biología - biología del desarrollo

El desarrollo de las extremidades de tetrápodos (animales con cuatro extremidades) es un área de investigación correspondiente a la biología del desarrollo. La formación del miembro comienza como un esbozo de la extremidad. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) induce la formación de un organizador llamado cresta ectodérmica apical (AER, por sus siglas en inglés), que guía el posterior desarrollo y controla la muerte celular. Laapoptosis — muerte celular programada — es necesaria para eliminar las membranas interdigitales.- ...............................................:http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=3e02cf8f5c329e0ba6395aff672edd3fd04401c6&writer=rdf2latex&return_to=Desarrollo+de+las+extremidades

Formación de las extremidades

Los esbozos o primordios de las extremidades superiores inician su crecimiento cerca de la cuarta semana del desarrollo como evaginaciones de la pared ventro-lateral del cuerpo. Las yemas de los miembros superiores se desarrollan en lugar opuesto a los somitas caudales de la región cervical; se forma primero una condensación de células provenientes de la hoja somática del mesodermo lateral con una cubierta ectodérmica, la cual es más gruesa y forma la cresta apical ectodérmica (reborde apical ectodérmico) que mantiene indiferenciadas y en proceso de rápida proliferación -llamada zona de progreso-. Esta zona es mantenida por FGF-4 y FGF-8 expresados por la cresta.

Las extremidades no son formadas al azar o en cualquier lugar del eje corporal; la posición es regulada por los genes HOX y el ácido retinoico que está relacionado con la evaginación del esbozo de la extremidad que parece provenir de nodo primitivo. El gen HOXB8 se encuentra en el borde craneal de la extremidad superior y cuando éste falta se altera la posición de las extremidades superiores.

El desarrollo de la extremidad inicia con la proliferación celular desde la hoja somática del campo de la extremidad del mesodermo lateral que preceden al esqueleto; los músculos derivan de la región dorso-lateral de los somitas. La acumulación de estas células forma una prominencia circular, esbozo de la extremidad; la señal para la formación de éste viene de la lámina lateral del mesodermo y secretan factor paracrino FGF8 en la evaginación del miembro la CAE es inducida por el radical fringe que se expresa en la mitad dorsal del ectodermo del miembro previo a la aparición de CAE. Este gen induce la expresión de Ser-2 en el límite de las células que producen radical fringe y las que no lo secretan. En la formación de este límite está implicado el gen Engrailed-1 que reprime la expresión de radical fringe en las células del ectodermo ventral.

Posterior a la determinación del lugar del esbozo de las extremidades nuevamente los genes HOX juegan un papel importante en la formación del eje próximo-distal del estilópodo (brazo), zeudópodo (antebrazo) y autópodo (mano). A medida que la extremidad va aumentando de tamaño se van expresando diferentes genes de la familia HOX. Al comienzo de la formación de estilópodo aparecen el gen HOXD 9 y HOXD que son unidos por los genes MEIS. Cuando se está formando la parte ósea del zeudópodo en la región anterior sólo se expresa HOXD9, mientras que en la posterior se encuentra desde el HOXD9 hasta el HOXD13. En la formación del autópodo se expresa HOXA13 en el extremo anterior y la banda limite; además, en los dos tercios posteriores del esbozo de la extremidad se expresan HOXA del 11 al 12 y HOXD del 10 al 12

Saunders y Gasseling 1968; Tickle y col. sugieren que el eje antero-posterior es especificado por un pequeño bloque de células del mesodermo, cerca de la unión posterior del esbozo de la extremidad y la pared corporal lateral denominada Zona de Actividad Polarizante (ZAP). Allí se produce ácido retinoico que comienza la expresión de SHH -el cual se considera que es activado por la influencia de los genes de la familia FGF provenientes de la CAE- que parece regular el eje antero-posterior. También existe un gen de transcripción en la región posterior del esbozo de la extremidad; es el dHAND, encontrado antes que el SHH . La falta de expresión de estos factores en el margen posterior de la extremidad, con una ZAP expresada de manera normal produce una imagen duplicada en espejo de las estructuras del miembro.

En el eje dorso ventral, Wnt7a se expresa sólo en el ectodermo dorsal no en el ventral de los esbozos de la extremidad. Este induce a Lmx1 en el mesénquima dorsal, que codifica un factor de transcripción que parece ser esencial en la especificación de los destinos celulares en la extremidad. El síndrome uña rotula en donde los lados dorsales se ventralizan, son producidos por la ausencia de Lmx1. Lo anterior indica que este gen establece los componentes dorsoventrales especificando las células en sentido dorsal.

La forma de los huesos es determinada por los genes HOX, independientemente de los que determinan el eje. Esto indica que los genes HOX están influenciados por la combinación de SHH, Wnt7a y FGF, producido en las tres fases de estilopodo, zeudópodo y autópodo. Los genes HOX pueden ser suprimidos de manera directa o indirecta por proteínas Formamidas; además, ésta se encuentra en la CAE y en el mesénquima. La desorganización de éstas no permite la expresión de FGF4 el cual disminuye la expresión de SHH. Esto indica que hay una retroalimentación donde todos los genes están implicados en el crecimiento del miembro.

La formación de los dígitos se da gracias a la muerte celular programada por la fragmentación del ADN en la zona necrótica interdigital, al igual que en la región ínter ósea entre el cúbito y el radio (Zona necrótica inferior); las articulaciones también se forman gracias a la muerte celular. En el autópodo el mesénquima interdigital se expresan las proteínas BMP (BMP2, BMP4 y BMP7) consideradas responsables de producir la apoptosis interdigital. También se considera responsable de esto a la nogina producida por el cartílago en desarrollo de los dígitos; las células pericondriales que lo rodean inhiben la acción de BMP por lo cual sólo hay muerte celular interdigital. Las proteínas BMP inducen a las células a diferenciarse o a la muerte según el estadio de desarrollo o edad de las células blanco (demostrado en 1967 por Macias y cols). BMP7 induce la formación de cartílago mientras que BMP2 y GDF5 se expresan en regiones entre los huesos donde se formarán las articulaciones. Además, Wnt y la formación de vasos sanguíneos intervienen en la formación de las articulaciones produciéndose un límite óseo en los nódulos de formación de cartílago, el cual se forma sólo en ausencia de vasos sanguíneos. Esto ayuda para que Wnt produzca un cambio en la adhesión celular como la cadherina-N que induce condrogénesis en las células mesenquimales.

El crecimiento de los huesos se da gracias a una zona de transición denominada placa de crecimiento epifisiario, dividida en tres regiones: una de condrocitos en proliferación, una de condrocitos maduros y la última de condrocitos hipertroficos. Mientras el cartílago interno se hipertrofia, el frente de osificación se expande hacia fuera y el cartílago remanente prolifera. El crecimiento del hueso está determinado por la cantidad de condrocitos que sea capaz de producir la placa epifisiaria.

Hay vacíos en nuestro entendimiento de cómo la actividad de SHH, BMP, FGF y Wnt influye, por ejemplo, en la determinación de dónde se formarán las condensaciones cartilaginosas, cómo son esculpidos los elementos, cómo es especificado el número de elementos falángicos y dónde se insertará el músculo/tendón. Niswander 2002.

El control de la maduración del cartílago y la placa epifisiaria está regulada por diversos factores como FGF, IGF estrógenos y proteínas de la matriz extracelular. El FGF parece inducir a las células a diferenciarse, interrumpiendo el crecimiento de la placa epifisiaria; un ejemplo de esto es la acondroplasia producida por mutaciones en la región de transmembrana del receptor 3 de FGF, una sustitución de glicina en arginina en la posición 380 de la región transmembranal de una proteína. La misma mutación pero en el dominio intracelular tirosina cinasa puede producir displasia tanatofórica, una forma de enanismo letal semejante a la acondroplasia homocigótica. El síndrome de Pfeiffer caracterizado por craneosinostosis puede estar causado por la mutación de FGFR1. Asimismo, algunas anormalidades de las extremidades están asociadas a la mutación de FGFR2 lo que denota la importancia de esta familia en la formación adecuada de las extremidades.

El factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 es estimulado por la hormona del crecimiento; esta asociación produce una señal mitótica potente que aparece en la pubertad, lo que explica el crecimiento acelerado en esa etapa de la vida. Como ejemplo se toma la población de pigmeos de la selva de Ituri en Zaire quienes tienen niveles normales de hormonas del crecimiento e IGF hasta la pubertad, época en la cual los niveles caen y sería esta una de las explicaciones a su talla.

El cierre de la placa epifisiaria parece estar mediada por hormonas tipo estrógeno y testosterona en la pubertad; los condrocitos de la placa epifisiaria se hipertrofian, las células crecen y mueren, y son reemplazadas por hueso. En los hombres también el estrógeno es determinante, ya que a quienes se les encuentra ausencia de receptores para los estrógenos o no los producen, superan los dos metros de altura y aún continúan su crecimiento. También las hormonas tiroideas presentan relación importante en la regulación de la maduración del cartílago de la placa epifisiaria, ya que en estados hipertiroideos se encuentran alteraciones de la misma.

Las mutaciones o falta de proteínas de la matriz celular producen cambios determinantes en la formación de las extremidades. Un ejemplo de ello es la falta de agregados de los grupos sulfatos en los proteoglucanos que causa displasia distrófica, un tipo de enanismo con curvatura severa de la columna vertebral, pie zambo o equinovaro y lóbulos de las orejas deformados.

Me falta escribir sobre las rotaciones del miembro superior para ser característico, el glosario de las deformidades y una tabla de descripción según patología sobre las mismas lesiones en el miembro. Además los tipos de imágenes que acompañarían al texto.

COMIENZO DEL DESARROLLO DE LA EXTREMIDAD

La formación de una extremidad comienza en una época  relativamente tardía del desarrollo embrionario con la activación de un grupo de células mesenqu¡matosas en el mesodermo somático de la placa lateral (figura 9-1). Aún no se comprende del todo el estímulo inicial para el desarrollo de las extremidades, ni el origen tisular de aquél, aunque hay pruebas de que la secreción localizada del factor 8 de crecimiento de los fibroblastos (FGF-8) es un importante factor del mismo. El estímulo para la formación de la extremidad puede a su vez depender de la acción local del ácido retinoico. Si se inhiben la síntesis y la acción local del ácido retinoico, los miembros no se forman. Si en el mesodermo del flanco se implanta una pequeña cápsula que contiene FGF-8, allí se desarrollará un miembro adicional. A pesar de estos avances, todavía falta mucho para entender cómo se activa la formación de los miembros y por qué se forman donde lo hacen.

Los primordios mesodérmicos de las extremidades se forman en zonas definidas situadas por debajo de una ancha banda de ectodermo engrosado que ocupa la cara ventrolateral del embrión (figura 5-30). En las primeras etapas del desarrollo de los miembros el mesodermo de la extremidad es el principal motor del desarrollo. Influye sobre el ectodermo suprayacente para que se convierta en una parte funcional de un primordio interactivo mesodérmico-ectodérmico que cuenta con la información suficiente para que se desarrolle un miembro aun si se le aísla del resto del cuerpo (es por así decirlo, un sistema de auto diferenciación).

La importancia del mesodermo primario del miembro se demostró hace mucho tiempo con experimentos de trasplante en embriones de anfibios. Si se quita el mesodermo primario del miembro, éste no se forma. No obstante,  se transplanta el mismo mesodermo al flanco de un embrión, crece un miembro supernumerario en ese lugar. Por el contrario, si se quita el ectodermo que cubre el mesodermo del miembro y se pone un nuevo ectodermo para tapar el defecto, el miembro se forma. Si el ectodermo que se extirpó de la zona se injerta en el flanco, no se forma un miembro supernumerario. Estos experimentos muestran que en la etapa inicial del desarrollo de las extremidades, el mesodermo es el portador primario del plan maestro de construcción del miembro y el ectodermo siempre es un participante secundario del sistema.

En unos pocos casos, los individuos nacen sin uno o en ocasiones sin todos los miembros (amelia), como se ve en la  figura 9-2. En ocasiones, este problema refleja un trastorno en la producción de las moléculas normales de activación o de señal necesarias para que se inicie el desarrollo de las extremidades o de los receptores celulares de estas moléculas.

PROPIEDADES REGULADORAS Y DETERMINACIÓN AXIAL

El primordio incipiente de la extremidad es un sistema de regulación, que tiene propiedades muy similares a las que se describieron para el embrión en segmentación (pág. 46). Estas propiedades pueden resumirse con los siguientes experimentos (figura 9-3):

1. Si se elimina una parte del primordio de una extremidad, el resto se reorganiza y forma la extremidad completa.

2. Si el primordio de una extremidad se divide en dos mitades y se impide que se fusionen, cada una da lugar a una extremidad completa (fenómeno de gemación).

3. Si se yuxtaponen dos mitades equivalentes de un primordio de extremidad, se forma un miembro completo.

4. Si se superponen dos segmentos equivalentes de extremidad, se reorganizan para formar un solo miembro (véase sección en Embriones tetraparentales, pág. 47).

5. En algunas especies, e! mesodermo de la extremidad después de ser disgregado puede reorganizarse reorganizarse y formar un miembro completo.

La organización de una extremidad está orientada a la definición de tres ejes lineales basada en el sistema de coordenadas cartesianas. El eje anteroposterior va desde el primer dedo (anterior) hasta el quinto (posterior). El dorso de la mano o del pie se llama región dorsal y la palma de la mano o la planta del pie es la región ventral. El eje proximo distal se extiende desde la base del miembro hasta la punta de los dedos.

Los experimentos que implican el trasplante y la rotación de los primordios de las extremidades en los vertebrados inferiores han demostrado que estos ejes se fijan en un orden secuencia!: anteroposterior, dorsoventral y próximodistal. Antes de que se especifiquen los tres ejes, el primordio de un miembro izquierdo puede convertirse en un miembro derecho normal con sólo girarlo con respecto a los ejes norma­les del cuerpo. Estos ejes son importantes como puntos de referencia durante la morfogénesis. Las evidencias sugieren una secuencia similar en la definición de los ejes en otros primordios, como los de la retina y el oído interno.