bioquimica y biología molecular

El acetil-CoA producido por la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias del hígado puede ser completamente oxidado vía el ciclo del ácido cítrico. Pero una fracción significante de este acetil-CoA tiene otro destino.

FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS:

          Este proceso ocurre principalmente en las mitocondrias del hepatocito, en las cuales el acetil-CoA es convertido en acetoacetato o D-b-hidroxibutirato. Estos compuestos junto con la acetona, son referidos como cuerpos cetónicos,

Figura: los cuerpos cetónicos

Que sirven como importantes combustibles metabólicos para muchos tejidos periféricos. Por ejemplo, el cerebro normalmente utiliza glucosa como fuente de energía (los ácidos grasos no pueden atravesar la barrera sanguínea cerebral), pero durante ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos son la mayor fuente de energía del cerebro. Los cuerpos cetónicos son los equivalentes hidrosolubles de los ácidos grasos.

La oxidación de los ácidos grasos de cadena larga a acetil-CoA es la vía central de aporte de energía en los animales, muchos protistas y algunas bacterias. Los electrones removidos durante la oxidación de los ácidos grasos es donada a la cadena respiratoria en la mitocondria para generar ATP y el acetil-CoA producido a partir de los ácidos grasos es completamente oxidado a CO₂ vía el ciclo del ácido cítrico.

En algunos organismos, el acetil-CoA producido por esta vía tiene destinos alternativos. En los vertebrados, puede ser convertido en el hígado a cuerpos cetónicos, que son combustibles hidrosolubles que el cerebro y otros tejidos utilizan cuando la concentración de glucosa en sangre disminuye. En las plantas vasculares, el acetil-CoA funciona principalmente como  precursor biosintético y sólo en segundo lugar como combustible. A pesar de que el camino oxidativo de los ácidos grasos varia entre especies, es esencialmente el mismo.

La estrategia bioquímica para la oxidación de los ácidos grasos fue completamente entendida hasta que el uso de técnicas novedosas para la purificación de enzimas y el uso de radioisótopos fueron perfectamente controlados.

La oxidación de los ácidos grasos, fue descrita en 1904 por Franz Knoop, quien utilizó por primera vez marcadores químicos como trazos en las vías metabólicas. El experimento deKnoop consistió en alimentar perros con ácidos grasos marcados en el Cw (último, contrario al carbono carboxílico), con un anillo de benceno. Los productos metabólicos de estos ácidos grasos que contenían al grupo fenilo, fueron aislados en la orina de los animales. Los perros alimentados con ácidos grasos marcados de cadenas pares excretaban en la orina ácidohipopúrico, la glicina amida del ácido benzoíco, por el contrario, aquellos que fueron alimentados con ácidos grasos de cadenas nones, excretaban ácido fenilacetúrico, la glicina amida del ácido fenilacético

Figura:  el experimento de Knoop.

Las flechas indican las deducciones de Knoop para los sitios oxidación en los ácidos grasos ingeridos por los perros.

          Knoop dedujo que la oxidación de los ácidos grasos ocurre en la posición b referente al grupo carboxilo. De no ser así, el ácido fenilacético sería oxidado hasta ácido benzoíco. Propuso por tanto que esta  ruptura ocurre gracias a un mecanismo denominado b oxidación en la cual el carbono b es oxidado. Fue hasta 1950 con el descubrimiento de la coenzima A(CoA), que fue posible aislar y caracterizar las enzimas involucradas en el proceso. Con estos resultados, se verificó la hipótesis de Knoop.

          Antes de ser oxidados, los ácidos grasos deben ser “preparados” (activados) por una reacción de acilación dependiente de ATP formando un acil-CoA (este proceso descrito E. Kennedy y A. Lenhinger en  1950, ocurre en el citoplasma. Los acil-CoA así generados, son transportados a través de la membrana interna mitocondrial hacia la matriz mitocondrial). Esta reacción, es catalizada por la familia de las acil-CoA sintasas (tiocinasas), que difieren de acuerdo a la especificidad de la longitud de la cadena hidrocarbonada, estas enzimas están asociadas al retículo endoplásmico o a la membrana externa mitocondrial, catalizan la siguiente reacción general:

       Tiocinasa

            ä             

   Ácido graso + CoA + ATP Û           acil-CoA + AMP +PPi

            Citoplasma                                     mitocondria

Figura: reacción general de las acil-CoA sintasas (tiocinasas)

En la activación del palmitato (marcado radiactivamente con 0¹⁸ en la Figura O*) por la sintasa de ácidos grasos de cadena larga, tanto el AMP como el acetil-CoA resultan marcados radiactivamente. Esta observación indica que la reacción tiene un intermediario anhídrido aciladenilado mixto (mixto se refiere a que contiene a la molécula marcada radiactivamente) que es atacado por el grupos sulfidrilo de la CoA para formar el producto tioéster.

Figura: activación de un ácido graso, el palmitato