En inmunología , los antígenos ( Ag ) son estructuras (también conocidas como sustancias) unidas específicamente por anticuerpos (Ab) o una versión de la superficie celular del receptor de antígeno de células Ab ~ B (BCR). El término antígeno describió originalmente una molécula estructural que se une específicamente a un anticuerpo solo en forma de antígeno nativo. Más tarde se expandió para referirse a cualquier molécula o un fragmento molecular lineal después de procesar el antígeno nativo que puede ser reconocido por el receptor de células T (TCR). BCR y TCR son ambos receptores de antígenos altamente variables diversificadas por somática V (D) J recombinación . Ambas células T yLas células B son componentes celulares de la inmunidad adaptativa. [1] La abreviatura de Ag significa un generador de anticuerpos . [2]
Los antígenos son "dirigidos" por los anticuerpos. Cada anticuerpo es producido específicamente por el sistema inmune para que coincida con un antígeno después de que las células en el sistema inmune entren en contacto con él; esto permite una identificación o coincidencia precisa del antígeno y el inicio de una respuesta adaptada . Se dice que el anticuerpo "coincide" con el antígeno en el sentido de que puede unirse a él debido a una adaptación en una región del anticuerpo ; debido a esto, se producen muchos anticuerpos diferentes, cada uno capaz de unirse a un antígeno diferente mientras comparte la misma estructura básica. En la mayoría de los casos, un anticuerpo adaptado solo puede reaccionar y unirse a un antígeno específico; en algunos casos, sin embargo, los anticuerpos pueden reaccionar de forma cruzada y se unen más de un antígeno.
Además, un antígeno es una molécula que se une a receptores específicos de Ag, pero no necesariamente puede inducir una respuesta inmune en el cuerpo por sí misma. [3] Los antígenos suelen ser proteínas , péptidos(cadenas de aminoácidos) y polisacáridos (cadenas de monosacáridos / azúcares simples), pero los lípidos y los ácidos nucleicos se convierten en antígenos solo cuando se combinan con proteínas y polisacáridos. [4] En general, los sacáridos y los lípidos (en oposición a los péptidos) califican como antígenos pero no como inmunógenos, ya que no pueden provocar una respuesta inmune por sí solos. Además, para que un péptido induzca una respuesta inmune (activación de células T porcélulas presentadoras de antígeno ) debe ser de un tamaño suficientemente grande, ya que los péptidos demasiado pequeños tampoco provocarán una respuesta inmunitaria.
El antígeno puede originarse desde dentro del cuerpo ("auto-antígeno") o desde el entorno externo ("no-yo"). Se supone que el sistema inmunitario identifica y ataca a los invasores "no propios" del mundo exterior o sustancias modificadas / nocivas presentes en el cuerpo y, por lo general, no reacciona a los antígenos propios en condiciones homeostáticas normales debido a la selección negativa de células T en el sistema. timo . [5]
Las vacunas son ejemplos de antígenos en forma inmunogénica, que se administran intencionalmente a un receptor para inducir la función de memoria del sistema inmunitario adaptativo hacia los antígenos del patógeno que invade ese receptor.
Etimología [ editar ]
Paul Ehrlich acuñó el término anticuerpo (en alemán Antikörper ) en su teoría de cadenas laterales a fines del siglo XIX. [6] En 1899, Ladislas Deutsch (Laszlo Detre) (1874–1939) nombró las sustancias hipotéticas a medio camino entre los constituyentes bacterianos y los anticuerpos "sustancias inmunógenas o antígenos" (sustancias antigénicas o inmunogénicas). Originalmente creía que esas sustancias eran precursoras de anticuerpos, al igual que el zimógeno es un precursor de una enzima. Pero, en 1903, entendió que un antígeno induce la producción de cuerpos inmunes (anticuerpos) y escribió que la palabra antígeno es una contracción de antisomatógeno ( Immunkörperbildner). El Oxford English Dictionary indica que la construcción lógica debe ser "anti (body) -gen". [7]
Terminología [ editar ]
- Epítopo : las características superficiales distintas de un antígeno, su determinante antigénico . Las moléculas antigénicas, normalmente polímeros biológicos "grandes", suelen presentar características superficiales que pueden actuar como puntos de interacción para anticuerpos específicos. Cualquier característica de este tipo constituye un epítope. La mayoría de los antígenos tienen el potencial de unirse a múltiples anticuerpos, cada uno de los cuales es específico de uno de los epítopos del antígeno. Usando la metáfora de "bloqueo y clave", el antígeno se puede ver como una cadena de claves (epítopes), cada una de las cuales coincide con un bloqueo (anticuerpo) diferente. Diferentes idiotipos de anticuerpos , cada uno tiene regiones determinantes de complementariedad claramente formadas .
- Alergeno : una sustancia capaz de causar una reacción alérgica . La reacción (perjudicial) puede producirse después de la exposición por ingestión, inhalación, inyección o contacto con la piel.
- Superantígeno : una clase de antígenos que causan la activación no específica de las células T, lo que resulta en la activación de las células T policlonales y la liberación masiva de citoquinas .
- Tolerógeno : una sustancia que invoca una falta de respuesta inmune específica debido a su forma molecular. Si se cambia su forma molecular, un tolerógeno puede convertirse en un inmunógeno.
- Proteína de unión a inmunoglobulina : proteínas como la proteína A , la proteína G y la proteína L que son capaces de unirse a los anticuerpos en posiciones fuera del sitio de unión al antígeno. Mientras que los antígenos son el "objetivo" de los anticuerpos, las proteínas de unión a inmunoglobulina "atacan" a los anticuerpos.
- Antígeno dependiente de T: antígenos que requieren la asistencia de las células T para inducir la formación de anticuerpos específicos.
- Antígeno T independiente: antígenos que estimulan las células B directamente.
- Antígenos inmunodominantes: antígenos que dominan (sobre todos los demás de un patógeno ) en su capacidad para producir una respuesta inmune. Las respuestas de las células T generalmente se dirigen contra relativamente pocos epítopos inmunodominantes, aunque en algunos casos (por ejemplo, la infección por el patógeno de la malaria Plasmodium spp. ) Se dispersa en un número relativamente grande de antígenos parásitos. [8]
Las células presentadoras de antígenos presentan antígenos en forma de péptidos en moléculas de histocompatibilidad . Las células T reconocen selectivamente los antígenos; Dependiendo del antígeno y del tipo de molécula de histocompatibilidad, se activarán diferentes tipos de células T. Para el reconocimiento del receptor de células T (TCR), el péptido debe procesarse en pequeños fragmentos dentro de la célula y presentarse por un complejo principal de histocompatibilidad (MHC). [9] El antígeno no puede provocar la respuesta inmune sin la ayuda de un adyuvante inmunológico . [3] Del mismo modo, el componente adyuvante de las vacunas desempeña un papel esencial en la activación del sistema inmunitario innato. [10] [11]
Un inmunógeno es una sustancia antigénica (o aducto ) que puede desencadenar una respuesta inmune humoral (innata) o mediada por células. [12] Primero inicia una respuesta inmune innata, que luego causa la activación de la respuesta inmune adaptativa. Un antígeno se une a los productos inmunoreceptores altamente variables (receptor de células B o receptor de células T) una vez que se han generado. Los inmunógenos son aquellos antígenos, denominados inmunogénicos , capaces de inducir una respuesta inmune. [13]
A nivel molecular, un antígeno se puede caracterizar por su capacidad para unirse a la región Fab variable de un anticuerpo . Diferentes anticuerpos tienen el potencial de discriminar entre epítopos específicos presentes en la superficie del antígeno. Un hapteno es una pequeña molécula que cambia la estructura de un epítopo antigénico. Para inducir una respuesta inmune, debe estar unido a una molécula portadora grande, como una proteína (un complejo de péptidos). Los antígenos generalmente son transportados por proteínas y polisacáridos y, con menor frecuencia, por lípidos . Esto incluye partes (capas, cápsulas, paredes celulares, flagelos, fimbrias y toxinas) de bacterias , virus y otrosmicroorganismos . Los lípidos y ácidos nucleicos son antigénicos solo cuando se combinan con proteínas y polisacáridos. [ cita requerida ] Los antígenos no microbianos no propios pueden incluir polen, clara de huevo y proteínas de tejidos y órganos transplantados o en la superficie de las células sanguíneas transfundidas.
Fuentes [ editar ]
Los antígenos se pueden clasificar según su fuente.
Antigenos exógenos [ editar ]
Los antígenos exógenos son antígenos que han ingresado al cuerpo desde el exterior, por ejemplo, por inhalación , ingestión o inyección . La respuesta del sistema inmunitario a los antígenos exógenos es a menudo subclínica. Por endocitosis o fagocitosis , los antígenos exógenos se introducen en las células presentadoras de antígenos (APC) y se procesan en fragmentos. Las APC luego presentan los fragmentos a las células T auxiliares ( CD4 + ) mediante el uso de la histocompatibilidad de clase IIMoléculas en su superficie. Algunas células T son específicas para el complejo péptido: MHC. Se activan y comienzan a secretar citoquinas, sustancias que activan los linfocitos T citotóxicos (CTL), células B secretoras de anticuerpos , macrófagos y otras partículas.
Algunos antígenos comienzan como exógenos y luego se vuelven endógenos (por ejemplo, virus intracelulares). Los antígenos intracelulares pueden volver a la circulación tras la destrucción de la célula infectada.
Antígenos endógenos [ editar ]
Los antígenos endógenos se generan dentro de las células normales como resultado del metabolismo celular normal , o debido a una infección bacteriana viral o intracelular . Los fragmentos se presentan entonces en la superficie celular en el complejo con MHC de clase I moléculas. Si las células T CD8 + citotóxicas activadas lasreconocen, las células T secretan varias toxinas que causan la lisis o la apoptosis de la célula infectada. Para evitar que las células citotóxicas maten a las células solo por presentar proteínas propias, las células citotóxicas (células T reactivas) se eliminan como resultado de la tolerancia (selección negativa). Los antígenos endógenos incluyenAntígenos xenogénicos (heterólogos), autólogos e idiotípicos o alogénicos (homólogos). A veces, los antígenos son parte del huésped en una enfermedad autoinmune . [14]
Autoantígenos [ editar ]
Un autoantígeno es generalmente una proteína normal o un complejo de proteínas (y algunas veces ADN o ARN) que es reconocido por el sistema inmunológico de pacientes que padecen una enfermedad autoinmuneespecífica . En condiciones normales, estos antígenos no deben ser el objetivo del sistema inmunológico, pero en las enfermedades autoinmunes, sus células T asociadas no se eliminan y, en cambio, atacan.
Neoantígenos [ editar ]
Los neoantígenos son aquellos que están completamente ausentes del genoma humano normal. En comparación con los autoantígenos no mutados, los neoantígenos son relevantes para el control del tumor, ya que la calidad del conjunto de células T disponible para estos antígenos no se ve afectada por la tolerancia de las células T centrales. La tecnología para analizar sistemáticamente la reactividad de las células T contra los neoantígenos se hizo disponible recientemente. [15]
Los antígenos virales [ editar ]
Para los tumores asociados con virus, como el cáncer cervical y un subconjunto de cánceres de cabeza y cuello , los epítopos derivados de marcos de lectura virales abiertos contribuyen a la acumulación de neoantígenos. [15]
Los antígenos tumorales [ editar ]
Los antígenos tumorales son aquellos antígenos que se presentan por MHC clase I o MHC clase II en la superficie de las células tumorales . Los antígenos que se encuentran solo en dichas células se llaman antígenos específicos de tumores (TSA) y generalmente son el resultado de una mutación específica de tumores. Más comunes son los antígenos que son presentados por células tumorales y células normales, llamados antígenos asociados a tumores (TAA). Los linfocitos T citotóxicos que reconocen estos antígenos pueden destruir células tumorales. [15]
Los antígenos tumorales pueden aparecer en la superficie del tumor en forma de, por ejemplo, un receptor mutado, en cuyo caso son reconocidos por las células B . [15]
Para tumores humanos sin etiología viral, se crean nuevos péptidos (neo-epítopos) por alteraciones de ADN específicas del tumor. [15]
Proceso [ editar ]
Una gran fracción de las mutaciones de tumores humanos son efectivamente específicas del paciente. Por lo tanto, los neoantígenos también pueden basarse en genomas de tumores individuales. Las tecnologías de secuenciación profunda pueden identificar mutaciones dentro de la parte codificadora de proteínas del genoma(el exoma ) y predecir potenciales neoantígenos. En los modelos de ratones, para todas las nuevas secuencias de proteínas, se predijeron los péptidos potenciales de unión a MHC. El conjunto resultante de neoantígenos potenciales se utilizó para evaluar la reactividad de las células T. Los análisis basados en el exoma se explotaron en un entorno clínico, para evaluar la reactividad en pacientes tratados con terapia de células de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) o bloqueo de puntos de control. La identificación de neoantígenos fue exitosa para múltiples sistemas de modelos experimentales y tumores malignos humanos.[15]
La tasa de falsos negativos de la secuenciación del exoma de cáncer es baja, es decir: la mayoría de los neoantígenos se producen dentro de la secuencia exónica con una cobertura suficiente. Sin embargo, la gran mayoría de las mutaciones dentro de los genes expresados no producen neoantígenos que son reconocidos por las células T autólogas. [15]
A partir de 2015, la resolución de la espectrometría de masas es insuficiente para excluir muchos falsos positivos del conjunto de péptidos que pueden presentar las moléculas MHC. En su lugar, los algoritmos se utilizan para identificar a los candidatos más probables. Estos algoritmos consideran factores como la probabilidad de procesamiento proteasomal , el transporte al retículo endoplásmico , la afinidad por los alelos de MHC de clase I relevantes y los niveles de expresión de genes o de traducción de proteínas. [15]
La mayoría de los neoantígenos humanos identificados en pantallas no sesgadas muestran una alta afinidad de enlace MHC predicha. Los antígenos de histocompatibilidad menores, una clase de antígeno conceptualmente similar también se identifican correctamente mediante algoritmos de enlace MHC. Otro filtro potencial examina si se espera que la mutación mejore la unión de MHC. La naturaleza de los residuos centrales expuestos a TCR de los péptidos unidos a MHC está asociada con la inmunogenicidad peptídica. [15]
Natividad [ editar ]
Un antígeno nativo es un antígeno que aún no ha sido procesado por una APC a partes más pequeñas. Las células T no pueden unirse a los antígenos nativos, pero requieren que sean procesadas por APC, mientras que las células B pueden ser activadas por los nativos.
Especificidad antigénica [ editar ]
La especificidad antigénica es la capacidad de las células huésped para reconocer un antígeno específicamente como una entidad molecular única y distinguirlo de otro con una precisión exquisita. La especificidad del antígeno se debe principalmente a las conformaciones de cadena lateral del antígeno. Es medible y no necesita ser lineal o de un paso o ecuación de velocidad limitada.
La presentación de antígenos describe un proceso inmunológicovital que es esencial para desencadenar la respuesta inmune de las células T. Debido a que las células T solo reconocen los antígenosfragmentados que se muestran en las superficies celulares , el procesamiento del antígeno debe ocurrir antes de que el fragmento de antígeno, ahora unido al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) , se transporte a la superficie de la célula, un proceso conocido como presentación, donde se puede Ser reconocido por un receptor de células T. Si ha habido una infección.con virus o bacterias, la célula presentará un fragmento peptídico endógeno o exógeno derivado del antígeno unido a las moléculas MHC. Hay dos tipos de moléculas de MHC que difieren en el antígeno: las moléculas de MHC de clase I (MHC-I) se unen a los péptidos del citosol celular, mientras que los péptidos generados en las vesículas endocíticas después de la internalización se unen a MHC de clase II(MHC-II ). [1] Las membranas celulares separan estos dos ambientes celulares: intracelular y extracelular. Cada célula T finalmente puede reconocer de diez a cientos de copias de una secuencia única de un solo péptido entre miles de otros péptidos presentados en la misma célula porque la molécula de MHC en una célula puede unirse a una gran variedad de péptidos.
Presentación de antígenos intracelulares: Clase I [ editar ]
Las células T citotóxicas (también conocido como T c , asesino de células T, o linfocitos T citotóxicos (CTL)) expresan CD8 coreceptor son una población de células T que son especializado para inducir la muerte celular programada de otras células. Las células T citotóxicas patrullan regularmente todas las células del cuerpo para mantener la homeostasis del organismo. Cada vez que encuentran signos de enfermedad, causados, por ejemplo, por la presencia de virus o bacterias intracelulares o una célula tumoral transformada, inician procesos para destruir la célula potencialmente dañina. [1] Todas las células nucleadas en el cuerpo (junto con las plaquetas ) muestran un complejo de histocompatibilidad mayor de clase I(Moléculas MHC-I). Los antígenos generados de manera endógena dentro de estas células se unen a moléculas MHC-I y se presentan en la superficie celular. Esta vía de presentación de antígenos permite que el sistema inmunitario detecte células transformadas o infectadas que muestran péptidos de proteínas modificadas propias (mutadas) o extrañas. [4] [5]
En el proceso de presentación, estas proteínas se degradan principalmente en pequeños péptidos por las proteasas citosólicas en el proteasoma , pero también hay otras vías proteolíticas citoplasmáticas. Luego, los péptidos se distribuyen al retículo endoplásmico (ER) a través de la acción de las proteínas de choque térmico y el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP) que transloca los péptidos citosólicos en el lumen del ER en un mecanismo de transporte dependiente de ATP. Hay varias chaperonas de ER involucradas en el ensamblaje de MHC-I, como calnexina , clareticulina y tapasina.. Los péptidos se cargan en el surco de unión del péptido MHC-I entre dos hélices alfa en la parte inferior de los dominios α1 y α2 de la molécula de clase I MHC. Después de liberarse de la tapasina, los complejos péptido-MHC-I (pMHC-I) salen del RE y son transportados a la superficie celular por las vesículas exocíticas. [6]
Las células T virales antivíricas ( CD8 + ) no pueden eliminar directamente las células transformadas o infectadas. Tienen que ser activados por los complejos pMHC-I de las células presentadoras de antígeno (APC). Aquí, el antígeno puede presentarse directamente (como se describe anteriormente) o indirectamente ( presentación cruzada ) de células infectadas con virus y no infectadas. [7] Después de la interacción entre pMHC-I y TCR, en presencia de señales coestimuladoras y / o citoquinas, las células T se activan, migran a los tejidos periféricos y matan a las células diana (células infectadas o dañadas) induciendo la citotoxicidad .
La presentación cruzada es un caso especial en el que las moléculas MHC-I pueden presentar antígenos extracelulares, que generalmente se muestran solo por las moléculas MHC-II. Esta capacidad aparece en varias APC, principalmente células dendríticas plasmocitoides en tejidos que estimulan las células T CD8 + directamente. Este proceso es esencial cuando las APC no están directamente infectadas, lo que desencadena respuestas inmunes antivirales y antitumorales locales de inmediato sin traficar las APC en los ganglios linfáticos locales. [5]
Presentación de antígenos extracelulares: Clase II [ editar ]
Los antígenos del espacio extracelular y algunas veces también los endógenos, [8] se encierran en vesículas endocíticas y se presentan en la superficie celular por moléculas MHC-II a las células T auxiliares queexpresan la molécula CD4 . Solo las APC expresan la clase II de moléculas de MHC en la superficie en gran cantidad, como células dendríticas , células B o macrófagos , por lo que la expresión de las moléculas de MHC-II es más específica de la célula que la MHC-I.
Las APC generalmente internalizan los antígenos exógenos por endocitosis , pero también por pinocitosis , macroautofagia , microautofagia endosomal o autofagia mediada por chaperona . [8] En el primer caso, después de la internalización, los antígenos están encerrados en vesículas llamadas endosomas . Hay tres compartimentos implicados en esta vía de presentación de antígenos: endosomas tempranos, endosomas tardíos o endolisosomas y lisosomas , donde los antígenos son hidrolizados por enzimas asociadas a lisosomas (hidrolasas dependientes de ácido, glicosidasas, proteasas, lipasas). Este proceso se ve favorecido por la reducción gradual del pH. Las principales proteasas en endosomas son las catepsinas. y el resultado es la degradación de los antígenos en oligopéptidos.
Las moléculas MHC-II se transportan desde el RE al compartimento de carga del MHC de clase II junto con la cadena de la proteína invariante (Ii, CD74). Una molécula MHC-II no clásica ( HLA-DO y HLA-DM ) cataliza el intercambio de parte del CD74 ( péptido CLIP ) con el antígeno peptídico. Los complejos péptido-MHC-II (pMHC-II) se transportan a la membrana plasmática y el antígeno procesado se presenta a las células T auxiliares en los ganglios linfáticos. [6]
Las APC se someten a un proceso de maduración mientras migran, a través de señales quimiotácticas , a los tejidos linfoides, en los que pierden la capacidad fagocítica y desarrollan una mayor capacidad para comunicarse con las células T mediante la presentación de antígenos. [9] Así como en las células T citotóxicas CD8 +, las APC necesitan pMHC-II y señales coestimuladoras adicionales para activar completamente las células T ingenuas.
Vía alternativa del procesamiento y presentación de antígenos endógenos sobre las moléculas MHC-II en las células epiteliales del timo medular (mTEC) a través del proceso de autofagia . Es importante para el proceso de tolerancia central de las células T, en particular la selección negativa de clones autorreactivos. La expresión génica aleatoria de todo el genoma se logra a través de la acción de AIRE y una autodigestión de las moléculas expresadas presentadas en ambas moléculas MHC-I y MHC-II.
Presentación de antígenos nativos intactos a las células B [ editar ]
Los receptores de células B en la superficie de las células B se unen a antígenos nativos y no digeridos intactos de naturaleza estructural, en lugar de a una secuencia lineal de un péptido que ha sido digerido en pequeños fragmentos y presentado por moléculas MHC. Los complejos grandes de antígeno intacto se presentan en los ganglios linfáticos a las células B por células dendríticas foliculares en forma de complejos inmunes . Por lo tanto, algunas APC que expresan niveles comparativamente más bajos de enzimas lisosomales tienen menos probabilidades de digerir el antígeno que han capturado antes de presentarlo a las células B.
No hay comentarios:
Publicar un comentario