biología - biología del desarrollo

 factor de crecimiento de fibroblastos o FCF (también se usa la abreviatura FGF del inglés por fibroblast growth factor) es un factor de crecimiento que aumenta el índice de actividad mitótica y síntesis de ADN facilitando la proliferación de varias células precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc... que forman el tejido fibroso, de unión y soporte del cuerpo. Este factor también ha sido relacionado con la angiogénesis tumoral en procesos oncogénicos.

Esta familia de factores de crecimiento¹ contiene más de 20 miembros, de los cuales FCF ácido (aFCF o FCF-1) y FCF básico (bFCF o FCF-2) son los mejor caracterizados. Los FCF transducen señales de crecimiento a través de 4 receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca (FCFR 1-4). FCF-1 se une a todos los receptores. FCF-7 se conoce también como factor de crecimiento de keratinocitos o FCK KGF del inglés por keratinocyte growth factor.

Cuando se liberan los FCF, se asocian con el heparan sulfato de la matriz extracelular, que sirve como almacén de factores inactivos. Los FCF contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la cicatrización de heridas, la hematopoyesis, la angiogénesis o el desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:

• FCF-2 y KGF (FCF-7) contribuyen a la reepitelización de los tejidos dañados durante la cicatrización
• FCF-2 tiene una actividad inductora de formación de vasos sanguíneos, por lo que es importante en la angiogénesis
• diferentes tipos de FCF son importantes durante el proceso de diferenciación de las diferentes líneas de células sanguíneas
• varios tipos de FCF participan en la diferenciación del músculo esquelético y cardíaco, en la maduración de los pulmones y en la especificación de los hepatocitos a partir de las células del endodermo.

LAS PROTEÍNAS QUINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENO (MAPK)

En la mayoría de los casos de melanoma primario, la vía de MAP quinasa se activa anormalmente. En consecuencia, dicha vía es el blanco de una serie de inhibidores selectivos, en particular aquellos que inhiben el gen BRAF mutante.3

Figura 1. La vía de señalización de MAP quinasa EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; ERK: quinasa regulada por señal extracelular; FGFR: receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; HGFR: receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; mTOR: diana de rapamicina en células de mamífero; MEK: quinasa activada por mitógeno y regulada por señal extracelular; PI3: fosfatidilinositol 3-quinasa; GDP: guanosín difosfato; GTP: guanosín trifosfato.

La unión de los ligandos a los factores de crecimiento activa los receptores en la superficie celular, conllevando la activación de RAS e iniciando una cascada de activación en ARAF, BRAF y CRAF.1Dichas proteínas, a su vez, fosforilan las proteínas quinasas activadas por mitógeno y reguladas por señal extracelular (MEK). Las proteínas MEK activadas fosforilan posteriormente las proteínas quinasas reguladas por señal extracelular (ERK) estimulando el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de los melanocitos. Este proceso oncogénico es asistido e inducido por la pérdida del gen supresor tumoral homólogo de fosfatasa y tensina suprimido del cromosoma 10 (PTEN), lo que produce una activación irrestricta en la vía del protooncogén viral (AKT) de timoma.1

2aInhibidores de BRAF

Existen actualmente dos tipos de inhibidores de BRAF: los inhibidores de RAF de tipo 1 se unen a la conformación activa de la quinasa y los inhibidores de tipo 2 a la conformación inactiva. El vemurafenib y el dabrafenib son inhibidores de tipo 1.2 La utilización de estos compuestos en el tratamiento del melanoma metastásico con mutación Val600Glu en el gen BRAF es cada vez mayor, alcanzando índices de respuesta de aproximadamente 50 % conforme a determinados criterios. Más del 90 % de los pacientes experimentan beneficios clínicos con los inhibidores de RAF de tipo 1, además tanto las tasas de supervivencia general así como de supervivencia sin progresión son mayores que con la dacarbacina.2 El cuadro 1 contiene información acerca de la efectividad del vemurafenib y del anticuerpo ipilimumab (abordado más adelante).

Cuadro 1. Efectividad relativa del vemurafenib e ipilimumab en comparación con la dacarbacina4
Sustancia	Mejor índice de respuesta general	Supervivencia media (meses)	Supervivencia sin progresión (meses)
Vemurafenib	48% - 53%	13.8 - 15.9	6.8
Ipilimumab (3 mg / Kg)	10.9%	10.1	2.86
Dacarbacina	5% - 12%	6.4 - 9.1	1.6

El sorafenib es un inhibidor de RAF de tipo 2. Sin embargo, no se ha comprobado que sea eficaz en el melanoma metastásico cuando se añade a la quimioterapia.2

Si bien los inhibidores de RAF de tipo 1 por lo general son bien tolerados, están asociados con efectos adversos cutáneos clínicamente significativos. Entre ellos se encuentran lesiones benignas y malignas como el carcinoma cutáneo de células escamosas, la queratosis verrucosa, la hiperqueratosis plantar, la enfermedad de Grover, alteraciones en el folículo piloso, paniculitis y fotosensibilidad.2 El cuadro 2 contiene una lista de las incidencias generales de estos efectos secundarios y de los tratamientos recomendados.

Cuadro 2. Incidencias de toxicidades cutáneas con inhibidores de RAF y sus opciones de tratamiento 2
Efecto adverso cutáneo	Prevalencia en vemurafenib	Prevalencia en dabrafenib	Modalidad de tratamiento
Carcinomas cutáneos de células escamosas	18-31%	7-11%	Escisión
Queratosis verrucosa	Presente	49%	Controlar los cambios compatibles con el carcinoma de células escamosas, crioterapia
Hiperqueratosis plantar	9-10%	20%	Cremas a base de urea, evitar fricción
Enfermedad de Grover	Presente (erupción reportada en 3 -52 %)	27%	Lociones hidratantes, corticosteroides tópicos, antihistamínicos orales; prednisona oral intermitente; acitretina a largo plazo
Exantema folículo-céntrica; reacción similar a la queratosis pilaris	Presente (erupción reportada en 3 -52 %)	Presente	Queratolíticos suaves (p.ej. urea o ácido salicílico)
Foliculitis	Presente	9%	Lavado antiséptico, antibióticos
Alteraciones en el cabello	8-36%	17-20%	Ninguna
Paniculitis	Presente	Presente	AINE
Fotosensibilidad	52%	-	Métodos apropiados de protección solar y conducta adecuada