Los componentes antiinflamatorios en la leche materna son aquellas sustancias bioactivas que confieren o aumentan la respuesta antiinflamatoria en un lactante que está amamantando . [1]
| Componente bioactivo | Función |
|---|---|
| Vitamina A | Reacciona e inactiva los radicales libres de oxígeno. |
| Vitamina C | Reacciona e inactiva los radicales libres de oxígeno. |
| Vitamina e | Reacciona e inactiva los radicales libres de oxígeno. |
| Catalasa | Degrada el peróxido de hidrógeno |
| Peróxido de glutation | Previene la descomposición de los ácidos grasos. |
| PAF-acetilhidrolasa | elimina el PAF, un agente que previene la úlcera |
| Alfa 1 -antitripsina | inhibe las proteasas |
| Alfa 1 -antiquimotripsina | inhibe las proteasas |
| PG 1 (Exopoligalacturonasa) | citoprotector |
| PG 2 | citoprotector |
| ECF | ayuda a la maduración intestinal |
| TGF-alfa | Promueve el crecimiento del tejido epitelial. |
| TGF-beta | |
| Il-10 (una citoquina) | |
| TGF-alfa; RI, RII |
La opsonización con anticuerpos es el proceso mediante el cual el patógeno se marca para la ingestión y se elimina por los fagocitos .
Dadas las circunstancias inflamatorias normales, los patrones moleculares asociados a patógenos microbianos (PAMP) se unen con los receptores de reconocimiento de patrones endocíticos (PRR) de los fagocitos , que median la mediación de neutrófilos o la fagocitosis de macrófagos . Además de los PRR endocíticos, los fagocitos expresan además receptores de opsonina , como el receptor Fc y el receptor del complemento 1 (CR1). En caso de que el microbio esté cubierto con anticuerpos opsonizantes o complemento C3b , la coestimulación del PRR endocítico y el receptor de opsonina aumenta la eficacia del proceso fagocítico, mejorando el efecto lisosómico.Eliminación del agente infeccioso. Este mecanismo de aumento mediado por anticuerpos en la eficacia fagocítica se denomina opsonización.
La opsonización implica la unión de una opsonina , por ejemplo, un anticuerpo , a un epítope en un patógeno. [1] Después de que la opsonina se une a la membrana, los fagocitos son atraídos por el patógeno. La porción Fab del anticuerpo se une al antígeno, mientras que la porción Fc del anticuerpo se une a un receptor Fc en el fagocito, facilitando la fagocitosis. [2] El complejo núcleo receptor + opsonina también crea subproductos como C3b y C4b, que son componentes importantes para la función eficiente del sistema del complemento . Estos componentes se depositan en la superficie celular del patógeno y ayudan a su destrucción.[3]
La célula también puede ser destruida por un proceso llamado citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos , en la cual el patógeno no necesita ser fagocitado para ser destruido. Durante este proceso, el patógeno se opsoniza y se une con el anticuerpo IgG a través de su dominio Fab. Esto permite la unión del anticuerpo de una célula efectora inmune a través de su dominio Fc. La mediación inherente mediada por células dependiente de anticuerpos luego desencadena una liberación de productos de lisis de la célula efectora inmune unida (monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células NK). La falta de mediación puede causar la inflamación de los tejidos circundantes y dañar las células sanas.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ( ADCC ), también conocida como citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, es un mecanismo de defensa inmune mediada por células mediante el cual una célula efectora del sistema inmunitario lisa activamente una célula diana, cuyos antígenos de superficie de membrana Han sido unidos por anticuerpos específicos . [1] Es uno de los mecanismos a través de los cuales los anticuerpos, como parte de la respuesta inmune humoral , pueden actuar para limitar y contener la infección. [2]
ADCC es independiente del sistema de complemento inmune que también lisa los objetivos pero no requiere ninguna otra célula. ADCC requiere una célula efectora que se conoce clásicamente como células asesinas naturales (NK) que típicamente interactúan con los anticuerpos IgG. [3] Sin embargo, los macrófagos , neutrófilosy eosinófilos también pueden mediar en la ADCC, como los eosinófilos que matan a ciertos gusanos parásitos conocidos como helmintos a través de anticuerpos IgE. [4]
ADCC es parte de la respuesta inmune adaptativa debido a su dependencia de una respuesta de anticuerpos previa. El recubrimiento de células diana con anticuerpos a veces se denomina opsonización .
Por células NK [ editar ]
La ADCC típica implica la activación de células NK por anticuerpos. Una célula NK expresa receptores Fc, en su mayoría CD16 . Estos receptores reconocen y se unen a la porción Fc de un anticuerpo , como la IgG , que se ha unido a la superficie de una célula diana infectada con patógenos . El receptor de Fc más común en la superficie de una célula NK se llama CD16 o FcγRIII. Una vez que el receptor Fc se une a la región Fc de la IgG, la célula Natural Killer libera factores citotóxicos que causan la muerte de la célula objetivo.
Durante la replicación de un virus, algunas de las proteínas virales se expresan en la membrana de la superficie celular de la célula infectada. Los anticuerpos pueden unirse a estas proteínas virales. Luego, las células NK que tienen Receptores Fc se unirán a ese anticuerpo, induciendo a las células NK a liberar proteínas como la perforina y las proteasas conocidas como granzimas , lo que hace que la lisis de la célula infectada impida la propagación del virus.
Además, las células NK participan en la destrucción de las células tumorales y otras células que pueden carecer de MHC I en su superficie, lo que indica una célula no propia. Esto se debe a que, en general, todas las células nucleadas (que excluyen los glóbulos rojos) del cuerpo contienen MHC I.
Por eosinófilos [ editar ]
Los parásitos grandes como los helmintos son demasiado grandes para ser engullidos y matados por la fagocitosis . También tienen una estructura externa o tegumento que es resistente al ataque de sustancias liberadas por los neutrófilos y macrófagos . Después de que la IgE cubra estos parásitos, el receptor de Fc(FcɛRI) de un eosinófilo reconocerá la IgE. Posteriormente, la interacción entre FcεRI y la porción Fc de la IgE unida a helmintos indica al eosinófilo a desgranular .
En vitro ensayos [ editar ]
Existen varios métodos de laboratorio para determinar la eficacia de anticuerpos o células efectoras en la obtención de ADCC. Por lo general, una línea celular diana que expresa un determinado antígeno expuesto en lasuperficie se incuba con un anticuerpo específico para ese antígeno. Después del lavado, las células efectoras que expresan el receptor CD16 de Fc se incuban conjuntamente con las células diana marcadas con anticuerpos. Las células efectoras son típicamente PBMC ( células mononucleares de sangre periférica ), de las cuales un pequeño porcentaje son células NK (células asesinas naturales).); Con menos frecuencia se purifican las células NK. En el transcurso de unas pocas horas, se forma un complejo entre el anticuerpo, la célula diana y la célula efectora que conduce a la lisis de la membrana celular de la diana. Si la célula objetivo estaba precargada con una etiqueta de algún tipo, esa etiqueta se libera en proporción a la cantidad de lisis celular. La citotoxicidad se puede cuantificar midiendo la cantidad de etiqueta en solución en comparación con la cantidad de etiqueta que permanece dentro de las células sanas e intactas.
El método clásico para detectar esto es el ensayo de liberación de Chromium-51 [ 51 Cr]; el azufre-35 [ 35 ensayo de liberación de S] es un poco alternativa basada en la radioisótopo usado. La lisis de las células diana se determina midiendo la cantidad de radiomarcador liberada en el medio de cultivo celular mediante un contador gamma o un contador de centelleo. Una variedad de métodos no radiactivos están ahora en uso generalizado. Los métodos basados en la fluorescencia incluyen cosas como el etiquetado directo con un colorante fluorescente como la calceína o el etiquetado con europio que se vuelve fluorescente cuando se libera Eu3 + se une a un quelante. La fluorescencia se puede medir por medio de fluorómetros de múltiples pocillos o por citometría de flujometodos También hay ensayos basados en enzimas en los que el contenido de las células lisadas incluye enzimas celulares como GAPDH que permanecen activas; el suministro de un sustrato para esa enzima puede catalizar una reacción cuyo producto puede detectarse por luminiscencia o por absorbancia .
Acción anticuerpo monoclonal contra el cáncer [ editar ]
Los efectos contra los tumores sólidos de trastuzumab y rituximab anticuerpos monoclonales se han demostrado en experimentos con ratones que involucran a ADCC como un mecanismo importante de acción terapéutica. [5]En la clínica, el polimorfismo FcgRIII 158V / F interfiere con la capacidad de generar respuestas de ADCC in vitro durante el tratamiento con trastuzumab.
El mieloma múltiple se puede tratar con daratumumab (Darzalex) anticuerpo monoclonal. [6] Los estudios con materiales in vitro y materiales para pacientes indican que la ADCC es un mecanismo importante, junto con los CDC ( citotoxicidad dependiente del complemento ).
La mejora dependiente de anticuerpos ( ADE ) ocurre cuando las proteínas antivirales no neutralizantes facilitan la entrada del virus en las células huésped , lo que lleva a un aumento de la infectividad en las células. Algunas células no tienen los receptores habituales en sus superficies que los virus utilizan para ingresar. Las proteínas antivirales (es decir, los anticuerpos ) se unen a los receptores de anticuerpos Fcque algunas de estas células tienen en la membrana plasmática . Los virus se unen al sitio de unión al antígeno en el otro extremo del anticuerpo. La ADE es común en células cultivadas en el laboratorio, pero rara vez ocurre in vivo, excepto envirus del dengue . Este virus puede usar este mecanismo para infectar macrófagos humanos , causando que una infección viral normalmente leve se convierta en una amenaza para la vida.
En la infección por el virus del dengue [ editar ]
El ejemplo más conocido de ADE ocurre en el contexto de la infección con el virus del dengue (DENV). DENV es un virus de ARN de polaridad positiva de una sola hebra de la familia Flaviviridae . Causa una enfermedad de severidad variable en humanos, desde la fiebre del dengue (FD), que suele ser autolimitada, hasta la dengue hemorrágica (FHD) y el síndrome de shock del dengue (DSS), cualquiera de los cuales puede ser potencialmente mortal. [2] Se estima que hasta 390 millones de personas se infectan con DENV anualmente. [3]
El fenómeno de ADE se puede observar cuando una persona que ha sido infectada previamente con un serotipo de DENV se infecta muchos meses o años más tarde con un serotipo diferente. En tales casos, el curso clínico de la enfermedad es más grave y estas personas tienen mayor viremia en comparación con aquellas en las que no se ha presentado ADE. Esto explica la observación de que, si bien las infecciones primarias (primeras) causan principalmente una enfermedad menor (FD) en los niños, es más probable que la infección secundaria (reinfección en una fecha posterior) se asocie con una enfermedad grave (FHD y DSS) en ambos Niños y adultos. [4]
Hay cuatro serotipos antigénicamente diferentes de DENV (DENV-1 - DENV-4). [5] En 2013 se reportó un quinto serotipo. [6] La infección con DENV induce la producción de anticuerpos neutralizantes homotípicos de inmunoglobulina G (IgG) que brindan inmunidad de por vida contra el serotipo infectante. La infección con DENV también produce cierto grado de inmunidad de protección cruzada contra los otros tres serotipos. [7] Los anticuerpos IgG heterotípicos (reactivos cruzados) son responsables de esta inmunidad de protección cruzada, que por lo general persiste durante un período de varios meses a unos pocos años. Estos anticuerpos heterotípicosLos títulos disminuyen durante largos períodos de tiempo (4 a 20 años). [8] Mientras que los títulos de anticuerpos IgG heterotípicos disminuyen, los títulos de anticuerpos IgG homotípicos aumentan durante largos períodos de tiempo. Esto podría deberse a la supervivencia preferencial de células B de memoria de larga vida que producen anticuerpos homotípicos. [8]
Además de inducir anticuerpos heterotípicos neutralizantes, la infección con DENV también puede inducir anticuerpos heterotípicos que neutralizan el virus solo parcialmente o no lo hacen. [9] La producción de dichos anticuerpos de reacción cruzada pero no neutralizantes podría ser la causa de infecciones secundarias más graves. Se cree que al unirse al virus pero no a neutralizarlo, estos anticuerpos hacen que se comporte como un " caballo de Troya ", [10] [11] [12], donde se administra en el compartimento incorrecto de las células dendríticasque han ingerido el Virus para la destrucción. [13] [14]Una vez dentro de los glóbulos blancos, el virus se replica sin ser detectado, lo que eventualmente genera títulos de virus muy altos que causan enfermedades graves. [15]
Un estudio realizado por Modhiran et al. [dieciséis]intentó explicar cómo los anticuerpos no neutralizantes regulan la respuesta inmunitaria en la célula huésped a través de la vía de señalización de TLR. Se sabe que los TLR reconocen partículas virales extra e intracelulares y son una base importante de la producción de citoquinas. Los experimentos in vitro mostraron que las citoquinas inflamatorias y la producción de IFN tipo 1 se redujeron cuando el complejo ADE-DENV se unió al receptor Fc de las células THP-1. Esto se puede explicar tanto por una disminución de la producción de TLR como por una modificación de su vía de señalización. Por un lado, una proteína desconocida inducida por el receptor de Fc estimulado reduce la transcripción y traducción de los TLR, lo que reduce la capacidad de la célula para detectar proteínas virales. Por otro lado, muchas proteínas (TRIF, TRAF6, TRAM, TIRAP, IKKα, TAB1, TAB2, El complejo NF-κB involucrado en la vía de señalización de TLR está regulado a la baja, lo que llevó a una disminución de la producción de citoquinas. Dos de ellos, TRIF y TRAF6, están regulados a la baja respectivamente por 2 proteínas SARM y TANK regulados por los receptores Fc estimulados.
Para ilustrar el fenómeno de ADE, considere el siguiente ejemplo: una epidemia de dengue ocurrió en Cuba , que duró desde 1977 hasta 1979. El serotipo infectante fue DENV-1. A esta epidemia le siguieron dos brotes más de fiebre del dengue: uno en 1981 y otro en 1997; DENV-2 fue el serotipo infectante en estas dos epidemias posteriores. Se produjeron 205 casos de DHF / DSS durante el brote de 1997, todos en personas mayores de 15 años. Se demostró que todos menos tres de estos casos habían sido infectados previamente por el serotipo DENV-1 durante la epidemia de 1977-1979. [17] Además, las personas que habían sido infectadas con DENV-1 durante el brote de 1977-79 e infectadas secundariamente con DENV-2 en 1997 tenían una probabilidad 3 a 4 veces mayorde enfermedad grave en desarrollo que aquellos infectados secundariamente con DENV-2 en 1981. [8] Este escenario puede explicarse por la presencia de anticuerpos IgG heterotípicos neutralizantes en títulos suficientes en 1981, cuyos títulos habían disminuido en 1997 hasta el punto en que Ya no proporciona inmunidad cruzada significativa.
En la infección por virus VIH-1 [ editar ]
ADE de infección también se ha reportado en el VIH. Al igual que el DENV, se ha encontrado que el nivel no neutralizante de anticuerpos aumenta la infección viral a través de las interacciones del sistema del complemento y los receptores. [18] Se ha informado que el aumento de la infección es más de 350 veces, lo que es comparable al ADE en otros virus como el DENV. [18] El ADE en el VIH puede estar mediado por el complemento o por el receptor de Fc. Se ha encontrado que los complementos en presencia de sueros VIH-1 positivos aumentan la infección de la línea de células T MT-2. La mejora mediada por el receptor de Fc se informó cuando la infección por el VIH aumentó con los sueros de cobaya positiva al VIH-1 que aumentaron la infección de las células mononucleares de sangre periférica sin la presencia de ningún complemento. [19]Complemento Se ha encontrado que los receptores de componentes CR2, CR3 y CR4 median este Complemento: mejora medida de la infección. [18] [20] La infección del VIH-1 conduce a la activación de los complementos. Los fragmentos de estos complementos pueden ayudar a los virus con infección al facilitar las interacciones virales con las células huésped que expresan los receptores del complemento. [21] La deposición del complemento en el virus acerca la proteína gp120 a las moléculas de CD4 en la superficie de las células, lo que lleva a una entrada viral facilitada. [21] También se ha encontrado que los virus preexpuestos al sistema de complemento no neutralizante aumentan las infecciones en las células dendríticas interdigitantes (CDI). Opsonizadolos virus no solo han mostrado una entrada mejorada, sino también cascadas de señalización favorables para la replicación del VIH en iDC. [22] ElVIH-1 también mostró un aumento de la infección en las células HT-29 cuando los virus estaban preopsonizados con los complementos C3 y C9 en el líquido seminal. Esta mayor tasa de infección fue casi 2 veces mayor que la infección de células HT-29 con virus solo. [23] Subramanian et al. , informó que casi el 72% de las muestras de suero de los 39 individuos VIH positivos contenían complementos que se sabía que mejoraban la infección. También sugirieron que la presencia de anticuerpos neutralizantes (AN) o anticuerpos mediadores de citotoxicidad celular dependientes de anticuerpos (ADCC) en el suero contiene anticuerpos que aumentan la infección (AIE). [24]El equilibrio entre las AN y las EAI cambia a medida que avanza la enfermedad. Durante las etapas avanzadas de la enfermedad, la proporción de AIE es generalmente más alta que las AN. [25] Se ha informado que se produce un aumento en la síntesis de proteínas virales y la producción de ARN durante el aumento de la infección mediado por el complemento. Se ha encontrado que las células que son desafiadas con niveles no neutralizantes de complementos han acelerado la liberación de la transcriptasa inversa y la progenie viral. [26] La interacción de los anticuerpos anti-VIH con los virus expuestos al complemento no neutralizante también ayuda en la unión del virus y los eritrocitos, lo que puede llevar a una administración más eficiente de virus a los órganos inmunocomprometidos. [20]
ADE en el VIH ha planteado preguntas sobre el riesgo de infecciones para los voluntarios que han tomado niveles subneutralizantes de la vacuna, como cualquier otro virus que presente ADE. Gilbert et al. , en 2005 informaron que no había ADE de infección cuando usaron la vacuna rgp120 en los ensayos de fase 1 y 2. [27] Se ha enfatizado que se necesita mucha investigación en el campo de la respuesta inmunitaria al VIH-1, la información de estos estudios se puede usar para producir una vacuna más efectiva.
Mecanismo [ editar ]
Hay varias posibilidades para explicar el fenómeno:
- Una proteína de superficie viral con anticuerpos contra un virus de un serotipo se une a un virus similar con un serotipo diferente. El objetivo de la unión es neutralizar la proteína de la superficie del virus para que no se adhiera a la célula, pero el anticuerpo unido al virus también se une al receptor de la célula, el receptor de anticuerpo de la región Fc, FcγR. Esto hace que el virus se acerque al receptor específico del virus y la célula lo internaliza a través de la ruta de infección normal. [28]
- Una proteína de la superficie del virus se puede unir a anticuerpos de un serotipo diferente, activando la vía clásica del sistema del complemento . El sistema en cascada del complemento en su lugar se une al complejo C1Q unido a la proteína de la superficie del virus a través de los anticuerpos, que a su vez se unen al receptor C1q que se encuentra en las células, lo que hace que el virus y la célula estén lo suficientemente cerca para que un receptor de virus específico se una al virus, comenzando la infección. [ cita requerida ] Este mecanismo no se ha demostrado específicamente para la infección por DENV, pero se supone que ocurre con la infección del virus del Ébola in vitro . [29]
- Cuando un anticuerpo contra un virus está presente para un serotipo diferente, no puede neutralizar el virus, que luego se ingiere en la célula como una partícula de virus sub-neutralizada. Estos virus se fagocitan como complejos antígeno-anticuerpo y se degradan por macrófagos . Tras la ingestión, los anticuerpos ya ni siquiera sub-neutralizan el cuerpo debido a la condición de desnaturalización en la etapa de acidificación del fagosoma antes de la fusión con lisosoma . [ aclaración necesaria ] El virus se activa y comienza su proliferación dentro de la célula.
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