Los eicosanoides, son derivados de ácidos grasos que desarrollan una variedad de acciones en los tejidos de los vertebrados. A diferencia de las hormonas, no son transportados por el torrente sanguíneo, actúan en el tejido en donde son producidos.
Dentro de los eicosanoides se clasifican a las prostaglandinas (PGs) y todos los compuestos relacionados como las prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos. Todas estas moléculas, tienen cadenas hidrocarbonadas de C20 (del griego eikosi: 20).
Figura: origen de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Al igual que las hormonas tienen efectos a muy bajas concentraciones en procesos como:
1.- Respuesta inflamatoria: artritis reumatoide, psoriasis (piel) y en ojos (mucosas).
2.- En la producción del dolor y la fiebre.
3.- Regulación de la presión sanguínea.
4.- Inducción de la coagulación.
5,. Funciones reproductivas: labor de parto y menstruación.
6.- Regulación del ciclo de sueño.
7.- Secreción ácida gástrica.
Tabla: las funciones de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
Las enzimas y receptores que participan en estos procesos bajo obvia investigación farmacológica.
Las prostaglandinas (PGs) identificadas por primera vez en semen humano por Ulf von Euler (en la época de los 30´s), producen estimulación de contracciones uterinas y baja de presión sanguínea. von Euler pensó que se sintetizaban en la próstata (de ahí el nombre), pero en realidad se secretan en las vesículas seminales. Estos compuestos, contienen un anillo de 5 átomos de carbono que originalmente formaba parte de la cadena del ácido araquidónico Todas las PGs son derivados del ácido hipotético prostanóico (C20) en el cual se ciclizan los C8 a C12 formando un ciclopentano.
Figura: representación de la molécula del ácido prostanóico.
Originalmente, se clasificaron en dos grupos: PGE: solubles en éteres y PGF: solubles en amortiguadores de fosfato (F de fosfat en sueco); cada una contiene diferentes subtipos (PGE1, PGE2, etc). Estas moléculas, se producen en todas las células de mamíferos excepto los eritrocitos. Al igual que las hormonas, los efectos intracelulares de las PGs, están mediados por el AMP cíclico (AMPc 3´,5´-adenosín monofosfato cíclico); a diferencia de las hormonas, no son transportadas por el torrente sanguíneo. Son mediadores locales (sustancias inestables que in vitro se descomponen en minutos o menos), que actúan en el mismo sitio en donde se sintetizan.
Los tromboxanos fueron aisaldos por primera vez de las plaquetas (trombocitos). Contienen un anillo de 6 átomos de carbono que contiene un grupo éter. Los leucotrienosencontrados por primera vez en los leucocitos (glóbulos blancos), contienen tres dobles enlaces conjugados. La sobreproducción de estas moléculas produce ataques de asma. La contracción del músculo del pulmón que ocurre durante un choque anafiláctico, es parte de la reacción alérgica -potencialmente fatal- que se presenta en individuos hipersensibles a las picaduras de abejas o penicilina.
En respuesta a estímulos principalmente hormonales, una fosfolipasa específica presente en la mayoría de las células de los mamíferos actúa sobre los fosfolípidos de membrana liberando araquidonato. Las enzimas del retículo endoplásmico liso (REL) transforman el araquidonato en prostaglandinas. Las variaciones de estos compuestos están solamente en lossustituyentes en el anillo, y pueden ser: a,b-cetonas insaturadas, b-hidroxicetonas, 1,3-dioles, etc.
En humanos, el precursor más importante del las PGs es el ácido araquidónico (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico) C20 con 4 insaturaciones no conjugadas. Esta molécula se sintetiza a partir del ácido linoleico por desaturación y elongación.
Figura: origen de las prostaglandinas.
Las prostaglandinas se clasifican en las siguientes series, de acuerdo al ácido graso que le da origen:
Serie 1.- ácido 8,11,14- eicosatrienóico
2.- ácido araquidónico.
3.- ácido a-linoleico.
La producción de metabolitos del araquidonato está controlada por la velocidad de la liberación de araquidonato: El araquidonato es generado por hidrólisis de fosfolípidos: se almacena en las membranas esterificando en C2 del glicerol del fosfatidilinositol principalmente y otros fosfolípidos.
1.- fosfolipasa A: hidroliza grupos acilo en el C2 de los fosfolípidos.
2.- fosfolipasa C: específicamente hidroliza el fosfatidilinositol para dar 1,2.diacilglicerol que es fosforilado por la diacilglicerol cinasa a ácido fosfatídico, sustrato de la fosfolipasa A.
Figura: lugar de acción de las fosfolipasas A2 y C.
3.- El 1,2-diacilglicerol puede ser hidrolizado directamente por la diacilglicerol lipasa.
Corticoesteroides Fosfolípido
(fosfatidilinositol)
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa C fosfoinositol
ácido araquidónico + Lisofosfolípido 1,2-diacilglicerol
diacilglicerol cinasa diacilglicerol lipasa
ácido fosfatídico monoacil glicerol + ácido araquidónico
 |
fosfolipasa A2
ácido lisofosfatídico + ácido araquidónico
Figura: obtención del ácido araquidónico.
Los corticoesteroides son usados como agentes anti-inflamatorios porque inhiben a la fosfolipasa A reduciendo la velocidad de producción de ácido araquidónico.
El ácido araquidónico es el precursor de los leucotrienos, tromboxanos y prostaciclinas (su síntesis puede o no ser inhibida por NSAIDs: nonsteroidal anti-inflamatory drugs i.e.moléculas que inhiben la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico ej. aspirina).
Cíclico:
Inhibido por NSAIDs, forma PGs que contienen al ciclopentano. Utilizando NSAIDs, se ha demostrado que las prostaciclinas y los tromboxanos, se sintetizan por esta vía. Las plaquetas (trombocitos) producen sólo tromboxanos; células endoteliales (revisten la cavidad de venas y arterias) predominantemente sintetizan prostaciclinas; el músculo cardiaco produce PG1 y PG2.
ácido araquidónico
prostaciclinas¬(prostaciclina sintasa)¬PGH2 ®(tromboxano sintasa)®tromboxanos
¯
PGs
 |  | ||
 |
Figura: papel de PGH2 en la síntesis de prostaciclinas y tromboxanos.
PGH2 sintasa o prostagandin H2 sintasa o prostaglandin endoperóxido sintasa. Con actividad de ciclooxigenasa (Hemo: adiciona 2O2 al ácido araquidónico) y peroxidasa(convierte el hidroperóxido en hidroxilos o carboxilos (X en la figura) en la síntesis de prostaglandinas). Dímero intermembranal en retículo endoplásmico con módulo semejante al factor de crecimiento epidérmico (EGF, polipéptido con actividad hormonal que estimula la proliferación celular). Es la primera estructura tridimensional de una enzima membranal que no estransmembranal.
PGH2 es el precursor de la serie 2 de las prostagandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos. La diferencia entre prostaciclinas y tromboxanos, es que en las primeras, la doble ligadura del carbono 5, se transforma en un carbonilo en posición 6 y en los segundos, el anillo originalmente de 5 carbonos, es ahora un éter heterocíclico de seis miembros. En ambos los oxígenos de la PGH2, se encuentran como hidroxilos. Las prostaglandinas contienen siempre la doble ligadura en el C5 y todas ellas tienen un hidroxilo a 6 átomos del extremo no carboxílico (w).
Los anti-inflamatorios no esteroidales: ácido acetilsalicílico, indometacina, flurbiprofano, ibuprofeno, acetaminofem, naproxen y fenilbutazona inhiben la síntesis de prostaglandinas,prostaciclinas y tromboxanos inactivando la actividad de ciclooxigenasa de la PGH2 sintasa.
Lineal:
El ácido araquidónico, puede transformarse en varios ácidos hidroperoxieicosatetranoicos (HPETEs) o leucotrienos. Por la catálisis de la 5- (leucotrienos), [12- y 15 lipoxigenasas(hepoxinas y lipoxinas poco conocidas)]. Leucotrienos son sintetizados por una variedad de células blancas de la sangre, pulmón, cerebro, bazo y corazón.
Los peptidoleucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) son componentes de las substancias que reaccionan lentamente en la anafilaxis (SRS-A(reacción alérgica fatal)) del pulmón después del reto inmunológico. Estas substancias, contraen el músculo liso en el tejido vascular, respiratorio e intestinal (son 1x103 más potentes que la histamina (estimulante de reacciones alérgicas). En el sistema respiratorio contraen los bronquios, incrementan la secreción de moco y se cree son mediadores del asma. Están implicados en la hipersensitividad alérgica inmediata, reacciones inflamatorias y ataques del corazón.
La primera reacción en la conversión de araquidonato en leucotrienos, es su oxidación para formar el ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE). Reacción catalizada por la 5-lipoxigenasa (5-LO). Esta enzima, contiene Fe(III) que no es hémico ni está en un Fe-S. Y necesita para su actividad a la FLAP (proteína que activa a la 5-lipoxigenasa); proteínamembranal que une al ácido araquidónico. Hay moléculas como el MK0886 que inhiben la síntesis de leucotrienos:
El 5-HPETE es transformado en peptidoleucotrienos a través de un epóxido inestable (LTA4, el subíndice indica el par C-C en donde se encuentra el doble enlace).
La glutatión-S-transferasa cataliza la transferencia de el grupos sulfidrilo del glutatión al epóxido, formando el primero de los leucotrienos, el C4 (LT C4). La g-glutamiltransferasaremueve un ácido glutámico dando orígen al leucotrieno D4 (LT D4) , este a su ves en convertido en E4 (LTE4) por una dipeptidasa que remueve glicina. LTE4 puede transformarse en LTB4 potente agente quimiotáctico que atrae a ciertos tipos de células blancas a la infección.
Figura: representación de un leucotrieno (mk0886).
No hay comentarios:
Publicar un comentario