La variación antigénica o alteración antigénica se refiere al mecanismo por el cual un agente infeccioso , como un protozoo , una bacteria o un virus, altera las proteínas o los carbohidratos en su superficie y, por lo tanto, evita una respuesta inmune del huésped . Está relacionado con la variación de fase . La variación antigénica no solo permite que el patógeno evite la respuesta inmune en su hospedador actual, sino que también permite la reinfección de los hospedadores previamente infectados. La inmunidad a la reinfección se basa en el reconocimiento de los antígenos transportados por el patógeno, que son "recordados" por la respuesta inmune adquirida.. Si se puede alterar el antígeno dominante del patógeno, el patógeno puede evadir el sistema inmunitario adquirido del huésped. La variación antigénica puede ocurrir al alterar una variedad de moléculas de superficie que incluyen proteínas y carbohidratos . La variación antigénica puede ser resultado de la conversión de genes , [1] inversiones de ADN específicas del sitio, [2] hipermutación , [3] o recombinación de casetes de secuencia. [4] El resultado es que incluso una población clonal de patógenos expresa un fenotipo heterogéneo . [5] Muchas de las proteínas conocidas por mostrar variaciones antigénicas o de fase están relacionadas convirulencia .
En bacterias [ editar ]
La variación antigénica en las bacterias es mejor demostrada por las especies del género Neisseria (en particular, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae , el gonococo); Especies del género Streptococcus y Mycoplasma . Las especies de Neisseria varían sus pili ( polímeros de proteínas formados por subunidades llamadas pilin que desempeñan un papel crítico en la adhesión bacteriana y estimulan una respuesta inmunitaria del huésped vigorosa) y los estreptococos varían su proteína M.
En la bacteria Borrelia burgdorferi , la causa de la enfermedad de Lyme , la lipoproteína de superficie VlsE puede sufrir una recombinación que resulta en una diversidad antigénica. La bacteria transporta un plásmido que contiene quince casetes vls silenciosos y una copia funcional de vlsE . Los segmentos de los casetes silenciosos se recombinan con el gen vlsE, generando variantes del antígeno lipoproteínico de superficie. [7]
En protozoos [ editar ]
La variación antigénica es empleada por varios parásitos protozoarios diferentes . Trypanosoma brucei y Plasmodium falciparum son algunos de los ejemplos mejor estudiados.
Trypanosoma brucei [ editar ]
se replica extracelularmente en el torrente sanguíneo de los mamíferos infectados y se somete a numerosos mecanismos de defensa del huésped, incluido el sistema del complemento y los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos . Para protegerse a sí mismo, el parásito se decora con una capa densa y homogénea (~ 10 ^ 7 moléculas) de la glicoproteína de superficie variante (VSG).
En las primeras etapas de la invasión, la capa de VSG es suficiente para proteger al parásito de la detección inmune. El host finalmente identifica al VSG como un antígeno extraño y monta un ataque contra el microbio. Sin embargo, el genoma del parásito tiene más de 1,000 genes que codifican diferentes variantes de la proteína VSG, ubicadas en la porción subtelomérica de los cromosomas grandes o en los cromosomas intermedios. Estos genes VSG se activan mediante la conversión de genes en un orden jerárquico: los VSG teloméricos se activan primero, seguidos de los VSG de matriz y, finalmente, los VSG pseudogénicos. [8] Solo un VSG se expresa en un momento dado. Cada nuevo gen se convierte a su vez en un sitio de expresión VSG (ES). [9] Este proceso es parcialmente dependiente de homologorecombinación del ADN, que está mediada en parte por la interacción del gen BRCA2 de T. brucei con RAD51 (sin embargo, este no es el único mecanismo posible, ya que las variantes de BRCA2 todavía muestran algún cambio de VSG). [9]
Además de la recombinación homóloga, la regulación transcripcional también es importante en el cambio de antígeno, ya que T. brucei tiene múltiples sitios de expresión potenciales. Un nuevo VSG puede seleccionarse mediante la activación transcripcional de un ES previamente silencioso o mediante la recombinación de una secuencia VSG en el ES activo (consulte la figura "Mecanismos de cambio de VSG en T. brucei "). [8] Aunque los desencadenantes biológicos que resultan en el cambio de VSG no se conocen completamente, el modelo matemático sugiere que la aparición ordenada de diferentes variantes de VSG está controlada por al menos dos factores clave derivados del parásito: las tasas de activación diferencial del VSG del parásito y la densidad La diferenciación del parásito. [10]
Plasmodium falciparum [ editar ]
Plasmodium falciparum , el principal agente etiológico de la malaria humana, tiene un ciclo de vida muy complejoque ocurre tanto en humanos como en mosquitos. Mientras está en el huésped humano, el parásito pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células hepáticas y los eritrocitos (en contraste con T. brucei, que sigue siendo extracelular). Como resultado de su nicho principalmente intracelular, las células huésped parasitadas que exhiben proteínas parásitas deben modificarse para evitar la destrucción por las defensas inmunitarias del huésped. En el caso de Plasmodium , esto se logra a través de la proteína 1 de membrana de eritrocitos Plasmodium falciparum de doble propósito(PfEMP1). PfEMP1 está codificado por la diversa familia de genes conocida como varFamilia de genes (aproximadamente 60 genes en total). La diversidad de la familia de genes aumenta aún más a través de varios mecanismos diferentes, incluido el intercambio de información genética en los loci teloméricos, así como la recombinación meiótica. La proteína PfEMP1 sirve para secuestrar los eritrocitos infectados de la destrucción esplénica a través de la adhesión al endotelio . Además, el parásito es capaz de evadir los mecanismos de defensa del huésped cambiando qué alelo var se usa para codificar la proteína PfEMP1. [11] Al igual que T. brucei , cada parásito expresa múltiples copias de una proteína idéntica. Sin embargo, a diferencia de T. brucei , el mecanismo por el cual se produce el cambio de var en P. falciparumSe cree que es puramente transcripcional. [12] Se ha demostrado que el cambio de vartiene lugar poco después de la invasión de un eritrocito por un parásito P. falciparum . [13] El análisis de hibridación in situ fluorescente ha demostrado que la activación de los alelos var está vinculada a la posición alterada del material genético en distintas áreas "transcripcionalmente permisivas". [14]
En virus [ editar ]
Diferentes familias de virus tienen diferentes niveles de capacidad para alterar sus genomas y engañar al sistema inmunológico para que no lo reconozca. Algunos virus tienen genomas relativamente invariables, como los paramixovirus, mientras que otros, como la influenza, tienen genomas que cambian rápidamente e inhiben nuestra capacidad para crear vacunas duraderas contra la enfermedad. Los virus en general tienen una tasa de mutación de sus genomas mucho más rápida que las células humanas o bacterianas. En general, los virus con genomas más cortos tienen tasas de mutación más rápidas que los genomas más largos, ya que tienen una tasa de replicación más rápida. [15]Se pensó clásicamente que los virus con un genoma de ARN siempre tenían una tasa de variación antigénica más rápida que aquellos con un genoma de ADN porque la ARN polimerasa carece de un mecanismo para verificar errores en la traducción, pero un trabajo reciente de Duffy et al. muestra que algunos virus de ADN tienen las mismas altas tasas de variación antigénica que sus contrapartes de ARN. [15] La variación antigénica dentro de los virus puede ser de categorías en 6 categorías diferentes llamadas derivaantigénica , desplazamiento , elevación de la grieta, tamizado y don
Grieta antigénica: Recombinación del gen viral. Esto ocurre nuevamente cuando hay nuevamente dos células virales que infectan la misma célula huésped. En este caso, los virus se recombinan con partes de cada gen creando un nuevo gen en lugar de simplemente cambiar los genes. La recombinación ha sido ampliamente estudiada en cepas de influenza aviar en cuanto a cómo la genética del H5N1 ha cambiado con el tiempo. [dieciséis]
Deriva antigénica: mutaciones puntuales que se producen a través de la replicación imperfecta del genoma viral. Todos los virus exhiben deriva genética con el tiempo, pero la cantidad que pueden derivar sin tener un impacto negativo en su condición física varía según las familias.
Cambio antigénico: reorganización del genoma viral que se produce cuando una sola célula huésped se infecta con dos células virales. A medida que las células virales pasan por la replicación, se vuelven a ordenar y los genes de las dos especies se mezclan y crean 256 nuevas variaciones del virus. Esto ocurre en la gripe cada dos décadas.
Tamiz antigénico: transmisión directa con una cepa zoonótica de un virus. Esto ocurre cuando un humano se infecta durante un evento de desbordamiento.
Elevación antigénica: transmisión viral del gen derivado del huésped. Algunos virus roban genes huésped y luego los incorporan a su propio genoma viral, codificando genes que a veces les dan una mayor virulencia. Un ejemplo de esto es la vacuna contra el virus de la viruela que codificó un factor de crecimiento viral similar al del factor de crecimiento humano y que se cree que fue robado del genoma humano. [17]
Regalo antigénico: se produce cuando los humanos modifican deliberadamente el genoma de un virus en un laboratorio o para hacer un arma biológica.
Virus de la influenza [ editar ]
Las propiedades antigénicas de los virus de la influenza están determinadas tanto por la hemaglutinina como por la neuraminidasa . Las proteasas huésped específicas dividen el único péptido HA en dos subunidades HA1 y HA2. El virus se vuelve altamente virulento si los aminoácidos en los sitios de escisión son lipofílicos. La presión de selección en el entorno selecciona los cambios antigénicos en los determinantes antigénicos de HA, que incluyen lugares en evolución adaptativa y en ubicaciones antigénicas en sustitución, lo que en última instancia produce cambios en la antigenicidad del virus. La glicosilación de HA no se correlaciona ni con la antigenicidad ni con la presión de selección. [18] La variación antigénica se puede clasificar en dos tipos, la deriva antigénicaque resulta de un cambio en pocos aminoácidos y cambio antigénicoCuál es el resultado de adquirir nuevas proteínas estructurales. Se requiere una nueva vacuna cada año porque el virus de la influenza tiene la capacidad de someterse a la deriva antigénica. El cambio antigénico ocurre periódicamente cuando los genes de las proteínas estructurales se adquieren de otros hospedadores animales, lo que resulta en un repentino cambio dramático en el genoma viral. La recombinación entre segmentos que codifican hemaglutinina y neuraminidasa de los segmentos de virus de influenza aviar y humana ha dado lugar a epidemias de influenza en todo el mundo llamadas pandemias, como la gripe asiática de 1957, cuando se adquirieron 3 genes de virus de Eurasia aviar y se reordenaron con 5 segmentos de genes de la circulación. cepas humanas. Otro ejemplo proviene de la gripe de Hong Kong de 1968, que adquirió 2 genes por reordenamiento de virus aviares euroasiáticos con los 6 segmentos genéticos de cepas humanas en circulación.
La vacunación contra la influenza [ editar ]
Después de la vacunación, las células plasmáticas secretoras de anticuerpos IgG + (ASC) aumentan rápidamente y alcanzan un nivel máximo en el día 7 antes de volver a un nivel mínimo en el día 14. Las células B de memoria específicas de la influenza alcanzan su máximo en el día 14-21. Los anticuerpos secretados son específicos del virus de la vacuna. Además, la mayoría de los anticuerpos monoclonales aislados tienen afinidades de unión contra HA y el resto demuestra afinidad contra NA, nucleoproteína (NP) y otros antígenos. Estos anticuerpos monoclonales humanos de alta afinidad se pueden producir dentro de un mes después de la vacunación y, debido a su origen humano, tendrán muy pocos efectos secundarios relacionados con los anticuerpos en los seres humanos, si es que los hay. Pueden usarse potencialmente para desarrollar una terapia pasiva de anticuerpos contra la transmisión del virus de la influenza.
Mapeo de la evolución antigénica [ editar ]
La capacidad de un anticuerpo antiviral para inhibir la hemaglutinación se puede medir y usar para generar un mapa bidimensional utilizando un proceso llamado cartografía antigénica para poder visualizar la evolución antigénica. Estos mapas pueden mostrar cómo los cambios en los aminoácidos pueden alterar la unión de un anticuerpo a una partícula de virus y ayudar a analizar el patrón de evolución genética y antigénica. Los hallazgos recientes muestran que, como resultado de la variación antigénica dirigida por anticuerpos en un dominio del sitio H1 de hemaglutinina, una mutación compensatoria en NA puede resultar en una variación antigénica de NA. Como consecuencia, la resistencia a los fármacos se desarrolla a los inhibidores de NA. Tal fenómeno puede enmascarar la evolución de la evolución de NA en la naturaleza porque la resistencia a los inhibidores de NA podría deberse a un escape de HA dirigido por anticuerpos. [19]
VIH-1 [ editar ]
El principal desafío para controlar la infección por VIH-1 a largo plazo es el escape inmunológico. La extensión y la frecuencia a la que un epítopo específico será dirigido por un alelo HLA particular difiere de persona a persona. Además, como consecuencia de la inmunodominancia, la respuesta CTL de un individuo se limita a unos pocos epítopos de un alelo HLA específico, aunque seis HLASe expresan alelos de clase 1. Aunque la respuesta de CTL en la fase aguda está dirigida contra un número limitado de epítopos, el repertorio epitópico aumenta con el tiempo debido al escape viral. Además, la evolución conjunta de los aminoácidos es un problema difícil que debe abordarse. Por ejemplo, una sustitución en un sitio en particular resulta en una mutación secundaria o compensatoria en otro sitio. Un descubrimiento invaluable fue que cuando se aplica una presión selectiva, se puede predecir el patrón de evolución del VIH-1. En individuos que expresan un alelo HLA B * 27 protector, la primera mutación que se produce en el epítopo Gag KK10 está en la posición 6 de L a M y después de varios años hay un cambio en la posición 2 de R a K. Por lo tanto, el conocimiento de la previsibilidad de las vías de escape se puede utilizar para diseñar inmunógenos.[20] La región gp120 de HIV-1 Env que contacta conCD4 , su receptor primario, se conserva funcionalmente y es vulnerable a anticuerpos neutralizantes como el anticuerpo monoclonal b12. Los hallazgos recientes muestran que la resistencia a la neutralización por b12 fue un resultado de las sustituciones que residían en la región proximal a la superficie de contacto de CD4. De esta manera, el virus evade la neutralización por b12 sin afectar su unión a CD4. [21]
Flavivirus [ editar ]
Flaviviridae es una familia de virus que abarca virus bien conocidos, como el virus del Nilo Occidental y el virus del dengue . El género Flavivirustiene una proteína de envoltura prototípica (proteína E) en su superficie que sirve como objetivo para los anticuerpos neutralizantes de virus. La proteína E desempeña un papel en la unión al receptor y podría desempeñar un papel en la evasión del sistema inmunitario del huésped. Tiene tres dominios antigénicos principales, a saber, A, B y C, que corresponden a los tres dominios estructurales II, III y I. El dominio estructural III es un dominio de unión al receptor putativo y los anticuerpos contra él neutralizan la infectividad de los flavivirus. Las mutaciones que conducen a diferencias antigénicas pueden atribuirse a la naturaleza bioquímica de las sustituciones de aminoácidos, así como a la ubicación de la mutación en el dominio III. Por ejemplo, las sustituciones en diferentes aminoácidos resultan en niveles variables de neutralización por anticuerpos. Si la mutación en un aminoácido crítico puede alterar dramáticamente la neutralización por anticuerpos, las vacunas y los ensayos de diagnóstico de WNV se vuelven difíciles de confiar. Otros flavivirus que causan dengue, enfermedad grave y fiebre amarilla evitan la neutralización de anticuerpos a través de mutaciones en el dominio III de la proteína E.
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