Degradación a intermediarios metabólicos
Los aminoácidos estándar pueden ser degradados a uno de 7 intermediarios metabólicos:
Tabla: los siete intermediarios metabólicos
Destino catabólico.
Basado en la vía catabólica en la que participen, los aminoácidos pueden tener un destino en el cual sus esqueletos de Carbono sean incorporados en intermediarios metabólicos que puedan posteriormente transformarse en glucosa, estos son los aminoácidos glucogénicos. Los aminoácidos también pueden ser cetogénicos, y en este caso sus esqueletos de C son en forma de acetoacetato, el mismo que se puede transformar posteriormente en acetil-CoA.
aminas activas
(epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina (5-hidroxitriptamina), GABA e histamina)
glutatión (g-glutamilcisteinglicina, tripéptido que actúa en la desintoxicación, transporte y procesos metabólicos como oxidaciones)
cofactores tetrahidrofolato (en el metabolismo de unidades de un átomo de C).
En condiciones anaerobias, las células animales reducen el piruvato a lactato, en las levaduras a etanol. Por el contrario, en condiciones aerobias, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrial y es convertido a acetil-Coenzima A (AcCoA) para llevar estos Carbonos a su estado de oxidación total en el ciclo del ácido cítrico.
El ciclo del ácido cítrico, considerado el embudo del metabolismo, consiste ocho reacciones enzimáticas, todas ellas mitocondriales en los eucariontes. El ciclo del ácido cítrico es la vía central del metabolismo aerobio: es la vía oxidativa final en el catabolismo de los carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, además es una fuente importante de intermediarios de vías biosintéticas. En muchas células la acción acoplada del ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones son responsables de la mayoría de la energía producida.
Historia:
Si los libros científicos fueran crónicas que narraran el tortuoso camino de la ciencia para viajar de una hipótesis a la siguiente, desechando la primera y fortaleciendo la segunda, serian más cercanos a las realidades del progreso científico que a la ordenada narrativa que a menudo presentan. Estas realidades son perfectamente ilustradas por la historia y descubrimiento del ciclo del ácido cítrico.
La historia comienza a principios de la década de los 30´s con el descubrimiento de que al agregar succinato, fumarato y malato a músculos machacados incrementa la velocidad del consumo de Oxígeno. El oxaloacetato se incorporó a la lista de ácidos dicarboxílicos cuando se descubrió que se podía formar en condiciones aeróbicas a partir del piruvato. En 1935 A. Szent-Györgyi propuso que ciertos pares de ácidos dicarboxilicos eran interconvertidos por la acción de deshidrogenasas y que este proceso estaba relacionado con la respiración.
Aunque el ácido cítrico fue descubierto en 1784 por Carl Wilhelm Scheele en el jugo de limón, y no fue hasta 1937 que los científicos entendieron su participación en el metabolismo. Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el ácido cítrico es convertido en alfa-cetoglutarato por medio del isocitrato. Se supo también que el alfa-cetoglutarato puede ser oxidado a succinato.
La formación del citrato era la pieza faltante para poder armar completamente el rompecabezas metabólico. El descubrimiento que resolvió este rompecabezas y unificó el metabolismo fue hecho en 1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Johnson: ellos mostraron que el citrato es derivado del piruvato y del oxaloacetato completando lo que se conoce como el ciclo del ácido cítrico. En 1953 Krebs ganó el premio Nobel por estas importantes aportaciones.
Se necesito de una década para demostrar que el Ac-CoA, derivado del piruvato, es la fuente intermediaria de los fragmentos de dos Carbonos que se combinan con el oxaloacetato para formar citrato.
En 1948 E.P. Kennedy y A. Lenhinger descubrieron que en mitocondrias aisladas de homogenados de hígado de rata, se llevaban a cabo la oxidación del piruvato y de todos los intermediarios del ciclo de Krebs a expensas de O2, por tanto contienen todas las enzimas necesarias para catalizar las reacciones del ciclo y del transporte energético. Algunas de las enzimas que participan en este proceso, están en la matriz mitocondrial, otras unidas a la membrana interna. En algunos tejidos, en el citosol, se encuentran la aconitasa (hidrolasa), laisocitrato deshidrogenasa (NADP+ dependiente), la fumarasa y la malato deshidrogenasa.
La respiración es el proceso por medio del cual las células aeróbicas obtienen energía a partir de la oxidación de las moléculas combustibles por el oxígeno.
El ciclo de Krebs, es la ruta central común para la degradación de los restos acetilo (de 2 átomos de C) que derivan de los glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos. Es una ruta universal, catalizada por un sistema multienzimático que acepta los grupos acetilo del acetil-CoA como combustible, degradándolo hasta CO2 y átomos de Hidrógeno, que son conducidos hasta el O2 que se reduce para formar H2O (en la cadena de transporte de electrones).
Figura: las reacciones del ciclo de Krebs.
La oxidación del piruvato a Ac-CoA es catalizada por el complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH), el proceso que es muy complicado, se resume en:
Piruvato + NAD+ + CoA ® Ac-CoA + NADH + H+ + CO2 DG°´= - 8.0kcal/mol
Esta reacción irreversible en tejidos animales, no forma parte del ciclo de Krebs, pero constituye un paso obligatorio para la incorporación de los glúcidos al ciclo.
El trabajo acoplado del ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones es la mayor fuente de energía metabólica.
El metabolismo aerobio del piruvato por el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones produce mucha mas energía que la simple conversión aerobia del piruvato a lactato o etanol . En condiciones aerobicas, el piruvato sufre una descarboxilacion oxidativa con la formación de AcCoA. El grupo acetilo del AcCoA es transferido al oxaloacetato para dar citrato
En reacciones subsecuentes, dos de los átomos de Carbono del citrato se oxidan a CO2 y el oxaloacetato es regenerado. La reacción neta de ciclo del ácido cítrico también produce tres moléculas de NADH, una de FADH2 y una molécula del compuesto trifosfato de guanosina (GTP) altamente energético (en algunos organismos es directamente ATP) por cada molécula de AcCoA oxidada
AcCoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O " CoASH + 3NADH + FADH2 + GTP + 2CO2 + 3H+
Las moléculas de NADH y FADH2 son oxidadas en la cadena de transporte de electrones con la formación de ATP en la fosforilación oxidativa. El ATP puede ser producido a partir del GTP vía una fosforilación a nivel de sustrato, que es la transferencia de un grupo fosforilo de un compuesto rico en energía como el GTP, al ADP.
La conversión anaeróbica de glucosa a lactato por la glucólisis ocurre con un cambio en la energía libre estándar de – 30 kcal mol-1
D-glucosa + 2Pi + 2ADP
$
2lactato + 2ATP + 2H2O
La oxidación completa de la glucosa a bioxido de Carbono y agua por la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones ocurre con un cambio en la energía libre estándar de – 686 kcal mol-1, un cambio de mas de 20 veces:
C6H12O6 + 6O2 ® 6CO2 + 6H2O DG°´= - 686 kcalmol.
Alrededor del 40 % de la energía liberada por la oxidación de los alimentos es conservada en forma de ATP. Aproximadamente tres moléculas de ATP son producidas por cada molécula de NADH oxidada a NAD+ y aproximadamente dos moléculas de ATP son producidas por cada molécula de FADH2 oxidada a FAD por la cadena de transporte de electrones. Un máximo de 38 moléculas de ATP pueden ser producidas por la oxidación completa de la glucosa
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