El catabolismo de la fenilalanina puede ser defectuoso genéticamente.

Se han detectado muchos defectos genéticos en el metabolismo de los aminoácidos en humanos. La mayoría de estos defectos causan la acumulación de intermediarios específicos, esta condición causa defectos en el desarrollo neural y retardo mental.

La primera enzima en el catabolismo de la fenilalanina, la fenilalanina hidroxilasa cataliza la hidroxilación de fenilalanina a tirosina. Un defecto genético en esta enzima es el responsable de la enfermedad FENILCETONURIA (PKU; primera enfermedad genética humana descubierta), esta enfermedad es la principal responsable de hiperfenilalaninemia. Lafenilalanina hidroxilasa es una monooxigenasa. La enzima requiere de un cofactor para su catálisis la tetrahidrobiopterina, la cual transporta electrones del NADH al O₂ en la hidroxilaciónde la fenilalanina. Durante este proceso, la coenzima es oxidada a hidrobiopterina; finalmente es reducida por la dihidrobiopterinareductasa en una reacción que requiere NADH.

Figura: las reacciones de la fenilalanina hidroxilasa y la dihidrobiopterinareductasa

Papel de la tetrahidrobiopterina en la reacción catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.

Cuando la fenilalanina hidroxilasa es defectuosa genéticamente una segunda vía del metabolismo de la fenilalanina que normalmente se utiliza muy poco, entra en acción. En este proceso, la fenilalanina sufre de transaminación con el piruvato formando fenilpiruvato; tanto la fenilalanina como el fenilpiruvato se acumulan en sangre y otros tejidos y se excretan en la orina, de ahí el nombre de la enfermedad FENILCETONURIA. El fenilpiruvato puede ser descarboxilado formando fenilacetato o reducido formando fenillactato. El primero da un olor característico a la orina, lo cual es parte de la sintomatología.

Caminos alternativos del catabolismo de la fenilalanina en los fenilcetonurios. El fenilpiruvato se acumula en los tejidos, sangre y orina. El fenilacetato y el fenillactato tambien se pueden encontrar el la orina.

La acumulación de estos metabolitos en infantes tempranos produce desarrollo anormal del cerebro y causa retrazo mental, lo cual puede ser evitado con un estricto control de la dieta (evitando tirosina y fenilalanina). La tetrahidrobiopterina es necesaria para producir L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y 5-hidroxitriptofano (precursores esenciales para la síntesis de norepinefrina y serotonina respectivamente) se pueden agregar a la dieta.

Existe otra variedad de defecto en la utilización de la fenilalanina, en la cual hay defectos en la enzima homogentisato dioxigenasa, esta enfermedad es mucho menos severa que la PKU. Estos pacientes que no tienen efectos serios excretan orina obscura por la oxidación del homogentisato. Esta enfermedad se denomina ALCAPTONURIA. Su descubridor, ArchibaldGarrod a principios del siglo XX fue el primero en hacer una conexión directa entre la falta de una enzima y un padecimiento.

Condición Médica	Incidencia aproximada(por cada 100,000 nacimientos)	Defecto	enzima defectuosa	síntomas y fenotipo
Albinismo	3	síntesis de melanina a partir de tirosina	Tirosina 3-monooxigenasa(tirosinasa)	Falta de pigmentación; pelo blanco piel rosa
Alcaptonuria	0.4	Degradación de tirosina	homogenistato1,2-dioxigenasa	Pigmentación obscura de la orina; desarrollo tardío de artritis
Argininemia	<0.5	Síntesis de urea	arginasa	Retraso mental
Acidemiaarginosuccinica	1.5	Síntesis de urea	Arginosuccinatoliasa	Vómito y convulsiones
Deficiencia de la CPSI	0.5>	Síntesis de urea	CPS I	Letargo *, convulsiones, muerte temprana
Homocistinuria	0.5	Degradación demetionina	Cistation beta-sintasa	Desarrollo defectuoso de huesos, retraso mental
Enfermedad de orina de jarabe demaple+	0.4	Isoleucina, leucina yvalina	Complejo deshidrogenasa de alfa-ceto ácidos de cadena ramificada	Vómito, convulsiones, retraso mental, muerte temprana
Acidemiametilmalonica	<0.5	Conversión de propionil-CoA a succinil-CoA	Metilmalonil-CoAmutasa	Vómito, convulsiones, retraso mental, muerte temprana
fenilcetonuria	8	Conversión de fenilalanina atirosina	Fenilalaninahidroxilasa	Vómito neonatal, retraso mental

Tabla: Algunos desordenes genéticos humanos que afectan el catabolismo de los aminoácidos

*Letargo (gr. lethe, olvido + argós, inactivo). Estado patológico de somnolencia profunda y prolongada de la cual es difícil despertar. + cetoaciduria de cadenas ramificadas