HGF es un factor de crecimiento que tiene capacidad mitogénica sobre los hepatocitos y la mayor parte de las células epiteliales.1
HGF tiene capacidad morfogenética durante el desarrollo embrionario, promueve la migración celular y mejora la supervivencia de los hepatocitos. Se produce en forma inactiva como una cadena única (pro-HGF) por fibroblastos, células del mesénquima, células endoteliales y células del hígado (excepto parénquima). La forma inactiva es activada porserina proteasas liberadas en los tejidos dañados.
El receptor para HGF (c-MET) se encuentra sobreexpresado y mutado a menudo en cáncer, sobre todo en carcinomas renales y papilares de la tiroides.
El «Factor de crecimiento epidérmico» o "Nepidermina" , tanto EGF como TGF-alfa, es una sustancia de naturaleza proteica que junto con las hormonas y los neurotransmisores desempeñan una importante función en la comunicación intercelular. Pertenece a la familia de los factores de crecimiento epidérmico y utilizan el mismoreceptor (EGFR).1
EGF tiene capacidad mitogénica sobre una amplia variedad de células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. Esta actividad es importante en la cicatrización de heridas, situación en la que los macrófagos, los queratinocitos y otras células inflamatorias que migran a la zona dañada segregan EGF, que se distribuye ampliamente en secreciones tisulares y fluidos.
TGF-α se identificó originalmente en células transformadas por virus de sarcoma, y está implicado en la proliferación de tejidos epiteliales embrionarios y adultos, así como en procesos de transformación tumoral. TGF-α presenta homología con EGF, utiliza el mismo receptor y realiza funciones similares.
El receptor para EGF (EGFR) es en realidad una familia de 4 moléculas con actividad tirosina kinasa intrínseca. La molécula receptora mejor caracterizada se denomina EGFR1, ERB B1 o simplemente EGFR. Se han detectado mutaciones y amplificaciones de EGFR en cáncer de pulmón, de cabeza y cuello, de mama, glioblastomas y otros tipos de cáncer.
El factor de crecimiento epidérmico (F.C.E.), como el resto de los factores de crecimiento hasta ahora conocidos, tiene una gran importancia en la fisiología celular, tanto en sus funciones madurativas, como metabólicas, como de reparación. Su descubrimiento abrió una nueva era en la biología celular. Los estudios realizados demostraron que el F.C.E. estimulaba la maduración y crecimiento de las células epiteliales queratinizadas (1); posteriores ensayos definieron que la piel era sensible a su acción biológica, manifestándose principalmente por la aceleración de la epitelización.
En la piel hay receptores de F.C.E. en la dermis, epidermis y pelo, y la respuesta celular no solo es mitogénica (proliferación de fibroblastos y queratinocitos) sino que también hay una respuesta no mitogénica favoreciendo la síntesis de colágeno, matriz intercelular, formación de ácido hialurónico, actuando, también, sobre el superóxido de dismutasa teniendo por tanto acción antioxidante, el F.C.E. puede ser utilizado en el tratamiento del envejecimiento cutáneo. | ||||||||
 | Referencia histórica | |||||||
| Uno de los primeros factores de crecimiento descubiertos fue el factor de crecimiento epidérmico (FCE), que junto con el factor de crecimiento nervioso, abrió una nueva era en la biología celular. Los trabajos de la investigadora italiana, Rita Levi-Montalcini, al igual que los de Stanley Cohen, sirvieron para descubrir que las células sólo comienzan a reproducirse cuando reciben la orden de hacerlo, orden que es transmitida por unas sustancias denominadas factores de crecimiento. Los dos comprobaron que estas sustancias actúan gracias a unos receptores de la membrana celular que catalizan la fosforilación de las proteínas, las cuales provocan la producción de ADN, dando lugar al proceso de la división celular. Levi-Montalcini pudo demostrar que los tumores extraídos de ratones desencadenaban una fuerte reacción en algunas partes del sistema nervioso de los embriones de pollo al ser trasplantados a los huevos fecundados de gallina. Lo más curioso era que el crecimiento se producía sin que el tumor y el embrión estuvieran en contacto, observación que obligaba a pensar en la existencia de algun factor o factores que inducían un efecto estimulante sobre algunas zonas nerviosas. Al reemplazar los huevos por un medio de cultivo de tejidos celulares pudo cuantificar el factor de crecimiento nervioso (NGF) de diferentes extractos, logrando comprobar que el NGF era un agente de una gran potencia, capaz de provocar en pocos segundos el crecimiento celular de los nervios sensoriales o simpáticos. Con una cantidad muy pequeña de NGF se podía observar cómo los filamentos nerviosos crecían en el ganglio, adoptando a los pocos días el aspecto de un sol con múltiples rayos. La velocidad de crecimiento de estas prolongaciones radiales alrededor del ganglio sirve para cuantificar la potencia del factor de crecimiento. Cohen se unió a las investigaciones de Rita Levi-Montalcini tres años después de que ésta hubiera comprobado la existencia de un factor de crecimiento celular y de haber desarrollado un procedimiento para cuantificar su potencia. El paso siguiente de las investigaciones era llegar a la identificación del factor activo. El investigador norteamericano descubrió que el extracto de tumor que estimulaba el crecimiento de los nervios del embrión de pollo contenía a la vez prótidos y ácidos nucleicos. Para determinar cuál de estas dos sustancias era la responsable de la actividad, agregó veneno de serpiente, observando que el veneno era a su vez un factor de crecimiento de gran potencia. A partir de este hallazgo fortuito ambos investigadores probaron diferentes tipos de tejidos, descubriendo en 1958 que la glándula de ratones machos era una nueva fuente de enriquecimiento del NGF. Teniendo como referencia el veneno de serpiente y la glándula salival de los ratones machos, Cohen consiguió demostrar que el factor de crecimiento era una cadena proteica. Posteriormente se empezó a aislar otra sustancia a partir del extracto de las glándulas submaxilares murinas, con la capacidad de estimular de forma prematura el brote de los incisivos y la apertura de los párpados en los ratones recién nacidos tratados de forma sistémica con esta sustancia. La denominación inicial fue "factor párpado-diente". Otros estudios evidenciaron que el efecto biológico de esta sustancia se basaba en sus capacidad para estimular los procesos de división, migración y diferenciación de las células epiteliales. Más adelante se observó que esta sustancia tenía la capacidad de acelerar la reparación tisular, especialmente la cutánea, en virtud de sus propiedades mitogénicas y motogénicas. Por sus propiedades se le llamó FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO. Estos descubrimiento fueron merecedores del Premio Nobel de 1986. Desde entonces muchos factores de crecimiento han sido descubiertos, dando un paso importante en la comprensión del comportamiento de muchas enfermedades, tales como el cáncer, y sobre todo en lo referente a su tratamiento. | ||||||||
| Factores de crecimiento: generalidades | |||||||
Los factores de crecimiento son un grupo de moléculas que por su biología pertenecen a las citoquinas, glicoproteínas de bajo peso molecular mediadores endógenos de la respuesta celular ante un determinado estímulo (estrés, inflamación, infección, etc.), favoreciendo el funcionamiento y el crecimiento de un determinado tipo de células (2). Entre los más estudiados hasta el momento podemos destacar:
Actúan de forma no enzimática como señales intercelulares que modulan la función celular, regulando el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo celular (2).
Los factores de crecimiento regulan el crecimiento de la célula de una forma muy diversa; así un factor puede facilitar la unión de otro factor diferente a su receptor, puede modificar el número de receptores para sí mismo o para otros factores, incluso puede modificar la síntesis y secreción de otro factor de crecimiento diferente. Esto quiere decir que el efecto global de un factor de crecimiento sobre la proliferación celular no depende únicamente de su acción directa sobre las proteínas intracelulares que regulan el crecimiento y la proliferación de la célula, sino también de las interacciones que existen entre factores de crecimiento diferentes (24). Pueden medirse en el suero a concentraciones muy bajas, del orden de 10-9 a 10-11 M. Así su mecanismo de actuación puede ser:
Los factores que influyen sobre sus efectos in vivo son: la magnitud de su producción, su vida media, la distribución corporal y la presencia de inhibidores naturales (2).
La división celular se ve afectada por los factores de crecimiento. Se dice que las células se encuentran en fase G0 en ausencia de estos factores y son necesarios para el avance del ciclo mitógeno. Las células precisan de recibir estos estímulos para sobrevivir, proliferar y dividirse, de tal forma que cuando son privadas de estos estímulos se detienen en la fase G0 debido a que se inactiva la producción de muchas proteínas necesarias para el avance del ciclo. En un momento determinado de la fase G1 de mitosis es preciso que las células dispongan de una cantidad adicional de factores que les permitan continuar ese avance. Cuando se produce el daño en el ADN, la fase del ciclo se detiene en fase G1, al efecto de poder reparar el daño celular y continuar con el ciclo, o bien programar su propio suicidio apoptósico cuando el daño es irreparable. Los factores de crecimiento regulan la progresión del ciclo, entre otros mecanismos, modificando la fisiología de diversas proteínas intracelulares que facilitan el avance o la detención del mismo (24). | ||||||||
| Mecanismo de acción | |||||||
| Los factores de crecimiento actúan a través de la vía de transducción de señales (vía del segundo mensajero), y son considerados como los primeros mensajeros. En este proceso el ligando se une a un receptor de superficie de membrana específico que se encarga de transmitir la señal al interior celular y provocar reacciones en cadena moleculares intracelulares que se les atribuye, por su función, el papel de segundos mensajeros. Estas señales se transmiten a través de una escalera de moléculas que son activadas-desactivadas en forma secuencial para provocar una respuesta celular que nos llevará a la regulación de su crecimiento, su división, la apoptosis, respuesta a los estímulos del estrés y la reparación celular (3). Que realice una u otra función va a depender del factor de crecimiento involucrado y del estado fisiológico de la célula. Estos receptores, del tipo tirosin-cinasa, poseen un dominio externo fijador de ligandos, un dominio de anclaje transmembrana y un dominio interno que transmite las señales a la célula. Poseen especificidad en dos sentidos: tienen muy alta afinidad de unión por su ligando y se distribuyen por tejidos que están influenciados por la sustancia peptídica específica (25).
Este tipo de receptores son compartidos por varios factores de crecimiento, entre los que están: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (P.D.G.F.), factores de crecimiento del fibroblasto (F.G.F.), factor de crecimiento epidérmico (E.G.F.), factores de crecimiento relacionados con la insulina I y II ( I.G.F. I Y II), factor de crecimiento del endotelio vascular, factores estimuladores de colonias de macrófagos, etc (5). Al unirse el factor de crecimiento correspondiente a su receptor al (Fig.2), trae consigo la unión (dimerización) de dos ligandos tirosin-cinasa adyacentes, los cuales se activan fosforilándose iniciándose la propagación del estímulo. En el citoplasma se unen a otras moléculas las cuales a su vez sufren otro proceso de fosforilación y propagan la señal hasta el núcleo.
Una parte importante de este tipo de receptores son las llamadas Proteínas G, fijadoras de nucleótidos de guanina; de ellas se conocen dos fracciones, Gs y Gi, que acoplan a los factores y también a la adenil-ciclasa. La proteína Gs estimula la actividad de la adenil-ciclasa y de este modo aumenta la cantidad de AMP cíclico intracelular. La proteína Gi inhibe la actividad de la adenil-ciclasa y por ello reduce o inhibe la producción de AMP cíclico (25). Un tipo diferente de segundo mensajero regulado por la proteína G, fracción Gp, se conoce como la vía del fosfoinositol (PI). Esta proteína tiene ligada la enzima fosfolipasa C, que rompe el lípido ligado a la membrana en inositol tres fosfato (IP3) y diaglicerol (DAG); esta última tiene la misión de actuar como cofactor, junto con el calcio, en la activación de la proteíncinasa quien fosforila al receptor haciéndole sensible a su factor correspondiente. (El estado fosforilado del receptor como influencia de la proteíncinasa C puede hacer que la célula sea más o menos sensible a su ligando). El IP3 difunde libremente al interior celular y es capaz de actuar como ionóforo del calcio aumentando su nivel intracelular. Este calcio interacciona con otras proteínas diana, entre ellas la calmodulina, formando la unión calcio-calmodulina quién actúa de forma importante favoreciendo la división celular normal (25). Estas proteínas G tienen una secuencia de aminoácidos muy parecidas a la de los oncogenesras quienes actúan sobre el GTP formando el complejo GDP-ras, siendo esta la forma activa para estimular a las proteín-cinasas y es este sistema enzimático el que va a transmitir la señal hasta los factores de transcripción que son enzimas con actividad ARN polimerasa capaces de reconocer segmentos cortos de ADN con una secuencia determinada (3,5,20).
En la figura 4 se observa cómo, en este caso, la molécula del factor de crecimiento plaquetario, se une a su receptor, el cual es activado y a su vez activa a la enzima fosfolipasa C, posiblemente a través de una proteína "G" que se une a un GPT. Esta enzima rompe un enlace fosfolipídico de la capa interna de la membrana, dando lugar a la liberación de dos segundos mensajeros: diaglicerol (DG) e inositol tres fosfato (IF3). El diaglicerol activa a la proteína cinasa C y trae consigo la salida de calcio del retículo endoplásmico, provocando cambios en la morfología celular. Como vemos en la figura también se forma prostaglandina E que estimula la síntesis de AMPc el cual participa en la activación de genes y en desencadenamiento de la replicación celular. |
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