Los vertebrados sin mandíbulas , que hoy en día consisten completamente de lamprea y hagfish , tienen un sistema inmune adaptativo similar al que se encuentra en los vertebrados con mandíbulas . Las células de la agnathan AIS tienen papeles más o menos equivalentes a las de las células B y células T , con tres de linfocitoslinajes identificados hasta el momento:
- VLRA (más similar a las células T α / β ) [1]
- VLRB (más similar a las células B ) [1]
- VLRC (más similar a las células T γ /) [2]
VLRA y VLRB se identificaron en 2009, [1] mientras que VLRC se descubrió en 2013. [3] En lugar de inmunoglobulinas, usan receptores de linfocitos variables.
Receptores de antígenos [ editar ]
Los vertebrados sin mandíbulas no tienen inmunoglobulinas (Igs), las proteínas clave para las células B y las células T. Sin embargo, sí poseen un sistema de proteínas de repetición ricas en leucina (LRR) que forman receptores de linfocitos variables (VLR). Este sistema puede producir aproximadamente la misma cantidad de receptores potenciales que el sistema basado en Ig que se encuentra en los vertebrados con mandíbulas. [4] En lugar de genes activadores de recombinación (RAG), los genes que codifican VLR pueden ser alterados por una familia de citidina desaminasas conocida como APOBEC , posiblemente a través de la conversión de genes. [5]La citidina desaminasa 1 está asociada con el ensamblaje de VLRA y VLRC y la citidina desaminasa 2 parece ensamblar VLRB. [1] [3]
Evolución [ editar ]
Los perfiles de expresión génica de células similares a linfocitos (LLC) en vertebrados sin mandíbula indican que las LLC y VLRB + comparten un ancestro común, y las LLC y VLRA + y VLRC + y las células T comparten un ancestro común. [6] Al igual que las células B y las células T, el desarrollo de las LLC VLRB + está espacialmente separado del desarrollo de las LLC VLRA + y VLRC + . Las LLC y las células B de VLRB + se desarrollan en los tejidos hematopoyéticos: las LLC de VLRB + se desarrollan en el tiflosol y los riñones y las células B se desarrollan en la médula ósea. VLRA + y VLRC +Las LLC se desarrollan en un órgano similar al timo llamado timo, similar a las células T que se desarrollan en el timo. [7] Las moléculas VLRB y las células B pueden unirse directamente a los antígenos y las células transfectadas con VLRB secretan productos proteicos VLRB, similares a las células B en vertebrados con mandíbulas. Las LLC de VLRA + no pudieron unirse a Bacillus anthracis , Escherichia coli , Salmonella typhimurium o Streptococcus pneumoniae antes o después de la inmunización, lo que sugiere que los VLRA requieren procesamiento de antígenos como los TCR. [1] Sin embargo, no se han encontrado MHC o moléculas similares a MHC que podrían presentar antígenos procesados en lamprea, [8]y algunos VLRA expresados en levaduras fueron capaces de unirse directamente a antígenos. [9] La unión del antígeno de VLRCs no ha sido estudiada. [10] Sin embargo, el gen VLRC tiene una proximidad y una secuencia cercanas al gen VLRA y los dos a menudo se expresan conjuntamente en las LLC, lo que sugiere que ambos son receptores similares a TCR.
Los macrófagos del tejido adiposo (abbr. ATMs) comprenden macrófagos residentes en el tejido presentes en el tejido adiposo . El tejido adiposo, aparte de los adipocitos, está compuesto por la fracción vascular estromal(FVS) de las células, incluidos preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales vasculares y una variedad de células inmunes. Los últimos están compuestos por mastocitos , eosinófilos , células B , células T y macrófagos. [1] El número de macrófagos dentro del tejido adiposo varía según el estado metabólico. Como lo descubrieron Rudolph Leibel y Anthony Ferrante et al. en 2003 enLa Universidad de Columbia , el porcentaje de macrófagos dentro del tejido adiposo varía desde 10% en ratones magros y humanos hasta 50% en ratones extremadamente obesos, deficientes en leptina y casi 40% en humanos obesos. [2] La mayor cantidad de macrófagos en el tejido adiposo se correlaciona con una mayor producción de moléculas proinflamatorias en el tejido adiposo y, por lo tanto, podría contribuir a las consecuencias fisiopatológicas de la obesidad (p. Ej. , Resistencia a la insulina , diabetes tipo 2 ).
Polarización de macrófagos M1 / M2 [ editar ]
Los macrófagos son células notablemente plásticas que, para adaptarse a diferentes microambientes tisulares, pueden asumir una variedad de fenotipos diferentes. En consecuencia, los macrófagos pueden exhibir fenotipos pro o antiinflamatorios y se clasifican rutinariamente en fenotipo M1 ( activado clásicamente ) y fenotipo M2 ( activado alternativamente ). [4] Según esta clasificación, los macrófagos adquieren el fenotipo M1 después de la estimulación in vitro con interferón gamma (IFN-γ) solo o en combinación con ligandos TLR (por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)) mientras que los macrófagos adquieren el fenotipo M2 después de la exposición in vitro a IL 4 yIL-13 . Los macrófagos M1 secretan altos niveles de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo , factor de necrosis tumoral (TNF-α), IL-6 , IL-1β ) y generan especies reactivas de oxígeno y nitrógeno como el óxido nítrico a través de la activación de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). A la inversa, los macrófagos M2 activan la arginasa 1 (Arg1) que bloquea la actividad de iNOS y, por lo tanto, inhibe la producción de óxido nítrico. También secretan citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-10 , TGF-β)., IL-4) esencial para la resolución de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos M1 son microbicidas y tumoricidas, y estimulan la respuesta inmune adaptativa. Los macrófagos M2 están asociados con funciones antiinflamatorias y homeostáticas relacionadas con la cicatrización de heridas. Sin embargo, en este sistema de clasificación, los macrófagos M1 y M2 se consideran dos fenotipos extremos. Por ejemplo, los macrófagos estimulados con IL-4 e IL-13 se definen como M2a, mientras que los macrófagos estimulados con LPS y las células apoptóticas como M2b y los macrófagos estimulados con IL-10, transforman el factor de crecimiento-β (TGF-β) o los glucocorticoides como M2c . [5]En el tejido adiposo, la distinción entre la polarización de macrófagos M1 y M2 se puede monitorear evaluando la expresión de marcadores seleccionados. Los macrófagos que muestran el fenotipo M1 se han caracterizado por la expresión de F4 / 80 , CD11c e iNOS, mientras que los macrófagos que muestran el fenotipo M2 se han caracterizado por la expresión de F4 / 80, CD301 y Arg1. [6] La polarización de los macrófagos del tejido adipo se resumió en un artículo de revisión reciente, Appari M et al., Et al. [7]
Macrófagos del tejido adiposo y obesidad [ editar ]
El aumento del reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo es multifactorial. [8] La muerte celular de los adipocitos observada dentro del tejido adiposo en expansión patológica es uno de los factores. Los macrófagos son fagocitos especializados que eliminan las células muertas o muertas o los desechos celulares. En el tejido adiposo, la presencia de adipocitos muertos es un sello de la obesidad. Los macrófagos que rodean a los adipocitos muertos o muertos forman estructuras similares a la corona (CLS), identificadas por la ausencia de tinción de perilipina. [9]
Además del aumento del número de macrófagos en el tejido adiposo, la obesidad también induce un cambio fenotípico en estas células hacia el fenotipo de activación clásica (M1). [10] Además, la expresión de citoquinas inflamatorias como el TNF-α se deriva principalmente de macrófagos en lugar de adipocitos. [11] Se ha propuesto que su presencia contribuye al desarrollo de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
Los macrófagos del tejido adiposo aislados de pacientes obesos expresan factores de crecimiento , citoquinas, quimiocinas y enzimas proteolíticas involucradas en la regulación del crecimiento tumoral, angiogénesis , invasión y diseminación metastásica , y se asemejan a los macrófagos presentes en el estroma tumoral . [12]
Macrófagos de tejido adiposo y la pérdida de peso [ editar ]
La pérdida de peso aguda también se asocia con un aumento, aunque transitorio, el reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo. Sin embargo, los macrófagos reclutados no promueven la respuesta inflamatoria, sino que regulan la lipólisis . Los macrófagos reclutados se caracterizan por una mayor expresión de los receptores del depurador (es decir, CD36 y el receptor del captador de macrófagos 1 ( MSR1 )) y los genes de manejo de los lípidos (es decir , la proteína relacionada con la diferenciación adiposa (Adfp), la proteína de unión a los ácidos grasos 4 (Fabp4), ApoE y ABCA1 ), y aumento de la acumulación de Oil Red Olípidos positivos. En este caso, la liberación de ácidos grasos libres (FFA) sirve como una señal para el reclutamiento de macrófagos. [13] [14]
Se ha demostrado en ratones que los macrófagos del tejido adiposo regulan la reducción de la lipólisis de los adipocitos relacionada con la edad durante el envejecimiento al disminuir la biodisponibilidad de la noradrenalina. La inhibición de MAOA , una enzima conocida por degradar la noradrenalina, revirtió la reducción de la concentración de noradrenalina y restauró la lipólisis en ratones. [15]
Macrófagos de tejido adiposo y el crecimiento del tumor [ editar ]
Los macrófagos dentro del estroma tumoral , denominados macrófagos asociados a tumores (TAM), promueven el crecimiento tumoral y la metástasis. [16] La infiltración de macrófagos asociados a tumores se correlaciona con un pronóstico desfavorable en pacientes con cáncer de mama, cuello uterino, vejiga y cerebro. [17] La interacción fisiopatológica entre los macrófagos asociados a tumores y las células circundantes, como las células endoteliales, promueve la progresión tumoral. En 1971, Judah Folkman propuso que la angiogénesis juega un papel esencial en el crecimiento del tumor. [18] Los macrófagos secretan muchos factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), TNF-α, factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) e IL-1 e IL-6. [19]Además, se ha demostrado que el tejido adiposo que rodea ciertos tumores o metástasis a los ganglios linfáticos, que están incrustados en el tejido adiposo, estimula el crecimiento del tumor al servir de depósito para macrófagos del tejido adiposo que estimulan la angiogénesis y se asemejan a los TAM.
AHCC es el nombre comercial de un suplemento nutricional rico en alfa- glucano producido a partir de los micelios del shiitake ( Lentinula edodes) de la familia de los hongos basidiomicetos . El compuesto es un tema de investigación como agente potencial contra el cáncer, pero no se ha encontrado de manera concluyente que se trate el cáncer o cualquier otra enfermedad, y existen inquietudes de conflicto de intereses sobre la investigación publicada. [1] [2] AHCC es una medicina alternativa popular en Japón. [3]
El desarrollo y la composición química [ editar ]
AHCC fue desarrollado por Amino Up Chemical Co., LTD. y el Dr. Toshihiko Okamoto (Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Tokio ) en 1989 [5] .
Los polisacáridos forman una gran parte de la composición de AHCC. Estos incluyen el beta-glucano (β-glucano) y el α-glucano acetilado. El α-glucano acetilado, producido por el cultivo de micelios de hongos, es exclusivo de AHCC. Aproximadamente el 20% de la composición de AHCC es α-glucanos. [6]
Los glucanos son sacáridos, de los cuales se sabe que algunos tienen efectos estimulantes inmunes. [7]
Los mecanismos potenciales de acción [ editar ]
El fabricante de AHCC afirma que el proceso de cultivo utilizado en su fabricación favorece la liberación de pequeñas moléculas bioactivas que actúan como agonistas no tóxicos para los receptores tipo toll (TLR), específicamente TLR-4 , iniciando una respuesta antiinflamatoria sistémica. AHCC se cree que se unen a TLR-2y TLR-4 , y actuar como un inmunomodulador, [8] como células inmunes tales como CD4 + y CD8 + células T s y asesinas naturales (NK) producirán citoquinas por cualquiera de la estimulación de citoquinas por Células dendríticas o unión de ligando a TLRs. [9]
Uso en Medicina Integrativa [ editar ]
AHCC es ampliamente utilizado en Japón y China [10] . Está disponible para el público en general en Japón y China sin receta médica y muchas personas lo utilizan para el mantenimiento general de la salud y el tratamiento de infecciones agudas.
A menudo se usa como medicina complementaria y alternativa (CAM) para el apoyo inmune [5] , ya que los informes en entornos animales y clínicos han indicado que la AHCC está asociada con una mayor respuesta a la infección y una mayor supervivencia. [11] [12] En algunos casos, las personas que se someten a una terapia convencional contra el cáncer también usan AHCC para sus funciones inmunomoduladoras informadas. [13]
En Japón, AHCC es la segunda medicina complementaria y alternativa más popular utilizada por los pacientes con cáncer. Los suplementos de Agaricus blazei son los más populares, superando el uso de AHCC por un factor de 7: 1. [3]
Investigación [ editar ]
Casi toda la investigación sobre AHCC ha sido financiada por el fabricante, lo que complica la discusión de los resultados actualmente disponibles; se necesita investigación independiente para verificarlos. [2] El mecanismo de acción de AHCC es poco conocido y se conoce poco acerca de su seguridad. [2] A partir de 2011, la investigación clínica en AHCC ha sido de mala calidad: no hay estudios a gran escala o ensayos controlados aleatorios . [2]
La AHCC se ha propuesto como un tratamiento para el cáncer, pero la investigación sobre su efectividad ha producido solo evidencia incierta y no concluyente. [1] Se necesita una investigación detallada sobre la farmacología de AHCC antes de poder hacer cualquier recomendación de su uso como terapia adyuvante . [2]
Los estudios han sugerido que la suplementación con AHCC puede afectar los resultados inmunes y las poblaciones de células inmunitarias, lo que sugiere que tiene efectos antiinflamatorios [14] . Además, los datos disponibles han demostrado que la AHCC posiblemente puede reducir los síntomas, mejorar la supervivencia y acortar el tiempo de recuperación en modelos animales infectados con virus , bacterias e infecciones por hongos.
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