto El sitio abásico puede ser escindido por la endonucleasa apurínica (APE), creando una ruptura en el fosfato de desoxirribosacolumna vertebral. Esta ruptura puede llevar a una reparación normal del ADN o, si se producen dos roturas de este tipo, se puede formar una ruptura de doble hebra escalonada (DSB) en cada hebra. Se cree que la formación de estos DSB, ya sea en las regiones de conmutación o en la región variable de Ig puede conducir a CSR o GC, respectivamente.
- El desajuste U: G también puede ser reconocido por la maquinaria de reparación de desajuste de ADN(MMR), que es específico por el complejo MutSα (alfa). MutSα es un heterodímero que consiste en MSH2y MSH6 . Este heterodímero es capaz de reconocer la mayoría de las distorsiones de una sola base en el esqueleto del ADN, lo que concuerda con los desajustes de ADN U: G. Se cree que el reconocimiento de los errores de mezcla de U: G por las proteínas MMR conduce al procesamiento del ADN a través de la actividad exonucleolítica para exponer una región de una sola hebra de ADN, seguido de una actividad de ADN polimerasa propensa a errores para llenar el vacío. Se cree que estas polimerasas propensas a errores introducen mutaciones adicionales al azar a través de la brecha de ADN. Esto permite la generación de mutaciones en pares de bases AT.
El nivel de actividad de AID en las células B se controla estrechamente mediante la modulación de la expresión de AID. La AID es inducida por los factores de transcripción E47, HoxC4, Irf8 y Pax5, y es inhibida por Blimp1 y Id2. [14] En el nivel de regulación post-transcripcional, la expresión de AID es silenciada por mir-155, un pequeño microRNA no codificante [15] [16] controlado por la señalización de la célula B de la citoquina IL-10. [17]
Importancia clínica [ editar ]
Los defectos en este gen están asociados con el síndrome de hiper-IgM tipo 2 . [18] En ciertas neoplasias malignas hematológicas como el linfoma folicular, la expresión de la AID persistente se ha relacionado con la linfomagénesis.
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