CLIP o péptido de cadena invariante asociado a la Clase II es la parte de la cadena invariable (Ii) que se une al surco de la clase II del MHC y permanece allí hasta que el receptor del MHC está completamente ensamblado. El propósito de CLIP es prevenir la unión de fragmentos de auto-péptidos antes de la localización del MHC II dentro del endo / lisosoma . [1]
Durante el montaje del MHC II, los complejos de cadena invariante con el complejo MHC II. En un endosoma especial llamado el compartimiento MHC II, la catepsina S corta la cadena invariante, dejando el CLIP unido al complejo MHC II. En presencia de fragmentos peptídicos antigénicos, HLA-DM se une a la molécula MHC II, liberando CLIP y permitiendo que los péptidos se unan. El MHC II con antígeno unido luego se transporta a la membrana celular para su presentación. HLA-DO puede inhibir la reacción catalizada por HLA-DM . [2] [3] [4]
CLIP desempeña un papel en la leucemia mieloide.
Anergia es un término en inmunobiología que describe la falta de reacción de los mecanismos de defensa del cuerpo a sustancias extrañas, y consiste en una inducción directa de la tolerancia de los linfocitos periféricos . Un individuo en un estado de anergia a menudo indica que el sistema inmunológico no puede montar una respuesta inmunitaria normal contra un antígeno específico , generalmente un autoantígeno. Se dice que los linfocitos son anérgicos cuando no responden a su antígeno específico. La anergia es uno de los tres procesos que inducen tolerancia, modificando el sistema inmunológico para evitar la autodestrucción (los otros son la eliminación clonaly la inmunorregulación ).
Mecanismo [ editar ]
Este fenómeno fue descrito por primera vez en los linfocitos B por Gustav Nossal y se denominó "anergia clonal". Los clones de los linfocitos B en este caso todavía se pueden encontrar vivos en la circulación, pero son ineficaces en el aumento de las respuestas inmunitarias. Más tarde, Ronald Schwartz y Marc Jenkinsdescribieron un proceso similar que opera en el linfocito T. Muchos virus ( siendo el VIH el ejemplo más extremo) parecen explotar el uso del sistema inmune de la inducción de tolerancia para evadir el sistema inmunológico, aunque la supresión de antígenos específicos se realiza mediante menos patógenos (en particular, Mycobacterium leprae ). [2]
A nivel celular, la "anergia" es la incapacidad de una célula inmunitaria para montar una respuesta completa contra su objetivo. En el sistema inmunológico, las células circulantes llamadas linfocitos forman un ejército primario que defiende al cuerpo contra virus patógenos , bacterias y parásitos . Hay dos tipos principales de linfocitos: el linfocito T y el linfocito B. Entre los millones de linfocitos en el cuerpo humano, solo unos pocos son específicos para cualquier agente infeccioso en particular. En el momento de la infección, estas pocas células deben reclutarse y permitir que se multipliquen rápidamente. Este proceso, llamado "expansión clonal", permite al cuerpo movilizar rápidamente un ejército de clones, cuando sea necesario. Dicha respuesta inmune es anticipatoria y su especificidad está asegurada por clones de linfocitos preexistentes, que se expanden en respuesta a un antígeno específico (proceso llamado " selección clonal "). Este ejército clónico específico luego combate al patógeno hasta que el cuerpo esté libre de la infección. Tras la eliminación de la infección, los clones que ya no son necesarios mueren naturalmente.
Sin embargo, un pequeño número del ejército de linfocitos del cuerpo puede reaccionar con proteínas que normalmente están presentes en un cuerpo sano. La expansión clonal de esas células puede conducir a enfermedades autoinmunes , en las que el cuerpo se ataca a sí mismo. Para prevenir este proceso, los linfocitos poseen un mecanismo de control de calidad intrínseco. Esta maquinaria detiene la capacidad de los linfocitos para expandirse, si el desencadenante de la expansión resulta ser la propia proteína del cuerpo. La anergia de células T puede surgir cuando las células T no reciben una coestimulación adecuada en presencia de un reconocimiento específico de antígeno. [2] La anergia de las células B se puede inducir por exposición al antígeno circulante soluble, y a menudo se caracteriza por una regulación a la baja de la expresión de IgM en la superficie y un bloqueo parcial de Vías de señalización intracelular . [2]
Mecanismo molecular de la inducción de la anergia en los linfocitos T [ editar ]
La estimulación del receptor de células T (TCR), junto con los receptores coestimulantes de un linfocito Tdesencadena la activación equilibrada de todos los de células T vías de señalización ‘s (estimulación de células T completa). En este caso, además de otras vías, el brazo dependiente de calcio de una señalización de linfocitos se activa mediante TCR . Esto conduce a una elevación de la concentración intracelular de Ca + II . Bajo esta condición, la fosfinasa dependiente de calcio calcineurina elimina los fosfatos de un factor de transcripción NFAT, que a su vez se transloca al núcleo.
Además, durante la estimulación completa de células T, un receptor coestimulador CD28 activa PI3K u otras vías que eventualmente conducen a un aumento de los niveles nucleares de rel , NF-κB y AP-1 (factores de transcripción) mucho más que solo por la activación del TCR solo. [3] AP-1 , heterodímero fos / jun , además heterodimeriza con NFAT formando un complejo transcripcional que promueve la transcripción de genes asociados con la respuesta productiva de las células T. [4] Esos son, por ejemplo, IL-2 y sureceptor . [4]
Por el contrario, la señalización TCR sin receptores coestimuladores activa de manera suficiente solo el brazo de calcio de la señalización que conduce solo a la activación de NFAT . Sin embargo, sin la inducción necesaria de AP-1 por otras vías, el NFAT activado no puede formar el complejo transcripcional con AP-1 , como ocurre durante la activación completa de las células T (respuesta productiva). En este caso, NFAT se homodimeriza (complejos consigo mismo), trabajando como un factor transcripcional que induce anergia en el linfocito. [5]
Los homodímeros NFAT son directamente responsables de la expresión de genes asociados con anergia, como la ubiquitina ligasa GRAIL o una proteasa caspasa 3 . [5] Además, los niveles de expresión de IL-2 , pero también, por ejemplo, TNFα e IFNγ , típicos de la respuesta productiva, disminuyen activamente en la célula anergizada. [3] Las células anergizadas tienden a producir IL-10 antiinflamatorio en su lugar. [4] Hay 3 proteínas NFAT en las células T , NFAT1, NFAT2 y NFAT4 y, aparentemente, son redundantes en cierta medida. [5]
Así, cuando un antígeno es presentado correctamente a los linfocitos T por una célula presentadora de antígeno(APC), que muestra el antígeno en su MHC II complejo y que activa las células T receptores coestimulantes de, los linfocitos T se someten respuesta productiva. Sin embargo, cuando las células T interactúan con un antígeno no presentado por las APC , es muy probable que no sea el antígeno contra el que se debe contener una respuesta inmunitaria, la célula T sufre anergia. También se ha demostrado que ciertos antígenos presentados correctamente por las APC inducen la célula TActivación sólo débilmente. Estos estímulos débiles aún activan suficientemente el NFAT, sin embargo el AP-1 no lo está, por lo que la respuesta anergística tiene lugar incluso con la estimulación. [5] La fuerte estimulación de las células T, ya sea por IL-2 o por TCR / receptores coestimuladores, puede romper la anergia. [3] [4]
Importancia clínica [ editar ]
La anergia puede ser aprovechada para usos terapéuticos. La respuesta inmunitaria al injerto de órganos y tejidos trasplantados se podría minimizar sin debilitar todo el sistema inmunológico, un efecto secundario de los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina . La anergia también puede usarse para inducir que los linfocitos activados no respondan a enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus , la esclerosis múltipley la artritis reumatoide . [1] Del mismo modo, prevenir la anergia en respuesta a un crecimiento tumoral puede ayudar en las respuestas antitumorales. [6] También podría usarse para el tratamiento inmunoterapéutico de las alergias. [7]
Tolerancia dominante [ editar ]
La tolerancia dominante y recesiva son formas de tolerancia periférica (la otra tolerancia al lado de periférica es una tolerancia central ). Cuando la llamada tolerancia recesiva se asocia con linfocitos anergizados como se describió anteriormente, en la forma dominante de tolerancia, las células T-reg especializadas que eliminan activamente la respuesta inmune se desarrollan a partir del linfocito T ingenuo . De manera similar a la tolerancia recesiva, la señalización NFAT sin oposición también es importante para la inducción de T-reg . En este caso, la ruta NFAT activa otro factor de transcripción - FOXP3 [8] que es un marcador de T-regsy participa en su programa genético. [4] [9]
Pruebas [ editar ]
El sistema "Multitest Mérieux" o "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Roma, Italia) se ha utilizado como prueba general del nivel de inmunidad celular . Es una prueba intradérmica de la reactividad de la piel(similar a las pruebas de tuberculina ) en la que se usa un control ( glicerol ) con siete antígenos de origen bacteriano o fúngico ( toxoide tetánico , tuberculina , difteria , estreptococo , candida , tricofona y proteína)). En este ensayo, las reacciones se clasifican de acuerdo con el número de antígenos que provocan una respuesta y la extensión de la respuesta de la piel a los siete antígenos. Aquí, la anergia se define como una región de reactividad cutánea de 0–1 mm, la hipoergía como una reacción de 2–9 mm en respuesta a menos de tres antígenos, la normativa como una reacción de 10–39 mm o tres o más antígenos, y Hiperergia para una reacción de 40 mm o más. [10] [11] [12]
Enfoques experimentales para el estudio de la anergia [ editar ]
Se pueden usar varios químicos que inducen / inhiben las vías de señalización de las células T descritas para estudiar la anergia. La anergia en las células T puede ser inducida por ionomicina , el ionóforo capaz de elevar artificialmente la concentración intracelular de iones de calcio .
Por el contrario, los quelantes de Ca + II , como EGTA, pueden secuestrar iones de calcio, lo que los hace incapaces de causar la anergia. El bloqueo de la vía que conduce a la anergia también puede realizarse con la ciclosporina A , que es capaz de inhibir la calcineurina , la fosfatasa responsable de la desfosforilación de NFAT que activa su activación.
PMA , forbol 12-miristato 13-acetato, junto con ionomicina se usa para inducir la activación completa de las células T imitando las señales proporcionadas naturalmente por la activación de los receptores TCR / coestimuladores.
La teoría de la selección clonal es una teoría científica en inmunologíaque explica las funciones de las células ( linfocitos ) del sistema inmunitarioen respuesta a antígenos específicos que invaden el cuerpo. El concepto fue introducido por el médico australiano Frank Macfarlane Burnet en 1957, en un intento de explicar la formación de una diversidad de anticuerpos durante el inicio de la respuesta inmune . [1] [2] La teoría se ha convertido en el modelo ampliamente aceptado de cómo el sistema inmunológicoresponde a las infecciones y cómo ciertos tipos de B yLos linfocitos T se seleccionan para la destrucción de antígenos específicos . [3]
La teoría establece que en un grupo preexistente de linfocitos (específicamente células B), un antígeno específico solo activa (es decir, selecciona) su célula contraespecífica, de modo que esa célula particular es inducida a multiplicarse (produciendo sus clones ) para la producción de anticuerpos. Esta activación se produce en órganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios linfáticos . [4] En resumen, la teoría es una explicación del mecanismo para la generación de diversidad de especificidad de anticuerpos. [5] La primera evidencia experimental llegó en 1958, cuando Gustav Nossal y Joshua Lederberg demostraron que una célula B siempre produce un solo anticuerpo. [6]La idea resultó ser la base de la inmunología molecular, especialmente en la inmunidad adaptativa .
Postulados [ editar ]
La teoría de la selección clonal se puede resumir con los siguientes cuatro principios:
- Cada linfocito tiene un solo tipo de receptor con una especificidad única (por recombinación V (D) J ).
- La ocupación del receptor es necesaria para la activación celular.
- Las células efectoras diferenciadas derivadas de un linfocito activado tendrán receptores de especificidad idéntica a la célula parental.
- Los linfocitos que tienen receptores para las moléculas propias se destruirán en una etapa temprana.
Trabajo temprano [ editar ]
En 1900, Paul Ehrlich propuso la llamada teoría de la cadena lateral de la producción de anticuerpos. De acuerdo con esto, ciertas células exhiben en su superficie diferentes "cadenas laterales" (es decir, anticuerpos unidos a la membrana) capaces de reaccionar con diferentes antígenos. Cuando llega un antígeno, se une a una cadena lateral correspondiente. Luego, la célula deja de producir todas las demás cadenas laterales y comienza la síntesis intensiva y la secreción de la cadena lateral de unión al antígeno como un anticuerpo soluble. Esta fue una teoría de selección (aunque no de selección clonal) mucho más precisa que las teorías instructivas que dominaron la inmunología en las próximas décadas.
En 1955, el inmunólogo danés Niels Jerne planteó la hipótesis de que ya existe una gran variedad de anticuerpos solubles en el suero antes de cualquier infección. La entrada de un antígeno en el cuerpo da como resultado la selección de solo un tipo de anticuerpo para igualarlo. Esto puede suceder cuando ciertas células fagocitan los complejos inmunes y de alguna manera replican la estructura del anticuerpo para producir más. [8]
Trabajo adicional [ editar ]
En 1957, David W. Talmage planteó la hipótesis de que los antígenos se unen a los anticuerpos en la superficie de las células productoras de anticuerpos y "solo esas células se seleccionan para la multiplicación cuyo producto sintetizado tiene afinidad por el antígeno". La diferencia clave con la teoría de Ehrlich era que se suponía que cada célula sintetizaba solo un tipo de anticuerpo. Después de la unión del antígeno, la célula prolifera, formando un clon que produce el mismo anticuerpo.
Teoría de la selección clonal de Burnet [ editar ]
Más tarde, en el mismo año, el inmunólogo australiano Frank Macfarlane Burnet publicó un artículo titulado "Una modificación de la teoría de Jerne sobre la producción de anticuerpos utilizando el concepto de selección clonal" en un australiano bastante oscuro Journal of Science . En ella, Burnet expandió las ideas de Talmage y la llamó "teoría de la selección clonal". Además, formalizó la teoría en su libro de 1959 La teoría de la selección clonal de la inmunidad adquirida.. Explicó que la memoria inmunológica es la clonación de dos tipos de linfocitos. Un clon actúa de inmediato para combatir la infección, mientras que el otro es más duradero y permanece en el sistema inmunológico durante mucho tiempo, lo que resulta en inmunidad contra ese antígeno. Según la hipótesis de Burnet entre los anticuerpos, las moléculas pueden corresponder probablemente con diversos grados de precisión a todos, o prácticamente a todos, los determinantes antigénicos.que se producen en material biológico distinto de la característica del propio cuerpo. Cada tipo de patrón es un producto específico de un clon de linfocitos y es la esencia de la hipótesis de que cada célula tiene automáticamente en su superficie sitios reactivos representativos equivalentes a los de la globulina que producen. Cuando un antígeno ingresa en la sangre o en los fluidos tisulares, se supone que se unirá a la superficie de cualquier linfocito que tenga sitios reactivos que correspondan a uno de sus determinantes antigénicos. Luego, la célula se activa y se prolifera para producir una variedad de descendientes. De esta manera, se iniciará la proliferación preferencial de todos aquellos clones cuyos sitios reactivos correspondan a los determinantes antigénicos en el antígeno usado.[5] [9]
En 1958, Gustav Nossal y Joshua Lederberg demostraron que una célula B siempre produce solo un anticuerpo, que fue la primera evidencia de la teoría de la selección clonal. [6]
Teorías soportados por selección clonal [ editar ]
Burnet y Peter Medawar trabajaron juntos para comprender la tolerancia inmunológica, un fenómeno también explicado por la selección clonal. Esta es la capacidad del organismo para tolerar la introducción de células sin una respuesta inmune, siempre y cuando esto ocurra temprano en el desarrollo del organismo. Existe una gran cantidad de linfocitos en el sistema inmunitario que van desde las células que toleran el tejido propio hasta las células que no lo son. Sin embargo, solo las células que son tolerantes al tejido propio sobrevivirán a la etapa embrionaria. Si se introduce tejido no propio, los linfocitos que se desarrollan serán los que incluyeron los tejidos no propios como tejido propio.
En 1959, Burnet propuso que, en ciertas circunstancias, los tejidos se pudieran trasplantar con éxito a receptores extranjeros. Este trabajo ha llevado a una comprensión mucho mayor del sistema inmunológico y también a grandes avances en el trasplante de tejidos. Burnet y Medawar compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960.
En 1974, Niels Kaj Jerne propuso que el sistema inmunológico funciona como una red, que se regula a través de las interacciones entre las partes variables de los linfocitos y sus moléculas secretadas. La teoría de la red inmune está firmemente basada en el concepto de selección clonal. Jerne ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984, en gran parte por sus contribuciones a la teoría de redes inmunes.
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